• -·Tablettenkern: Maisstärke, Copovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Talkum, Eisenoxid gelb (E172)
• +-Tablettenkern: Maisstärke, Copovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +-Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Talkum, Eisenoxid gelb (E172)
• -·Tablettenkern: Maisstärke, Copovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• -·Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Talkum, Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172)
• +-Tablettenkern: Maisstärke, Copovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat
• +-Tablettenüberzug: Hypromellose 2910, Macrogol 400, Titandioxid (E171), Talkum, Eisenoxid schwarz (E172), Eisenoxid rot (E172)
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu
• +5 mg Empagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
• +5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
• +5 mg Empagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• +12,5 mg Empagliflozin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
• +12,5 mg Empagliflozin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
• +12,5 mg Empagliflozin und 1000 mg Metforminhydrochlorid.
• -·mit der maximal tolerierten bzw. empfohlenen Dosis Metformin, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• -·bereits mit Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden.
• -Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»).
• +mit der maximal tolerierten bzw. empfohlenen Dosis Metformin, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit weiteren blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ) keine adäquate Blutzuckerkontrolle erzielen;
• +bereits mit Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten behandelt werden.
• +Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bei erwachsenen Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und bereits manifester kardiovaskulärer Erkrankung (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Dosis ist basierend auf der derzeitigen Therapie, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten individuell festzulegen. Die empfohlenen Tageshöchstdosen von 25 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin dürfen jedoch nicht überschritten werden.
• -·Die Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur bisherigen Therapie soll mit Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg) begonnen werden. Die Metformin-Dosis soll in etwa der Dosis unter der vorherigen Therapie entsprechen. Wird mit der Dosis Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle erzielt, kann die Dosis bei Patienten, die eine höhere Dosis Empagliflozin gut vertragen, auf Jardiance Met 12.5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 25 mg) erhöht werden.
• -·Bei Patienten, die von separaten Empagliflozin und Metformin Tabletten auf Jardiance Met umgestellt werden, sollte die Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin der bisherigen Dosis oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen.
• -Für die verschiedenen Metformin-Dosen ist Jardiance Met in Stärken von 5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid oder 12,5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.
• +Die empfohlene Dosis ist basierend auf der derzeitigen Therapie, der Wirksamkeit und der Verträglichkeit für den jeweiligen Patienten individuell festzulegen. Die empfohlenen Tageshöchstdosen von 25 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin dürfen jedoch nicht überschritten werden.
• +-Die Behandlung mit Empagliflozin zusätzlich zur bisherigen Therapie soll mit Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg) begonnen werden. Die Metformin-Dosis soll in etwa der Dosis unter der vorherigen Therapie entsprechen. Wird mit der Dosis Jardiance Met 5 mg Empagliflozin zweimal täglich keine zufriedenstellende glykämische Kontrolle erzielt, kann die Dosis bei Patienten, die eine höhere Dosis Empagliflozin gut vertragen, auf Jardiance Met 12.5 mg Empagliflozin zweimal täglich (Tagesdosis 25 mg) erhöht werden.
• +-Bei Patienten, die von separaten Empagliflozin und Metformin Tabletten auf Jardiance Met umgestellt werden, sollte die Tagesdosis von Empagliflozin und Metformin der bisherigen Dosis oder der therapeutisch geeigneten Dosis Metformin, die dieser am nächsten kommt, entsprechen.
• +Für die verschiedenen Metformin-Dosen ist Jardiance Met in Stärken von 5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid oder 12,5 mg Empagliflozin plus 500 mg, 850 mg oder 1000 mg Metforminhydrochlorid erhältlich.
• -Die empfohlene Anfangsdosis für Empagliflozin beträgt 5 mg zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg). Diese kann bei guter Verträglichkeit auf 12,5 mg zweimal täglich (Tagesdosis 25 mg) erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerkontrolle benötigt (siehe auch allgemeine Informationen unter «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). In der DINAMO Studie (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») wurden die Tagesdosen von 10 mg und 25 mg Empagliflozin verabreicht.
• -Die maximale empfohlene Tagesdosis Jardiance Met beträgt 25 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin.
• +Die empfohlene Anfangsdosis für Empagliflozin beträgt 5 mg zweimal täglich (Tagesdosis 10 mg). Diese kann bei guter Verträglichkeit auf 12,5 mg zweimal täglich (Tagesdosis 25 mg) erhöht werden, wenn eine bessere Blutzuckerkontrolle benötigt (siehe auch allgemeine Informationen unter "Patienten mit Nierenfunktionsstörungen" ). In der DINAMO Studie (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ) wurden die Tagesdosen von 10 mg und 25 mg Empagliflozin verabreicht.
• +Die maximale empfohlene Tagesdosis Jardiance Met beträgt 25 mg Empagliflozin und 2000 mg Metformin.
• -Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73m2 erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), überprüft werden.
• +Bevor die Einleitung einer Behandlung mit Metformin bei Patienten mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73m2 erwogen wird, sollten Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen können (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), überprüft werden.
• -eGFR ml/min/1,73m2 Metformin Empagliflozin
• -60 - 89 Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen beträgt 3000 mg* Die maximale Tagesdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt 2000 mg** Keine Dosisanpassung Die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen beträgt 25 mg.
• -45 – 59** Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Keine Dosisanpassung
• -30 – 44** Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Tag. Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Empagliflozin wird nicht empfohlen.
• -< 30** Metformin ist kontraindiziert Empagliflozin wird nicht empfohlen.
• +eGFR ml/min/1,73m2 Metformin Empagliflozin
• +60 - 89 Eine Dosisreduktion kann in Abhängigkeit von Keine DosisanpassungDie
• + der Abnahme der Nierenfunktion in Betracht maximale Tagesdosis bei
• + gezogen werden.Die maximale Tagesdosis bei Erwachsenen sowie Kindern
• + Erwachsenen beträgt 3000 mg*Die maximale und Jugendlichen beträgt 25
• + Tagesdosis bei Kindern und Jugendlichen beträgt mg.
• + 2000 mg**
• +45 – 59** Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Keine Dosisanpassung
• + Tag.Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg
• + aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
• +30 – 44** Die Anfangsdosis beträgt 500 mg oder 850 mg pro Empagliflozin wird nicht
• + Tag.Die maximale Tagesdosis beträgt 1000 mg empfohlen.
• + aufgeteilt auf 2 Einzeldosen.
• +< 30** Metformin ist kontraindiziert Empagliflozin wird nicht
• + empfohlen.
• -* Falls keine angemessene Stärke von Jardiance Met erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.
• -** Für Kinder mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² und Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor.
• + 
• +* Falls keine angemessene Stärke von Jardiance Met erhältlich ist, sollten statt der Fixdosiskombination die Einzelsubstanzen angewendet werden.
• +** Für Kinder mit einer eGFR <60 ml/min/1,73 m² und Kinder unter 10 Jahren liegen keine Daten vor.
• -Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin in Kombination mit Metformin liegen nur für die Altersgruppe von 10 - 17 Jahren (ausgenommen solche mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) und ausschliesslich für die Indikation «Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus» vor. Jardiance Met ist nicht zur Behandlung von Kindern unter 10 Jahren zugelassen, für die keine Daten vorliegen. Die Anwendung von Jardiance Met bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• +Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin in Kombination mit Metformin liegen nur für die Altersgruppe von 10 - 17 Jahren (ausgenommen solche mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m²) und ausschliesslich für die Indikation "Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus" vor. Jardiance Met ist nicht zur Behandlung von Kindern unter 10 Jahren zugelassen, für die keine Daten vorliegen. Die Anwendung von Jardiance Met bei Kindern und Jugendlichen mit einer eGFR < 60 ml/min/1,73 m² wird nicht empfohlen, da die Wirksamkeit und Sicherheit in diesen Patienten nicht untersucht wurden.
• -Wenn Jardiance Met in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- und/oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Wenn Jardiance Met in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und/oder Insulin angewendet wird, könnte es erforderlich sein, die Sulfonylharnstoff- und/oder Insulindosis zu reduzieren, um das Hypoglykämierisiko zu senken (siehe Abschnitte "Interaktionen" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• -Jardiance Met sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Jardiance Met kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Jardiance Met sollte wenn möglich mindestens 3 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Jardiance Met kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Empagliflozin und/oder Metformin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -·Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose)
• -·Diabetisches Koma und Präkoma
• -·Schwere Niereninsuffizienz (eGFR <30ml/min/1,73m2 oder Kreatinin-Clearance <30ml/min)
• -·Akute Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie), intravaskuläre Applikation jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• -·Leberinsuffizienz
• -·akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• +-Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen Empagliflozin und/oder Metformin oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• +-Jede Art von akuter metabolischer Azidose (z.B. Laktatazidose oder diabetische Ketoazidose)
• +-Diabetisches Koma und Präkoma
• +-Schwere Niereninsuffizienz (eGFR <30ml/min/1,73m2 oder Kreatinin-Clearance <30ml/min)
• +-Akute Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können, wie Dehydratation (Diarrhöe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen, z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie), intravaskuläre Applikation jodhaltiger Kontrastmittel (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• +-Leberinsuffizienz
• +akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• -Jardiance Met sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus eingesetzt werden.
