• -Wirkstoff: Palonosetron (als Hydrochlorid).
• -Hilfsstoffe: Antiox. E320, excipiens pro capsula.
• +Wirkstoff: Doxycyclinum ut D. monohydricum.
• +Hilfsstoffe: Cellulosum microcristallinum, Excipiens pro compresso.
• -1 Weichkapsel enthält 500 Mikrogramm Palonosetron (als Hydrochlorid).
• -Hellbeige, undurchsichtige, ovale Weichgelatinekapseln, die mit dem schwarzen Logo «AlO» bedruckt und mit einer klaren gelblichen Lösung gefüllt sind.
• +1 Tablette Doxycyclin-Mepha 100 mg enthält: Doxycyclinum 100 mg (ut D. monohydricum).
• +1 Tablette Doxycyclin-Mepha 200 mg enthält: Doxycyclinum 200 mg (ut D. monohydricum).
• -Aloxi ist indiziert bei Erwachsenen zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei mässig emetogener Chemotherapie aufgrund einer Krebserkrankung.
• +Klinische Indikationen, falls der Keim im Erregerspektrum von Doxycyclin liegt.
• +Atemweginfektionen
• +Pneumonien: Lobär- und Bronchopneumonien, verursacht durch Doxycyclin-empfindliche Erreger.
• +Andere Infektionen des ORL Bereichs und der Atemwege
• +Pharyngitis, Tonsillitis, Otitis media, Bronchitis und Sinusitis.
• +Für beta-hämolytische Streptokokken der Gruppe A, die den Bereich des oberen Respirationstraktes infizieren, ist Penicillin das Antibiotikum der Wahl, einschliesslich für die Prophylaxe des rheumatischen Fiebers.
• +Infektionen der Harnwege und Geschlechtsorgane
• +Pyelonephritis, Cystitis, Urethritis, und nicht spezifische Urethritis (nicht gonokokkale Urethritis, Lymphogranuloma venereum). Bei Gonokokken-Infektionen ist Doxycyclin als Zusatztherapie zur Behandlung vermuteter oder nachgewiesener Begleitinfektionen durch Chlamydia trachomatis indiziert.
• +Gastrointestinale Infektionen
• +(Siehe antimikrobielles Spektrum «in vitro».)
• +Doxycyclin-Mepha ist zur Therapie und selektiven Prophylaxe der Cholera indiziert.
• +Infektionen der Haut und Weichteile
• +Impetigo, Furunkulose, Phlegmone, Abszess, infizierte traumatische und operative Wunden, Paronychie. Bei der Behandlung von Weichteilinfektionen mit Doxycyclin sollen gleichzeitig die notwendigen chirurgischen Massnahmen erfolgen.
• +Ophthalmologische Infektionen
• +Doxycyclin-Mepha ist beim Trachom indiziert, obwohl der Erreger – wie Immunofluoreszenz-Untersuchungen zeigen – nicht immer beseitigt wird. Einschluss-Körper-Konjunktivitis (Schwimmbad-Konjunktivitis) kann mit Doxycyclin oral allein oder in Kombination mit topischen Arzneimitteln behandelt werden.
• +Borreliosen, Lyme Disease
• +Lyme Disease Stadium I und II, d.h. Hautmanifestationen mit flüchtigen Gelenkerscheinungen und flüchtigen und auf das Gesicht begrenzten neurologischen Erscheinungen.
• +Epidemisches Rückfallfieber und Läusefleckfieber
• +Doxycyclin-Mepha ist indiziert für die Behandlung des Rückfallfiebers (verursacht durch Borrelia recurrentis) und des Läusefleckfiebers (verursacht durch Rickettsia prowazekii).
• +Leptospirose
• +Doxycyclin-Mepha ist zur Prophylaxe und zur Therapie der Leptospirose indiziert.
• +Sonstige Infektionen
• +Ornithose, Prostatitis, Granuloma inguinale (verursacht durch Calymmatobacterium granulomatis), Syphilis, Frambösie (Yaws), weicher Schanker (Ulcus molle) und Plaut Vincent Angina. Malaria hervorgerufen durch Chloroquin-resistentes Plasmodium falciparum.
• +Bei akuter Darm-Amoebiasis kann Doxycyclin-Mepha eine nützliche Ergänzung zu Amoebiciden darstellen.
• +Prophylaxe: Doxycyclin-Mepha ist bei erhöhtem Infektrisiko zur Prophylaxe sowohl gegen Busch-Fleckfieber (verursacht durch Rickettsia tsutsuga mushi «scrub typhus») und Reise-Diarrhö (enterotoxische E. coli Stämme) und Leptospirose als auch gegen Malaria in Regionen mit Chloroquin-resistenten Plasmodium falciparum-Stämmen indiziert.