• +Jardiance Met sollte nicht bei Patienten mit Typ 1 Diabetes mellitus eingesetzt werden.
• -Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• +Fälle von diabetischer Ketoazidose (DKA), einer schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung, die eine sofortige Hospitalisierung erfordert, wurden bei mit Empagliflozin behandelten Patienten berichtet, darunter auch tödlich verlaufende Fälle. Bei einigen der berichteten Fälle stellte sich die Krankheit atypisch mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl) dar.
• -Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ 1 Diabetes mellitus, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe «Dosierung/Anwendung»]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Jardiance Met sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Jardiance Met kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein höheres Risiko einer Ketoazidose während der Einnahme von Jardiance Met könnte für Patienten bestehen, die sich sehr kohlenhydratarm ernähren (da die Kombination die Produktion von Ketonkörpern weiter erhöhen könnte), für Patienten mit einer akuten Erkrankung, bei Pankreaserkrankungen, die auf einen Insulinmangel hinweisen (z.B. Typ 1 Diabetes mellitus, Pankreatitis oder Pankreasoperation in der Anamnese), bei Reduzierung der Insulindosis (einschliesslich Versagen der Insulinpumpe), bei Alkoholmissbrauch, bei starker Dehydratation und für Patienten, die bereits in der Vergangenheit eine Ketoazidose hatten. Jardiance Met sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Reduzierung der Insulindosis [siehe "Dosierung/Anwendung" ]. In klinischen Situationen, die bekanntermassen für eine Ketoazidose prädisponieren (z.B. längeres Fasten aufgrund einer akuten Erkrankung, Eingriffen oder Operation) ist eine Überwachung auf Ketoazidose angezeigt und die Behandlung mit Jardiance Met sollte vorübergehend abgesetzt werden. In diesen Situationen ist ferner eine Überwachung der Ketonkörperkonzentration in Betracht zu ziehen, auch wenn die Behandlung mit Jardiance Met unterbrochen wurde. Die Behandlung mit Jardiance Met kann fortgesetzt werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall, Fieber oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika einschliesslich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer. Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• +Eine Laktatazidose kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. In den meisten der bisher bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einem akuten Nierenversagen oder an einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion. Besondere Vorsicht ist daher in Situationen geboten, in denen sich die Nierenfunktion akut verschlechtern kann, wie z.B. bei Dehydratation (schwerer Durchfall, Fieber oder wiederholtes Erbrechen), Beginn einer Behandlung mit ACE-Hemmern und Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten, Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika oder nicht-steroidalen Antirheumatika einschliesslich selektiver Cyclooxygenase(COX)-2-Hemmer. Bei Verdacht auf eine Laktatazidose muss der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. "Überdosierung" ). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• +Patienten mit bekannter oder vermuteter mitochondrialer Erkrankung
• +Bei Patienten mit bekannter mitochondrialer Erkrankung wie Mitochondrialer Enzephalomyopathie mit Laktatazidose und schlaganfallähnlichen Episoden (MELAS-Syndrom) und maternal vererbter Diabetes mit Hörverlust (MIDD) wird die Anwendung von Metformin nicht empfohlen, da das Risiko einer Exazerbation der Laktatazidose und neurologischer Komplikationen besteht, was zu einer Verschlechterung der Krankheit führen könnte.
• +Treten nach der Einnahme von Metformin Anzeichen und Symptome auf, die auf MELAS-Syndrom oder MIDD hindeuten, ist die Behandlung mit Jardiance Met unverzüglich abzusetzen und eine sofortige diagnostische Untersuchung einzuleiten.
• +
• -Bei weiblichen und männlichen Patienten, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums, auch als «Fournier-Gangrän» bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und Tod.
• +Bei weiblichen und männlichen Patienten, die mit SGLT2-Hemmern – darunter auch Empagliflozin - behandelt wurden, wurden Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums, auch als "Fournier-Gangrän" bezeichnet, berichtet. Dabei handelt es sich um eine seltene, aber schwerwiegende und lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion. Zu den schwerwiegenden Folgen zählten Krankenhausaufenthalte, mehrfache Operationen und Tod.
• -Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen ermittelt werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Jardiance Met wird bei Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73m2 nicht empfohlen und ist bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73m2 kontraindiziert. Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
• +Die eGFR sollte vor Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen ermittelt werden (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" ). Jardiance Met wird bei Patienten mit einer eGFR < 45 ml/min/1,73m2 nicht empfohlen und ist bei Patienten mit einer eGFR < 30 ml/min/1,73m2 kontraindiziert. Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
• -Bei älteren Patienten (≥75 Jahre) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance Met in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei älteren Patienten (≥75 Jahre) besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Volumenmangel. Daher sollte die Verschreibung von Jardiance Met in dieser Patientengruppe mit Vorsicht erfolgen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Da Jardiance Met Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortführung der Behandlung darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff oder bei Wiederaufnahme der oralen Ernährung erfolgen sofern die Nierenfunktion als ausreichend eingestuft wurde (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2).
• +Da Jardiance Met Metformin enthält, muss die Behandlung 48 Stunden vor einer geplanten Operation unter Vollnarkose, Spinal- oder Periduralanästhesie abgesetzt werden. Die Fortführung der Behandlung darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff oder bei Wiederaufnahme der oralen Ernährung erfolgen, sofern die Nierenfunktion als ausreichend eingestuft wurde (eGFR ≥60 ml/min/1.73 m2).
• -In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%-KI 0,89; 1,56) (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
• +In der Studie EMPA-REG OUTCOME war Empagliflozin (kombinierte Behandlungsgruppen mit Empagliflozin 10 mg und 25 mg) im Vergleich zur Plazebo-Gruppe mit einem nicht signifikanten Trend für ein höheres Risiko tödlicher/nicht tödlicher Schlaganfälle assoziiert: HR 1,18 (95%-KI 0,89; 1,56) (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Ein kausaler Zusammenhang zwischen Empagliflozin und Schlaganfall ist nicht erwiesen; allerdings ist bei Patienten mit hohem Risiko für zerebrovaskuläre Ereignisse Vorsicht geboten.
• -Metformin kann die Vitamin-B-12-Serumspiegel senken. Das Risiko für einen verminderten Vitamin B12-Spiegel ist erhöht mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin B12-Mangel. Es wird empfohlen, die Vitamin-B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) sowie bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (z.B. bei Anämie oder Neuropathie) zu kontrollieren.
• +Metformin kann die Vitamin-B-12-Serumspiegel senken. Das Risiko für einen verminderten Vitamin B12-Spiegel ist erhöht mit zunehmender Metformin-Dosis, Behandlungsdauer und bei Patienten mit Risikofaktoren für einen Vitamin B12-Mangel. Es wird empfohlen, die Vitamin-B12-Serumspiegel in regelmässigen Abständen (z.B. jährlich) sowie bei Verdacht auf Vitamin-B12-Mangel (z.B. bei Anämie oder Neuropathie) zu kontrollieren.
• -Die pädiatrische DINAMO-Studie, in der Kinder und Jugendliche mit Typ 2 Diabetes mellitus einer Behandlung mit Empagliflozin plus Metformin unterzogen wurden (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»), weist auf ein vergleichbares Sicherheitsprofil von Kindern ab einem Alter von 10 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus hin. Die für Erwachsene aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten somit auch für die pädiatrische Population.In der DINAMO-Studie wurden nach 26 Behandlungswochen keine relevanten Unterschiede zwischen Placebo und Empagliflozin bezüglich Längenwachstums oder hinsichtlich der sexuellen Reifung verzeichnet. Gleichermassen zeigten kontrollierte klinischen Studien über 1 Jahr keine Wirkung von Metformin auf Wachstum oder Pubertät. Es liegen jedoch keine Daten hinsichtlich längerer Behandlungsdauer vor. Daher wird die sorgfältige Nachbeobachtung der auf Wachstumsparameter bei Kindern, insbesondere vor der Pubertät, empfohlen.
• +Die pädiatrische DINAMO-Studie, in der Kinder und Jugendliche mit Typ 2 Diabetes mellitus einer Behandlung mit Empagliflozin plus Metformin unterzogen wurden (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ), weist auf ein vergleichbares Sicherheitsprofil von Kindern ab einem Alter von 10 Jahren, Jugendlichen und Erwachsenen mit Typ 2 Diabetes mellitus hin. Die für Erwachsene aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten somit auch für die pädiatrische Population.In der DINAMO-Studie wurden nach 26 Behandlungswochen keine relevanten Unterschiede zwischen Placebo und Empagliflozin bezüglich Längenwachstums oder hinsichtlich der sexuellen Reifung verzeichnet. Gleichermassen zeigten kontrollierte klinischen Studien über 1 Jahr keine Wirkung von Metformin auf Wachstum oder Pubertät. Es liegen jedoch keine Daten hinsichtlich längerer Behandlungsdauer vor. Daher wird die sorgfältige Nachbeobachtung der auf Wachstumsparameter bei Kindern, insbesondere vor der Pubertät, empfohlen.
• -Die gleichzeitige Mehrfachgabe von Empagliflozin (50 mg einmal täglich) und Metforminhydrochlorid (1000 mg zweimal täglich) hatte bei gesunden Probanden keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Metformin.
• +Die gleichzeitige Mehrfachgabe von Empagliflozin (50 mg einmal täglich) und Metforminhydrochlorid (1000 mg zweimal täglich) hatte bei gesunden Probanden keine relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin oder Metformin.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -·Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit von Metformin reduzieren.
• -·Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit von Metformin erhöhen.
• -·Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.
• +-Substraten/Inhibitoren der OCT1 wie z.B. Verapamil kann die Wirksamkeit von Metformin reduzieren.
• +-Induktoren der OCT1 wie z.B. Rifampicin können die gastrointestinale Absorption sowie die Wirksamkeit von Metformin erhöhen.
• +-Substraten/Inhibitoren der OCT2 wie Cimetidin, Dolutegravir, Crizotinib, Olaparib, Daclatasvir, Vandetanib kann die renale Elimination erniedrigen und so zu einer erhöhten Plasmakonzentration führen.
• -Tierexperimentelle Studien mit der Kombination Empagliflozin plus Metformin oder mit Metformin allein haben nur bei höher dosiertem Metformin teratogene Wirkungen gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien mit der Kombination Empagliflozin plus Metformin oder mit Metformin allein haben nur bei höher dosiertem Metformin teratogene Wirkungen gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Empagliflozin in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden Daten aus tierexperimentellen Studien zeigten, dass Empagliflozin in die Milch übergeht. Tierstudien haben unerwünschte Wirkungen auf die postnatale Entwicklung gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance Met als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen») aufmerksam gemacht werden.
• +Es wurden keine Studien über die Wirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten jedoch auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Jardiance Met als zusätzliche Therapie zu Insulin und/oder einem Sulfonylharnstoff verabreicht wird. Zudem sollten sie auf das erhöhte Risiko unerwünschter Wirkungen in Zusammenhang mit reduziertem intravaskulärem Volumen, wie z.B. Schwindel (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ) aufmerksam gemacht werden.
• -In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 12245 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus behandelt, wobei 8199 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten.
• +In klinischen Studien zur Beurteilung der Sicherheit von Empagliflozin plus Metformin wurden insgesamt 12245 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus behandelt, wobei 8199 Patienten Empagliflozin plus Metformin entweder allein oder in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff, Pioglitazon, DPP4-Inhibitoren oder Insulin erhielten.
• -An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3456 Patienten teil, von denen 1271 Empagliflozin 10 mg plus Metformin und 1259 Empagliflozin 25 mg plus Metformin erhielten.
• -Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen»).
• +An placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit 18- bis 24wöchiger Behandlungsdauer nahmen 3456 Patienten teil, von denen 1271 Empagliflozin 10 mg plus Metformin und 1259 Empagliflozin 25 mg plus Metformin erhielten.
• +Die in klinischen Studien am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung war Hypoglykämie, abhängig von der angewendeten Basistherapie in den jeweiligen Studien (siehe "Beschreibung spezieller Nebenwirkungen" ).
• -Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten, die in placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin plus Metformin behandelt wurden, berichtet (klassifiziert nach Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen gemäss MedDRA).
• +Bei den Nebenwirkungshäufigkeiten werden folgende Häufigkeitskategorien zugrunde gelegt: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden bei Patienten, die in placebokontrollierten, doppelblinden Studien mit einer Laufzeit von bis zu 24 Wochen mit Empagliflozin plus Metformin behandelt wurden, berichtet (klassifiziert nach Systemorganklassen und bevorzugten Begriffen gemäss MedDRA).
• -Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen3 oder Hepatitis3 (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• +Sehr selten: abnorme Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen3 oder Hepatitis3 (nach Absetzen von Metformin reversibel).
• -1 Weitere Informationen siehe «Beschreibung spezieller Nebenwirkungen».
• +1 Weitere Informationen siehe "Beschreibung spezieller Nebenwirkungen" .
• -3 Identifizierte unerwünschte Wirkungen auf Grundlage der EU-Fachinformation für Metformin
• -4 Gastrointestinale Symptome wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.
• -5 nähere Angaben siehe «Klinische Wirksamkeit»
• -6 aus den Erfahrungen seit der Marktzulassung
• -Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +3 Identifizierte unerwünschte Wirkungen auf Grundlage der EU-Fachinformation für Metformin
• +4 Gastrointestinale Symptome wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen und Appetitlosigkeit treten am häufigsten zu Behandlungsbeginn auf und klingen in den meisten Fällen spontan ab.
• +5 nähere Angaben siehe "Klinische Wirksamkeit"
• +6 aus den Erfahrungen seit der Marktzulassung
• +Im Rahmen der Überwachung nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit SGLT-2 Inhibitoren wie Empagliflozin behandelt wurden, Fälle von diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Pioglitazon war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 16.1%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 11.5%, Placebo plus Metformin: 8.4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 31.3%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 36.2%, Placebo plus Metformin: 34.7%) fand sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo. Als Zusatztherapie zu Insulin plus einen Sulphonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 16.2% (Empagliflozin plus Metformin 10 mg), 32.8% (Empagliflozin plus Metformin 25 mg) und 13.2% (Placebo plus Metformin) berichtet.
• +Die Anzahl von Patienten mit leichter Hypoglykämie in den Gruppen mit Empagliflozin plus Metformin bzw. Placebo plus Metformin als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Pioglitazon war vergleichbar. Eine erhöhte Häufigkeit wurde beobachtet, wenn die Gabe als Zusatztherapie zu einem Sulfonylharnstoff (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 16.1%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 11.5%, Placebo plus Metformin: 8.4%) erfolgte. Als Zusatztherapie zu Insulin (Empagliflozin plus Metformin 10 mg: 31.3%, Empagliflozin plus Metformin 25 mg: 36.2%, Placebo plus Metformin: 34.7%) fand sich kein erhöhtes Hypoglykämierisiko versus Placebo. Als Zusatztherapie zu Insulin plus einen Sulphonylharnstoff wurden Hypoglykämien bei 16.2% (Empagliflozin plus Metformin 10 mg), 32.8% (Empagliflozin plus Metformin 25 mg) und 13.2% (Placebo plus Metformin) berichtet.
• -Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (4,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (3,9%) auf als unter Placebo plus Metformin (1,3%); Patientinnen unter Empagliflozin plus Metformin waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter und mittelschwerer Intensität, schwerwiegende Infektionen kamen nicht vor.
• +Vaginaler Soor, Vulvovaginitis, Balanitis und andere Genitalinfektionen traten häufiger unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (4,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (3,9%) auf als unter Placebo plus Metformin (1,3%); Patientinnen unter Empagliflozin plus Metformin waren im Vergleich zur Placebo-Gruppe häufiger betroffen, bei männlichen Patienten war der Unterschied in der Häufigkeit weniger ausgeprägt. Die Infektionen des Genitaltrakts waren von leichter und mittelschwerer Intensität, schwerwiegende Infektionen kamen nicht vor.
• -Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen [PT]: Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (3,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (2,9%) als unter Placebo plus Metformin (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Empagliflozin (beide mit Metformin als Basistherapie) vergleichbar (<1%).
• +Wie angesichts des Wirkmechanismus zu erwarten, wurde vermehrtes Wasserlassen (umfasst die bevorzugten Bezeichnungen [PT]: Pollakisurie, Polyurie, Nykturie) häufiger bei Patienten unter Empagliflozin 10 mg plus Metformin (3,0%) und Empagliflozin 25 mg plus Metformin (2,9%) als unter Placebo plus Metformin (1,4%) beobachtet. Diese Nebenwirkung war zumeist leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Die Häufigkeit von Meldungen über Nykturie war für Placebo und Empagliflozin (beide mit Metformin als Basistherapie) vergleichbar (<1%).
• -Insgesamt war die Häufigkeit eines Volumenmangels (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe [ambulant gemessene] Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) gering und mit Placebo vergleichbar (Empagliflozin 10 mg plus Metformin (0,6%), Empagliflozin 25 mg plus Metformin (0,3%) und Placebo plus Metformin (0,1%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte.
• +Insgesamt war die Häufigkeit eines Volumenmangels (einschliesslich der vorab definierten Erfassungsbegriffe [ambulant gemessene] Abnahme des Blutdrucks, Abnahme des systolischen Blutdrucks, Dehydratation, Hypotonie, Hypovolämie, orthostatische Hypotonie und Synkope) gering und mit Placebo vergleichbar (Empagliflozin 10 mg plus Metformin (0,6%), Empagliflozin 25 mg plus Metformin (0,3%) und Placebo plus Metformin (0,1%). Die Wirkung von Empagliflozin auf die Ausscheidung von Zucker im Urin ist mit osmotischer Diurese assoziiert, wodurch der Hydratationsstatus von Patienten ab 75 Jahren beeinträchtigt werden könnte.