• +Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.
• -Aloxi soll ausschliesslich vor der Verabreichung von Chemotherapeutika angewendet werden.
• -Dosierung
• +Übliche Dosierung
• +Es ist zu beachten, dass die übliche Dosis und Häufigkeit der Verabreichung von Doxycyclin-Mepha anders sind als jene von anderen Tetracyclinen. Überschreiten der empfohlenen Dosis kann die Inzidenz der Nebenwirkungen erhöhen. Bei Streptokokken-Infektionen ist die Behandlung während mindestens 10 Tagen durchzuführen, um das Auftreten von rheumatischem Fieber oder Glomerulonephritis zu verhindern.
• -500 Mikrogramm Palonosetron etwa eine Stunde vor Beginn der Chemotherapie oral verabreicht.
• -Aloxi kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• -Ältere Patienten
• -Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendliche unter 18 Jahre ist nicht nachgewiesen. Zur Zeit vorliegende Daten sind in «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die dialysiert werden, stehen keine Daten zur Verfügung.
• +Die übliche Dosierung von Doxycyclin-Mepha bei Erwachsenen beträgt am ersten Tag 200 mg in einer Einzeldosis und an den folgenden Tagen je 100 mg. Bei schwereren Infektionen (insbes. chronische Infektionen der Harnwege) sollten während der ganzen Behandlungsdauer 200 mg tgl. gegeben werden.
• +Kinder über 12 Jahre
• +Kinder über 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 50 kg oder weniger erhalten jeweils in einer Einzeldosis am ersten Tag 4 mg/kg Körpergewicht und an den folgenden Tagen 2 mg/kg Körpergewicht. Bei schwereren Infektionen können 4 mg/kg/Tag während der ganzen Behandlungsdauer verabreicht werden. Kinder mit einem Körpergewicht von über 50 kg sollten die für Erwachsene übliche Dosis erhalten.
• +Kinder unter 12 Jahre
• +Betreffend der Anwendung bei Kindern siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Akute Epididymo-Orchitis verursacht durch C. trachomatis oder N. gonorrhoeae: Zur Behandlung der Gonokokken-Infektion Ceftriaxon oder ein anderes geeignetes Cephalosporin (Dosierungsanweisung hierfür siehe jeweilige Fachinformationen dieser Präparate) und zusätzlich zur Behandlung der C. trachomatis Infektion 100 mg Doxycyclin 2× täglich oral während mindestens 10 Tagen.
• +Nicht-Gonokokken-Urethritis verursacht durch Chlamydia trachomatis oder Ureaplasma urealyticum: 100 mg oral 2× täglich während mindestens 7 Tagen.
• +Lymphogranuloma venereum verursacht durch Chlamydia trachomatis: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während mindestens 21 Tagen.
• +Unkomplizierte urethrale, endocervikale, rektale oder pharyngeale Infektionen durch Chlamydia trachomatis: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während 7 Tagen.
• +Vermutete Begleitinfektion durch Chlamydia trachomatis bei Gonokokken-Infektionen (Gonokokken-Infektion muss mit z.B. Cephalosporin oder Fluorchinolon behandelt werden. Dosierungsanweisungen hierfür siehe jeweilige Fachinformationen dieser Präparate) Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während 7 Tagen.
• +Primäre und sekundäre Syphilis: Nicht-schwangere, Penicillin-allergische Patienten, die an primärer oder sekundärer Syphillis leiden, können folgendermassen behandelt werden: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während zwei Wochen, als Alternative zur Penicillintherapie.
• +Latente und tertiäre Syphilis: Nicht-schwangere, Penicillin-allergische Patienten, die an tertiärer oder sekundärer Syphillis leiden, können folgendermassen behandelt werden: Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während zwei Wochen, als Alternative zur Penicillintherapie falls die Dauer der Infektion bekanntermassen weniger als 1 Jahr beträgt. Ansonsten sollte Doxycyclin während 4 Wochen verabreicht werden.
• +Adnexitis (Pelvic inflammatory disease «PID»)
• +Hospitalisierte Patienten: 100 mg Doxycyclin i.v. alle 12 Stunden und 2 g Cefoxitin i.v. alle 6 Stunden während mindestens 4 Tagen und mindestens 24 bis 48 Stunden über eine Besserung des Patienten hinaus. Danach 200 mg Doxycyclin oral pro Tag – aufgeteilt in 2 Dosen –, bis eine Gesamttherapiedauer von 10–14 Tagen erreicht wird.