• -Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo als Zusatztherapie zu Metformin vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,5 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,4 %; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,2 %).
• -In diesen placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren in den Langzeitstudien im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• +Die Gesamthäufigkeit der Patienten mit erhöhtem Blutkreatininspiegel und verringerter glomerulärer Filtrationsrate war bei Empagliflozin und Placebo als Zusatztherapie zu Metformin vergleichbar (Blutkreatinin erhöht: Empagliflozin 10 mg 0,5 %, Empagliflozin 25 mg 0,1 %, Placebo 0,4 %; glomeruläre Filtrationsrate verringert: Empagliflozin 10 mg 0,1 %, Empagliflozin 25 mg 0 %, Placebo 0,2 %).
• +In diesen placebokontrollierten, doppelblinden Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden vorübergehende anfängliche Kreatininerhöhungen (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg 0,02 mg/dl, Empagliflozin 25 mg 0,02 mg/dl) sowie vorübergehende anfängliche Senkungen der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (durchschnittliche Veränderung von Baseline bis Woche 12: Empagliflozin 10 mg -1,46 ml/min/1,73 m2, Empagliflozin 25 mg -2,05 ml/min/1,73 m2) beobachtet. Diese Veränderungen waren in den Langzeitstudien im Allgemeinen unter Dauergabe oder nach Absetzen der Medikation reversibel.
• -Im Rahmen der DINAMO-Studie erhielten 157 Kinder ab 10 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus eine Behandlung, davon 52 Patienten Empagliflozin, 52 Patienten Linagliptin und 53 Patienten Placebo (siehe Abschnitt zu klinischen Studien). Über 90% der Studienteilnehmenden wurden zusätzlich mit Metformin behandelt.
• -Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung Hypoglykämie (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %).
• +Im Rahmen der DINAMO-Studie erhielten 157 Kinder ab 10 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus eine Behandlung, davon 52 Patienten Empagliflozin, 52 Patienten Linagliptin und 53 Patienten Placebo (siehe Abschnitt zu klinischen Studien). Über 90% der Studienteilnehmenden wurden zusätzlich mit Metformin behandelt.
• +Während der placebokontrollierten Phase war die häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkung Hypoglykämie (Empagliflozin 10 mg und 25 mg, gepoolt: 23,1 %, Placebo: 9,4 %).
• -Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 32-Fachen der höchsten empfohlenen Tagesdosis) verabreicht.
• -Hypoglykämie wurde unter Metforminhydrochlorid in Dosierungen von bis zu 85 g nicht beobachtet; jedoch trat unter diesen Umständen Laktatazidose auf. Hohe Überdosierung von Metforminhydrochlorid oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.
• +Im Rahmen kontrollierter klinischer Studien an gesunden Probanden wurden Einzeldosen von bis zu 800 mg Empagliflozin (entspricht dem 32-Fachen der höchsten empfohlenen Tagesdosis) verabreicht.
• +Hypoglykämie wurde unter Metforminhydrochlorid in Dosierungen von bis zu 85 g nicht beobachtet; jedoch trat unter diesen Umständen Laktatazidose auf. Hohe Überdosierung von Metforminhydrochlorid oder Begleitrisiken können zur Laktatazidose führen. Die Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und muss im Krankenhaus behandelt werden.
• -Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• -Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2-Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000fach höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).
• +Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik
• +Empagliflozin ist ein reversibler, stark wirksamer und selektiver kompetitiver SGLT2-Inhibitor mit einer IC50 von 1,3 nM. Es zeigt eine 5000fach höhere Selektivität für SGLT2 gegenüber dem für die Glukose-Resorption im Darm verantwortlichen humanen SGLT1 (IC50: 6278 nM).
• -Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen, das sowohl den basalen als auch den postprandialen Blutzuckerspiegel senkt. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und führt daher nicht zu Hypoglykämie.
• -Metformin kann über drei Mechanismen wirken:
• -(1) Reduktion der Glukoseproduktion in der Leber durch Hemmung der Glukoneogenese und Glykogenolyse
• -(2) moderate Erhöhung der Insulinsensitivität in der Muskulatur mit daraus folgender Verbesserung der peripheren Glukoseaufnahme und -verwertung
• -(3) Verzögerung der intestinalen Glukoseresorption.
• -Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch Wirkung auf die Glykogensynthase.
• -Metformin steigert die Transportkapazität aller bisher bekannten membranständigen Glukosetransporter (GLUTs). In klinischen Studien war Metformin mit einem Stabilen Körpergewicht und einer leichten Gewichtsabnahme verbunden.
• -Beim Menschen wirkt sich Metformin unabhängig von seinem antiglykämischen Effekt, günstig auf den Fettstoffwechsel aus. Dies wurde bei therapeutischen Dosen in kontrollierten klinischen Studien mit mittlerer und langer Dauer gezeigt: Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- und Triglyzeridspiegel.
• +Metformin ist ein Biguanid mit antihyperglykämischen Wirkungen, sowohl auf die basale als auch auf die postprandiale Hyperglykämie. Es stimuliert nicht die Insulinsekretion und verursacht daher keine Hypoglykämie. Metformin reduziert die basale Hyperinsulinämie und verringert in Kombination mit Insulin den Insulinbedarf. Metformin übt seine antihyperglykämische Wirkung über mehrere Mechanismen aus:
• +Metformin reduziert die hepatische Glukoseproduktion.
• +Metformin erleichtert die periphere Glukoseaufnahme und -verwertung, zum Teil durch Erhöhung der Insulinwirkung.
• +Metformin verändert den Glukoseumsatz im Darm: Die Aufnahme aus dem Blutkreislauf wird erhöht und die Absorption aus der Nahrung wird verringert. Zu den zusätzlichen Mechanismen, die dem Darm zugeschrieben werden, gehören eine erhöhte Freisetzung von Glucagon-like Peptide 1 (GLP-1) und eine Abnahme der Gallensäureresorption. Metformin verändert das Darmmikrobiom.
• +Metformin kann das Lipidprofil bei Personen mit Hyperlidämie verbessern.
• +In klinischen Studien war die Anwendung von Metformin entweder mit einem stabilen Körpergewicht oder einem moderaten Gewichtsverlust verbunden.
• +Metformin ist ein Aktivator der Adenosin-monophosphat-Protein-Kinase (AMPK) und erhöht die Transportkapazität aller Arten von Glukosetransportern in der Zellmembran (GLUTs).
• -Insgesamt 10224 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden mindestens 24 Wochen lang in 9 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 2947 Empagliflozin 10 mg und 3703 Empagliflozin 25 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 2978 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 988 Empagliflozin 10 mg und 990 Empagliflozin 25 mg als Zusatztherapie.
• +Insgesamt 10224 Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wurden mindestens 24 Wochen lang in 9 doppelblinden, placebo- oder wirkstoffkontrollierten klinischen Studien behandelt; von diesem Patienten erhielten 2947 Empagliflozin 10 mg und 3703 Empagliflozin 25 mg als Zusatz zur Metformin-Therapie. Insgesamt 2978 dieser Patienten wurden mit Metformin plus Insulin behandelt, davon erhielten 988 Empagliflozin 10 mg und 990 Empagliflozin 25 mg als Zusatztherapie.
• -Bei Patienten ab 75 Jahren wurden unter Empagliflozin numerisch geringere Reduktionen des HbA1c-Werts beobachtet. Höhere HbA1c-Werte zu Baseline waren mit einer stärkeren Reduktion des HbA1c assoziiert.
• +Bei Patienten ab 75 Jahren wurden unter Empagliflozin numerisch geringere Reduktionen des HbA1c-Werts beobachtet. Höhere HbA1c-Werte zu Baseline waren mit einer stärkeren Reduktion des HbA1c assoziiert.
• -Tabelle 2: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)
• -Empagliflozin als Zusatz zu Metformin Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 207 217 213
• +Tabelle 2: Ergebnisse einer 24wöchigen (LOCF) Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Metformin bzw. zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set)
• +Empagliflozinals Zusatz zu Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +Metformin
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70 -0,77
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,42) -0,64* (-0,79, -0,48)
• -N 184 199 191
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 12,5 37,7 38,7
• -N 207 217 213
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,94 7,86
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,13 -0,70 -0,77
• +Unterschied zu Placebo1(97,5% KI) -0,57* (-0,72, -0,64* (-0,79,
• + -0,42) -0,48)
• +N 184 199 191
• +Patienten (%), die HbA1c <7% 12,5 37,7 38,7
• +erreichen (HbA1c-Ausgangswert
• +≥7%)2
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08 -2,46
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,63* (-2,17, -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46)
• -N 207 217 213
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 4,8 21,2 23,0
• -N 207 217 213
• +Baseline (Mittelwert) 79,73 81,59 82,21
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,45 -2,08 -2,46
• +Unterschied zu Placebo1(97,5% KI) -1,63* (-2,17, -2,01* (-2,56,
• + -1,08) -1,46)
• +N 207 217 213
• +Patienten (%) mit einem 4,8 21,2 23,0
• +Gewichtsverlust von >5%
• +N 207 217 213
• -Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5 -5,2
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1) -4.8* (-6.9, -2.7)
• +Baseline (Mittelwert) 128,6 129,6 130,0
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,4 -4,5 -5,2
• +Unterschied zu Placebo1(95% KI) -4,1* (-6,2, -2,1) -4.8* (-6.9, -2.7)
• -Empagliflozin als Zusatz zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 225 225 216
• + 
• + 
• +Empagliflozinals Zusatz Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +zu Metformin und einem
• +Sulfonylharnstoff
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,17 -0,82 -0,77
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)
• -N 216 209 202
• -Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen (HbA1c-Ausgangswert ≥7%)2 9,3 26,3 32,2
• -N 224 225 215
• +Baseline (Mittelwert) 8,15 8,07 8,10
• +Veränderung gegenüber -0,17 -0,82 -0,77
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(97 -0,64* (-0,79, -0,49) -0,59* (-0,74, -0,44)
• +,5% KI)
• +N 216 209 202
• +Patienten (%), die HbA1c 9,3 26,3 32,2
• +<7% erreichen (HbA1c-Ausga
• +ngswert ≥7%)2
• +N 224 225 215
• -Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38] 156,5 [8,68]
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29] -23,3 [-1,29]
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -28,8* (-34,3, -23,4) [-1,60 (-1,90, -1,30)] -28,8* (-34,3, -23,3) [-1,60 (-1,90, -1,29)]
• -N 225 225 216
• +Baseline (Mittelwert) 151,7 [8,42] 151,0 [8,38] 156,5 [8,68]
• +Veränderung gegenüber 5,5 [0,31] -23,3 [-1,29] -23,3 [-1,29]
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(95 -28,8* (-34,3, -23,4)[-1 -28,8* (-34,3, -23,3)[-1
• +% KI) ,60 (-1,90, -1,30)] ,60 (-1,90, -1,29)]
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,39 -2,16 -2,39
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)
• -N 225 225 216
• -Patienten (%) mit einem Gewichtsverlust von >5% 5,8 27,6 23,6
• -N 225 225 216
• +Baseline (Mittelwert) 76,23 77,08 77,50
• +Veränderung gegenüber -0,39 -2,16 -2,39
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(97 -1,76* (-2,25, -1,28) -1,99* (-2,48, -1,50)
• +,5% KI)
• +N 225 225 216
• +Patienten (%) mit einem 5,8 27,6 23,6
• +Gewichtsverlust von >5%
• +N 225 225 216
• -Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -1,4 -4,1 -3,5
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2)
• +Baseline (Mittelwert) 128,8 128,7 129,3
• +Veränderung gegenüber -1,4 -4,1 -3,5
• +Baseline1
• +Unterschied zu Placebo1(95 -2,7 (-4,6, -0,8) -2,1 (-4,0, -0,2)
• +% KI)
• + 
• +
• -* p<0,0001
• +* p<0,0001
• -Tabelle 3: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 125 132 117
• +Tabelle 3: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin als Zusatz zu Basalinsulin mit oder ohne Metformin oder einem Sulfonylharnstoff (Full Analysis Set – Completer) nach 18 bzw. 78 Wochen (LOCF)
• + Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +N 125 132 117
• -Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57 -0,71
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• -N 112 127 110
• +Baseline (Mittelwert) 8,10 8,26 8,34
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,01 -0,57 -0,71
• +Unterschied zu Placebo1(97,5% KI) -0,56* (-0,78, -0,33) -0,70* (-0,93, -0,47)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48 -0,64
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
• -N 112 127 110
• +Baseline (Mittelwert) 8,09 8,27 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,02 -0,48 -0,64
• +Unterschied zu Placebo1(97,5% KI) -0,46* (-0,73, -0,19) -0,62* (-0,90, -0,34)
• +N 112 127 110
• -Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43
• -Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21 -0,47
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• +Baseline (Mittelwert) 47,84 45,13 48,43
• +Veränderung gegenüber Baseline1 5,45 -1,21 -0,47
• +Unterschied zu Placebo1(97,5% KI) -6,66** (-11,56, -1,77) -5,92** (-11,00, -0,85)
• + 
• +
• -* p <0,0001
• -** p < 0,01
• +* p <0,0001
• +** p < 0,01
• -Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer Placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 188 186 189
• +Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit in den Wochen 18 und 52 einer Placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin als Add-on-Therapie zu mehreren täglichen Dosen Insulin mit oder ohne Metformin
• + Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +N 188 186 189
• -Baseline (Mittel) 8,33 8,39 8,29
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94 -1,02
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,27) -0,52* (-0,69, -0,35)
• -N 115 119 118
• +Baseline (Mittel) 8,33 8,39 8,29
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,50 -0,94 -1,02
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,44* (-0,61, -0,52* (-0,69,
• + -0,27) -0,35)
• +N 115 119 118
• -Baseline (Mittel) 8,25 8,40 8,37
• -Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18 -1,27
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,13) -0,46* (-0,70, -0,22)
• -N 113 118 118
• -Patienten (%), die HbA1c <7% mit Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52 erreichen 26,5 39,8 45,8
• -N 115 118 117
• +Baseline (Mittel) 8,25 8,40 8,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 -0,81 -1,18 -1,27
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -0,38*** (-0,62, -0,46* (-0,70,
• + -0,13) -0,22)
• +N 113 118 118
• +Patienten (%), die HbA1c <7% mit 26,5 39,8 45,8
• +Baseline HbA1c ≥7% in Woche 52
• +erreichen
• +N 115 118 117
• -Baseline (Mittel) 89,94 88,57 90,38
• -Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33 -1,06
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -1,97) -11,22** (-18,09, -4,36)
• -N 115 119 118
• +Baseline (Mittel) 89,94 88,57 90,38
• +Veränderung gegenüber Baseline1 10,16 1,33 -1,06
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -8,83# (-15,69, -11,22** (-18,09,
• + -1,97) -4,36)
• +N 115 119 118
• -Baseline (Mittel) 96,34 96,47 95,37
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95 -2,04
• -Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -1,24) -2,48* (-3,63, -1,33)
• +Baseline (Mittel) 96,34 96,47 95,37
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,44 -1,95 -2,04
• +Unterschied zu Placebo1 (97,5% KI) -2,39* (-3,54, -2,48* (-3,63,
• + -1,24) -1,33)
• + 
• +
• -2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen
• +2 Woche 19-40: Treat-to-Target-Regime für Insulindosisanpassung, um vordefinierte Blutzucker-Zielwerte (präprandial <100 mg/dl (5,5 mmol/l), postprandial <140 mg/dl (7,8 mmol/l) zu erreichen
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg und 25 mg) als Zusatzbehandlung bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 16wöchigen Studie beurteilt. Alle Behandlungen mit Empagliflozin bewirkten eine signifikante Reduktion des HbA1c ab Baseline (Gesamtmittelwert 7,8%) nach 16 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo. Bei zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin wurden vergleichbaren Reduktionen des HbA1c wie bei Therapieregimes mit einmal täglicher Gabe erreicht, der Behandlungsunterschied bezüglich der HbA1c-Reduktion zwischen Baseline und Woche 16 betrug -0,02% (95% KI -0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich und -0,11% (95% KI -0,26; 0,03) für Empagliflozin 12,5 mg zweimal täglich versus 25 mg einmal täglich.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin zweimal täglich versus einmal täglich (Tagesdosis von 10 mg und 25 mg) als Zusatzbehandlung bei Patienten, deren Blutzucker mit Metformin allein nicht ausreichend kontrolliert werden konnte, wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten 16wöchigen Studie beurteilt. Alle Behandlungen mit Empagliflozin bewirkten eine signifikante Reduktion des HbA1c ab Baseline (Gesamtmittelwert 7,8%) nach 16 Behandlungswochen im Vergleich zu Placebo. Bei zweimal täglicher Gabe von Empagliflozin wurden vergleichbaren Reduktionen des HbA1c wie bei Therapieregimes mit einmal täglicher Gabe erreicht, der Behandlungsunterschied bezüglich der HbA1c-Reduktion zwischen Baseline und Woche 16 betrug -0,02% (95% KI -0,16; 0,13) für Empagliflozin 5 mg zweimal täglich versus 10 mg einmal täglich und -0,11% (95% KI -0,26; 0,03) für Empagliflozin 12,5 mg zweimal täglich versus 25 mg einmal täglich.
• -Die EMPA-REG Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Placebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Plazebo (n=2.333) behandelt.
• -Die Population war zu 72,4 % kaukasisch, zu 21,6 % asiatisch und zu 5,1 % schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3 % der Patienten ≥75 Jahre), 71,5 % der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81 % der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65 % Betablocker, 43 % Diuretika, 89 % Antikoagulantien und 81 % eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74 % der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48 % wendeten Insulin an und 43 % erhielten einen Sulfonylharnstoff. In den ersten 12 Wochen erfolgte die Behandlung grundsätzlich ohne weitere Anpassungen. Ab diesem Zeitpunkt konnte die Behandlung (inklusive Hypertonie und Dyslipidämie) gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden.
• +Die EMPA-REG Studie verglich das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse in Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskulärer Vorerkrankung unter Empagliflozin-Behandlung versus Placebo. In diese Studie wurden insgesamt 7020 Patienten mit koronarer Herzkrankheit (Ein- oder Mehrgefässerkrankung), Zustand nach Myokardinfarkt (MI), Zustand nach Schlaganfall und/oder peripherer arterieller Verschlusskrankheit eingeschlossen und für bis zu 4,5 Jahre (mediane Behandlungsdauer 3,1 Jahre) zusätzlich zur vorbestehenden Therapie entweder mit Empagliflozin 10 mg (n=2.345), Empagliflozin 25 mg (n=2.342) oder Plazebo (n=2.333) behandelt.
• +Die Population war zu 72,4 % kaukasisch, zu 21,6 % asiatisch und zu 5,1 % schwarz. Das Durchschnittsalter betrug 63 Jahre (9,3 % der Patienten ≥75 Jahre), 71,5 % der Patienten waren männlich. Zu Studienbeginn erhielten etwa 81 % der Patienten einen Hemmer des Renin-Angiotensin-Systems, 65 % Betablocker, 43 % Diuretika, 89 % Antikoagulantien und 81 % eine lipidsenkende Medikation. Etwa 74 % der Patienten nahmen bei Studienbeginn Metformin ein, 48 % wendeten Insulin an und 43 % erhielten einen Sulfonylharnstoff. In den ersten 12 Wochen erfolgte die Behandlung grundsätzlich ohne weitere Anpassungen. Ab diesem Zeitpunkt konnte die Behandlung (inklusive Hypertonie und Dyslipidämie) gemäss den aktuellen Therapierichtlinien angepasst werden.
• - Placebo Empagliflozin (10 und 25 mg, gepoolt)
• -N 2333 4687
• -Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären Todesfalls, nicht-tödlichen MI oder nicht-tödlichen Schlaganfalls 282 (12,1) 490 (10,5)
• -Hazard Ratio vs. Plazebo (95,02%-KI)** 0,86 (0,74; 0,99)
• -p−Wert für Überlegenheit 0,0382
• -Kardiovaskuläre Todesfälle N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
• -Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,77)
• -p-Wert <0,0001
• -Nicht-tödliche MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
• -Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,87 (0,70; 1,09)
• -p−Wert 0,2189
• -Nicht-tödliche Schlaganfälle N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
• -Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 1,24 (0,92; 1,67)
• -p−Wert 0,1638
• -Gesamtmortalität N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
• -Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• -p-Wert <0,0001
• -Nicht-kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
• -Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,84 (0,60; 1,16)
• + Placebo Empagliflozin(10 und
• + 25 mg, gepoolt)
• +N 2333 4687
• +Zeit bis zum ersten Eintreten eines kardiovaskulären 282 (12,1) 490 (10,5)
• +Todesfalls, nicht-tödlichen MI oder nicht-tödlichen
• +Schlaganfalls
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95,02%-KI)** 0,86 (0,74; 0,99)
• +p−Wert für Überlegenheit 0,0382
• +Kardiovaskuläre Todesfälle N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,62 (0,49; 0,77)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-tödliche MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,87 (0,70; 1,09)
• +p−Wert 0,2189
• +Nicht-tödliche Schlaganfälle N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 1,24 (0,92; 1,67)
• +p−Wert 0,1638
• +Gesamtmortalität N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,68 (0,57; 0,82)
• +p-Wert <0,0001
• +Nicht-kardiovaskuläre Mortalität N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)
• +Hazard Ratio vs. Plazebo (95%-KI) 0,84 (0,60; 1,16)
• + 
• +
• -In einer randomisierten, plazebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.
• +In einer randomisierten, plazebokontrollierten, wirkstoffkontrollierten Crossover-Studie an 30 gesunden Probanden wurde unter 25 mg bzw. 200 mg Empagliflozin kein Anstieg der QTc beobachtet.
• -Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].
• +Die Behandlung mit Empagliflozin als Add-on-Therapie zu Metformin oder zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff führte nach 24 Wochen zu einer klinisch relevanten Abnahme des postprandialen 2-Stunden-Glukosewertes (Mahlzeittoleranztest) (Add-on-Therapie zu Metformin: Placebo +5,9 mg/dl [+0,33 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -46,0 mg/dl [-2,56 mmol/l]. Add-on-Therapie zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff: Placebo -2,3 mg/dl [-0,13 mmol/l], Empagliflozin 10 mg: -35,7 mg/dl [1,98 mmol/l].
• -In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0%, führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg als Zusatz zu Metformin zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c in Woche 24 (korrigierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline von -1,40% für Empagliflozin 10 mg und -0,44% für Placebo).
• +In einer präspezifizierten Analyse von Patienten mit einem HbA1c-Ausgangswert ≥9,0%, führte die Behandlung mit Empagliflozin 10 mg als Zusatz zu Metformin zu einer statistisch signifikanten Reduktion des HbA1c in Woche 24 (korrigierte mittlere Veränderung gegenüber Baseline von -1,40% für Empagliflozin 10 mg und -0,44% für Placebo).
• -In einer präspezifizierten, gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68% aller Patienten erhielten Metformin als Basistherapie) nach 24 Woche zu einer Abnahme des Körpergewichts (-2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und -0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -0,16 kg für Placebo).
• +In einer präspezifizierten, gepoolten Analyse von 4 placebokontrollierten Studien führte die Behandlung mit Empagliflozin (68% aller Patienten erhielten Metformin als Basistherapie) nach 24 Woche zu einer Abnahme des Körpergewichts (-2,04 kg für Empagliflozin 10 mg und -0,24 kg für Placebo), die bis Woche 52 bestehen blieb (-1,96 kg für Empagliflozin 10 mg und -0,16 kg für Placebo).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 6). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• -Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• - Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg
• -N 271 276 276
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin wurde in einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebokontrollierten Studie bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und Bluthochdruck untersucht, die mit verschiedenen Antidiabetika und bis zu 2 Antihypertensiva behandelt wurden. Die Behandlung mit Empagliflozin einmal täglich führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des HbA1c und des mit einem 24-Stunden-Monitoring gemessenen mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (Tabelle 6). Die Behandlung mit Empagliflozin senkte den SBD und DBD im Sitzen.
• +Tabelle 6: Ergebnisse einer Placebokontrollierten Studie mit Empagliflozin an Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus und unkontrolliertem Blutdruck (Full Analysis Set) nach 12 Wochen (LOCF)
• + Placebo Empagliflozin10 mg Empagliflozin25 mg
• +N 271 276 276
• -Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87 7,92
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59 -0,62
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• +Baseline (Mittelwert) 7,90 7,87 7,92
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,03 -0,59 -0,62
• +Unterschied zu Placebo1(95% KI) -0,62* (-0,72, -0,52) -0,65* (-0,75, -0,55)
• -Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34 131,18
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95 -3,68
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• +Baseline (Mittelwert) 131,72 131,34 131,18
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,48 -2,95 -3,68
• +Unterschied zu Placebo1(95% KI) -3,44* (-4,78, -2,09) -4,16* (-5,50, -2,83)
• -Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13 74,64
• -Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04 -1,40
• -Unterschied zu Placebo1 (95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• +Baseline (Mittelwert) 75,16 75,13 74,64
• +Veränderung gegenüber Baseline1 0,32 -1,04 -1,40
• +Unterschied zu Placebo1(95% KI) -1,36** (-2,15, -0,56) -1,72* (-2,51, -0,93)
• + 
• +
• -* p <0,0001
• -** p < 0,001
• +* p <0,0001
• +** p < 0,001
• -In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,6% für Empagliflozin 10 mg und 4,0% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu 0% für Plazebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrugen die mittleren Veränderungen des Hämatokrits gegenüber dem Ausgangswert 3,6% für Empagliflozin 10 mg und 4,0% für Empagliflozin 25 mg im Vergleich zu 0% für Plazebo. In der EMPA-REG-Outcome-Studie sanken die Hämatokritwerte nach einer Nachbeobachtungsphase von 30 Tagen nach Absetzen der Medikation auf die Ausgangswerte.
• -In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Plazebo bei Gesamtcholesterin 5,0% bzw. 5,2% versus 3,7%; bei HDL-Cholesterin 4,6% bzw. 2,7% versus -0,5%; bei LDL-Cholesterin 9,1% bzw. 8,7% versus 7,8%; bei Triglyzeriden 5,4% bzw. 10,8% versus 12,1%.
• +In einer gepoolten Sicherheitsanalyse aller Studien mit Metformin als Basistherapie betrug der mittlere prozentuelle Anstieg gegenüber dem Ausgangswert für Empagliflozin 10 mg bzw. 25 mg im Vergleich zu Plazebo bei Gesamtcholesterin 5,0% bzw. 5,2% versus 3,7%; bei HDL-Cholesterin 4,6% bzw. 2,7% versus -0,5%; bei LDL-Cholesterin 9,1% bzw. 8,7% versus 7,8%; bei Triglyzeriden 5,4% bzw. 10,8% versus 12,1%.
• -Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich (mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg einmal täglich) oder Linagliptin 5 mg einmal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) über einen Zeitraum von 26 Wochen untersucht, mit einer doppelblinden sicherheitsbezogenen Verlängerungsphase der aktiven Behandlung zur Beurteilung der Sicherheit bis zu 52 Wochen.
• -Insgesamt 157 Patienten wurden entweder mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg; N = 52), Linagliptin (N = 52) oder Placebo (N = 53) behandelt. Zu den Hintergrundtherapien als Ergänzung zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität gehörten Metformin allein (51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder aber es wurde keine Hintergrundtherapie verabreicht (5,7 %). Der mittlere HbA1c-Baselinewert lag bei 8,03 %. Die Studienpopulation umfasste 38,2 % männliche und 61,8 % weibliche Patienten bei einem Durchschnittsalter von 14,5 Jahren (Spanne: 10 bis 17 Jahre); 51,6 % waren mindestens 15 Jahre alt. Die Studienpopulation setzte sich ausserdem wie folgt zusammen: 49,7 % waren kaukasischer, 5,7 % asiatischer und 31,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft. Der mittlere BMI betrug 36,04 kg/m², das mittlere Körpergewicht 99,92 kg. In die DINAMO-Studie wurden ausschliesslich Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² aufgenommen.
• -Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts – HbA1c-Reduktion nach 26 Wochen gegenüber Baseline – unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch, überlegen. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin zu einer klinisch bedeutsamen FPG-Reduktion (Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Ergebnisse einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 2 Diabetes mellitus (modifiziertes Intention-To-Treat-Set)
• - Placebo Empagliflozin (10 und 25 mg einmal täglich, gepoolt)
• -N 53 52
• +Die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Empagliflozin 10 mg einmal täglich (mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg einmal täglich) oder Linagliptin 5 mg einmal täglich wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus im Rahmen einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie (DINAMO) über einen Zeitraum von 26 Wochen untersucht, mit einer doppelblinden sicherheitsbezogenen Verlängerungsphase der aktiven Behandlung zur Beurteilung der Sicherheit bis zu 52 Wochen.
• +Insgesamt 157 Patienten wurden entweder mit Empagliflozin (10 mg oder 25 mg; N = 52), Linagliptin (N = 52) oder Placebo (N = 53) behandelt. Zu den Hintergrundtherapien als Ergänzung zu diätetischen Massnahmen und körperlicher Aktivität gehörten Metformin allein (51 %), eine Kombination aus Metformin und Insulin (40,1 %), Insulin (3,2 %) oder aber es wurde keine Hintergrundtherapie verabreicht (5,7 %). Der mittlere HbA1c-Baselinewert lag bei 8,03 %. Die Studienpopulation umfasste 38,2 % männliche und 61,8 % weibliche Patienten bei einem Durchschnittsalter von 14,5 Jahren (Spanne: 10 bis 17 Jahre); 51,6 % waren mindestens 15 Jahre alt. Die Studienpopulation setzte sich ausserdem wie folgt zusammen: 49,7 % waren kaukasischer, 5,7 % asiatischer und 31,2 % afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft. Der mittlere BMI betrug 36,04 kg/m², das mittlere Körpergewicht 99,92 kg. In die DINAMO-Studie wurden ausschliesslich Patienten mit einer eGFR ≥60 ml/min/1,73 m² aufgenommen.
• +Empagliflozin war Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts – HbA1c-Reduktion nach 26 Wochen gegenüber Baseline – unabhängig von einer Rescue-Therapie oder einem Behandlungsabbruch, überlegen. Darüber hinaus führte die Behandlung mit Empagliflozin zu einer klinisch bedeutsamen FPG-Reduktion (Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Ergebnisse einer 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zu Empagliflozin bei Kindern und Jugendlichen mit Typ 2 Diabetes mellitus (modifiziertes Intention-To-Treat-Set)
• + Placebo Empagliflozin(10 und 25 mg einmal täglich, gepoolt)
• +N 53 52
• -Baseline (Mittelwert) 8,05 8,00
• -Veränderung gegenüber Baseline² 0,68 -0,17
• -Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -0,84 (-1,50, -0,19)
• -p-Wert für Überlegenheit 0,0116
• -N 52 48
• +Baseline (Mittelwert) 8,05 8,00
• +Veränderung gegenüber Baseline² 0,68 -0,17
• +Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -0,84(-1,50, -0,19)
• +p-Wert für Überlegenheit 0,0116
• +N 52 48
• -Baseline (Mittelwert) 158,6 [8,80] 154,4 [8,57]
• -Veränderung gegenüber Baseline² 15,7 [0,87] -19,5 [-1,08]
• -Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -35,2 (-58,6, -11,7) [-1,95 (-3,25, -0,65)]
• -nominaler p-Wert 0,0035
• +Baseline (Mittelwert) 158,6 [8,80] 154,4 [8,57]
• +Veränderung gegenüber Baseline² 15,7 [0,87] -19,5 [-1,08]
• +Unterschied zu Placebo² (95%-KI) -35,2 (-58,6, -11,7)[-1,95 (-3,25, -0,65)]
• +nominaler p-Wert 0,0035
• -¹ Mehrfachimputation mit 500 Iterationen für fehlende Daten
• + 
• +¹ Mehrfachimputation mit 500 Iterationen für fehlende Daten
• -4 nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht Teil des sequenziellen Testverfahrens
• +4 nicht im Hinblick auf statistische Signifikanz beurteilt; nicht Teil des sequenziellen Testverfahrens
• -In Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Jardiance Met (Empagliflozin/Metforminhydrochlorid) 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg Kombinationstabletten als bioäquivalent zur Komedikation von Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.
• +In Bioäquivalenzstudien mit gesunden Probanden erwiesen sich die Jardiance Met (Empagliflozin/Metforminhydrochlorid) 5 mg/500 mg, 5 mg/850 mg, 5 mg/1000 mg Kombinationstabletten als bioäquivalent zur Komedikation von Empagliflozin und Metformin als separate Tabletten in den entsprechenden Stärken.
• -Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10mg-100mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• -Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmal täglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamt-Exposition (AUCss) von Empagliflozin über 24 Stunden bei zweimal täglicher Gabe von 5 mg und einmal täglicher Gabe von 10 mg war vergleichbar. Wie erwartet, führte die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von 10 mg Empagliflozin zu einer niedrigeren Cmax und höheren Talkonzentrationen (Cmin) von Empagliflozin im Plasma.
• -Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; Die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde an gesunden Freiwilligen und T2DM-Patienten umfassend untersucht. Nach oraler Gabe wurde Empagliflozin schnell resorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen (mediane tmax) 1,5 Stunden nach Einnahme der Dosis auftraten. Danach erfolgte eine biphasische Abnahme der Plasmakonzentrationen mit einer raschen Verteilungsphase und einer relativ langsamen terminalen Phase. Bei einmal täglicher (qd) Gabe von 10 mg Empagliflozin betrug die mittlere Plasma-AUC im Steady State 1870 nmol.h/l und die Cmax 259 nmol/l. Die systemische Exposition von Empagliflozin stieg im Bereich von 10mg-100mg dosisproportional an. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin ist in Bezug auf die Zeit linear. Die Pharmakokinetik von Empagliflozin bei gesunden Probanden und Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus wies keine klinisch relevanten Unterschiede auf.
• +Die Pharmakokinetik von 5 mg Empagliflozin zweimal täglich und 10 mg Empagliflozin einmal täglich wurde bei gesunden Probanden verglichen. Die Gesamt-Exposition (AUCss) von Empagliflozin über 24 Stunden bei zweimal täglicher Gabe von 5 mg und einmal täglicher Gabe von 10 mg war vergleichbar. Wie erwartet, führte die zweimal tägliche Gabe von Empagliflozin 5 mg im Vergleich zur einmal täglichen Gabe von 10 mg Empagliflozin zu einer niedrigeren Cmax und höheren Talkonzentrationen (Cmin) von Empagliflozin im Plasma.
• +Die Gabe von 25 mg Empagliflozin nach Einnahme einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit führte zu einer geringfügigen Abnahme der Bioverfügbarkeit; Die AUC nahm im Vergleich zum nüchternen Zustand um etwa 16% ab, die Cmax um etwa 37%. Der beobachtete Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Empagliflozin wurde als nicht klinisch relevant eingestuft und Empagliflozin kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.
• +Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady State wurde auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse auf 73,8 l geschätzt. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden betrug die Erythrozytenpartitionierung etwa 36,8% und die Plasmaproteinbindung 86,2%.
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen wirkstoffbezogenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.
• +Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die apparente terminale Eliminationshalbwertszeit von Empagliflozin auf 12,4 Stunden geschätzt, die scheinbare orale Clearance betrug 10,6 l/h. Die Interindividualvariabilität der oralen Clearance von Empagliflozin betrug 39,1%. Bei einmal täglicher Dosierung von Empagliflozin wurden Steady-State-Plasmakonzentrationen mit der fünften Dosis erreicht. In Übereinstimmung mit der Halbwertszeit wurde im Steady State eine Akkumulation von bis zu 22% in Bezug auf die Plasma-AUC beobachtet. Nach oraler Verabreichung einer [14C]-Empagliflozin-Lösung an gesunde Probanden wurden etwa 41,2% der Radioaktivität in den Fäzes und 54,4% im Urin ausgeschieden. Der Hauptanteil der in den Fäzes wiedergefundenen wirkstoffbezogenen Radioaktivität (82,9%) und 43,5% der im Urin ausgeschiedenen Radioaktivität war unveränderte Muttersubstanz.
• -Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei Patienten mit leichter (eGFR: 60 - <90 ml/min/1,73 m2), mittelschwerer (eGFR: 30 - <60 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR: <30 ml/min/1,73 m2) Nierenfunktionsstörung und Patienten mit Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz nahm die AUC von Empagliflozin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um etwa 18%, 20%, 66%, bzw. 48% zu. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung und Nierenversagen/terminaler Niereninsuffizienz und Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die maximalen Plasmakonzentrationen von Empagliflozin waren bei Patienten mit leichter und schwerer Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um annähernd 20% höher. In Übereinstimmung mit der Phase-I-Studie zeigte die populationspharmakokinetische Analyse, dass die Abnahme der eGFR mit einer Abnahme der scheinbaren oralen Clearance von Empagliflozin einherging und zu einem Anstieg der systemischen Exposition führte. Auf Grundlage der pharmakokinetischen Daten ist für Patienten mit Niereninsuffizienz keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.
• +Auf Grundlage der populationspharmakokinetischen Analyse wurde die AUC bei asiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2 um 13,5% höher geschätzt als bei nichtasiatischen Patienten mit einem BMI von 25 kg/m2.
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
• -Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer Einzeldosis Empagliflozin 5 mg, 10 mg und 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Pharmakokinetik und das Pharmakokinetik-Pharmakodynamik-Verhältnis (Glukoseausscheidung im Urin) bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten war nach Berücksichtigung signifikanter Kovariaten vergleichbar.
• +Die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik (HbA1c-Veränderung gegenüber Baseline) von Empagliflozin 10 mg mit einer möglichen Dosiserhöhung auf 25 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis 17 Jahren mit Typ 2 Diabetes mellitus untersucht. Die beobachtete Expositions-Wirkungs-Beziehung war bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen im Allgemeinen vergleichbar. Die perorale Verabreichung von Empagliflozin führte zu einer Exposition innerhalb des bei erwachsenen Patienten beobachteten Bereichs. Die beobachteten geometrischen Mittelwerte für die Talkonzentration und die Konzentration 1,5 Stunden nach der Verabreichung im Steady-State betrugen 26,6 nmol/l bzw. 308 nmol/l unter Empagliflozin 10 mg einmal täglich und 67,0 nmol/l bzw. 525 nmol/l unter Empagliflozin 25 mg einmal täglich.
• -Nach oraler Anwendung von Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder 850 mg-Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50-60%. Nach Einnahme einer oralen Dosis betrug die nichtresorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20-30%.
• +Nach oraler Anwendung von Metformin wird die Tmax nach 2,5 Stunden erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit einer 500 mg- oder 850 mg-Tablette Metforminhydrochlorid beträgt bei gesunden Probanden ca. 50-60%. Nach Einnahme einer oralen Dosis betrug die nichtresorbierte Fraktion, die in den Fäzes wiedergefunden wurde, 20-30%.
• -Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 l - 276 l.
• +Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 l - 276 l.
• -In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] wurden bei Expositionen, die etwa dem 14-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg Empagliflozin und dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entsprachen, keine teratogenen Wirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Metformin zurückgeführt wurden. In einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin in Kombination oder von 600 mg/kg/Tag Metformin allein, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entspricht, zeigte Metformin teratogene Wirkung.
• +In einer embryofetalen Entwicklungsstudie an trächtigen Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] wurden bei Expositionen, die etwa dem 14-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg Empagliflozin und dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entsprachen, keine teratogenen Wirkungen beobachtet, die auf die gleichzeitige Anwendung von Empagliflozin und Metformin zurückgeführt wurden. In einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin in Kombination oder von 600 mg/kg/Tag Metformin allein, die dem 8-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 2000 mg Metformin entspricht, zeigte Metformin teratogene Wirkung.
• -In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 10-Fachen der klinischen Dosis von 25 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• +In Studien zur allgemeinen Toxizität bei Nagern und Hunden wurden Anzeichen einer Toxizität nach Expositionen beobachtet, die zumindest dem 10-Fachen der klinischen Dosis von 25 mg entsprachen. Die Toxizität stimmte zumeist mit der sekundären pharmakologischen Wirkung in Zusammenhang mit der Ausscheidung von Zucker im Urin überein und umfasste Gewichts- und Körperfettverlust, erhöhte Nahrungsaufnahme, Diarrhoe, Dehydrierung, Abnahme der Serumglukose und Anstieg anderer Serum-Parameter, die auf einen verstärkten Proteinmetabolismus, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewicht hinweisen, Veränderungen des Urins (z.B. Polyurie und Glukosurie) und mikroskopische Veränderungen in der Niere (einschliesslich tubulärer Dilatation sowie Mineralisation der Tubuli und des Nierenbeckens).
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• -Empagliflozin führte bei weiblichen Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten vermehrt Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen Ratten bis zur höchsten Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 72-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Ratten wurden bei einer Dosierung von 700 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 42-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) behandlungsbedingte gutartige proliferative Gefässläsionen (Hämangiome) der mesenterischen Lymphknoten festgestellt. Diese Tumore kommen bei Ratten häufig vor und sind für den Menschen wahrscheinlich nicht von Relevanz.
• +Empagliflozin führte bei weiblichen Mäusen bis zu einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 62-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) zu keiner erhöhten Tumorinzidenz. Bei männlichen Mäusen, die Empagliflozin in einer Dosierung von 1000 mg/kg/Tag (dies entspricht etwa dem 45-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg) erhielten, traten vermehrt Nierentumore auf. Der Wirkmechanismus, welcher der Entstehung dieser Tumoren zugrunde liegt, ist von der natürlichen Prädisposition der männlichen CD-1-Maus für Nierenerkrankungen sowie von einem Stoffwechselweg, welcher beim Menschen so nicht vorliegt, abhängig. Daher werden die bei männlichen CD-1-Mäusen beobachteten Nierentumore als für den Menschen wahrscheinlich nicht relevant eingestuft.
• -Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48-Fachen bzw. dem 128-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• -In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• -Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 11fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• +Während der Organogenese verabreichtes Empagliflozin war bei Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] und Kaninchen in Dosen bis zu 300 mg/kg (dies entspricht etwa dem 48-Fachen bzw. dem 128-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC bei einer Dosis von 25 mg) nicht teratogen. Dosen von Empagliflozin, die bei der Ratte maternale Toxizität verursachten, führten nach Expositionen, die etwa dem 155-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprachen, auch zu Fehlbildungen (gekrümmte Extremitätenknochen). Dosen, die bei Kaninchen maternale Toxizität verursachten, führten bei einer Dosierung, die etwa dem 139-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, auch zu einem Anstieg der embryofetalen Letalität.
• +In prä- und postnatalen Toxizitätsstudien an Ratten wurde bei den Jungen bei einer maternalen Exposition, die etwa dem 4-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25 mg entsprach, eine reduzierte Gewichtszunahme beobachtet.
• +Bei einer Toxizitätsstudie mit Jungratten wurde in weiblichen und männlichen Tieren bei einer Gabe von Empagliflozin von Tag 21 bis Tag 90 nach der Geburt eine nichtschädliche minimale aber Dosis-abhängige und nicht reversible renale Mineralisierung der Tubuli ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (entsprechend etwa dem 0.6-Fachen der klinischen Exposition bei einer Dosis von 25mg) beobachtet. Eine minimale bis leichte renal-tubuläre und pelvine Dilatation wurde nur bei 100 mg/kg/Tag beobachtet (entsprechend etwa dem 11fachen der klinischen Dosis von 25 mg), welche aber nach einer 13-wöchigen Regenerationsphase ohne Arzneimittelgabe nicht mehr feststellbar war.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität (AmesTest, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) und Karzinogenität (bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus)), lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für die Anwendung am Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität (AmesTest, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Mikronucleustest) und Karzinogenität (bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus)), lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für die Anwendung am Menschen erkennen.
• -Allerdings war Metformin entweder in Kombination mit Empagliflozin bei einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin oder allein ab einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag bei Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] teratogen (siehe oben «Empagliflozin und Metformin»).
• +Allerdings war Metformin entweder in Kombination mit Empagliflozin bei einer Dosierung von 300/600 mg/kg/Tag Empagliflozin/Metformin oder allein ab einer Dosierung von 500 mg/kg/Tag bei Ratten [Wistar bzw. Crl:WI (Han)] teratogen (siehe oben "Empagliflozin und Metformin" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Juli 2025
• +Dezember 2025