• +Ambulante Patienten: Doxycylin 100 mg oral zweimal täglich während 14 Tagen als Zusatztherapie zu einem geeigneten Cephalosporin (u.a. Ceftriaxon, Cefoxitin, Cefotaxim); Dosierungsanleitungen für diese Cephalosporine siehe jeweilige Fachinformation.
• +Lyme Disease Stadium 1 und 2
• +Doxycyclin 100 mg oral 2× täglich während 10–60 Tagen, je nach klinischen Zeichen, Symptomen und Ansprechen.
• +Malaria (Chloroquin-resistente Plasmodium falciparum-Stämme)
• +200 mg täglich während mindestens 7 Tagen. Da die Infektion schwer verlaufen kann, muss ein schnell wirksames Schizontozid, z.B. Chinin, immer in Kombination mit Doxycyclin-Mepha verabreicht werden. Die Therapieempfehlungen sind für Chinin je nach Region unterschiedlich.
• +Malaria-Prophylaxe in Gegenden mit Chloroquin-resistenten Plasmodium falciparum-Stämmen: Erwachsene: einmal täglich 100 mg. Kinder über 12 Jahre: einmal täglich 2 mg/kg Körpergewicht (bis maximal die Erwachsenen-Dosis).
• +Die Prophylaxe kann 1–2 Tage vor der Reise ins Malariagebiet beginnen. Während des ganzen Aufenthaltes im Malariagebiet und während 4 Wochen nach Verlassen des Malariagebietes soll die tägliche Prophylaxe fortgesetzt werden.
• +Epidemisches Rückfallfieber und Läusefleckfieber wurden oral mit einer einzigen Gabe von 100 mg oder 200 mg, je nach Schweregrad der Infektion, erfolgreich behandelt. Als Alternative zur Verminderung des Risikos einer Persistenz oder eines Rückfalls des Epidemischen Rückfallfiebers wird Doxycyclin 100 mg alle 12 Stunden während 7 Tagen empfohlen.
• +Busch-Fleckfieber («scrub typhus»)-Prophylaxe: 200 mg oral in einer einzigen Gabe.
• +Cholera-Therapie und selektive Prophylaxe: Erwachsene 300 mg in einer einzigen Gabe.
• +Reise-Diarrhö-Prophylaxe: Am 1. Reisetag 200 mg in einer einzigen Gabe und anschliessend während des gesamten Reise-Aufenthaltes in der Gefahren-Zone 100 mg/Tag. Ergebnisse über einen prophylaktischen Schutz bei einer Aufenthaltsdauer von mehr als 21 Tagen liegen nicht vor.
• +Prophylaxe der Leptospirose: Während der gesamten Aufenthaltsdauer im Gefahren Gebiet 200 mg Doxycyclin-Mepha oral pro Woche. Am Ende des Aufenthaltes weitere 200 mg Doxycyclin-Mepha. Ergebnisse über einen prophylaktischen Schutz bei einer Aufenthaltsdauer von mehr als 21 Tagen liegen nicht vor.
• +Therapie der Leptospirose: Zweimal täglich 100 mg Doxycyclin oral während 7 Tagen.
• +Korrekte Art der Einnahme
• +Doxycyclin-Mepha soll mindestens eine Stunde vor den Mahlzeiten und mindestens eine Stunde vor dem Zubettgehen mit ausreichend Flüssigkeit im Sitzen oder Stehen eingenommen werden (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Doxycyclin-Mepha Tabletten können als solche mit einer angemessenen Menge Flüssigkeit oder suspendiert in ungefähr 50 ml Wasser eingenommen werden.
• +Es wird empfohlen Tetrazyklinpräparate zusammen mit genügend Flüssigkeit einzunehmen, um das Risiko einer ösophagealen Reizung und Ulceration zu reduzieren.
• +Doxycyclin-Mepha Tabletten als solche sollten zusammen mit einem Glas Flüssigkeit eingenommen werden. Nach Einnahme der aufgelösten Doxycyclin-Mepha Tablette sollten 100 ml Wasser getrunken werden.
• +Sollten bei der empfohlenen Art der Einnahme erhebliche Magenbeschwerden auftreten, wird empfohlen, Doxycyclin-Mepha zusammen mit Nahrung oder einem Glas Milch einzunehmen, wodurch allerdings die Resorption geringfügig verringert wird (vgl. «Pharmakokinetik, Absorption»).
• -Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandeile des Präparates.
• +Doxycyclin-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Doxycyclin, einem der Hilfsstoffe von Doxycyclin-Mepha oder gegenüber Tetracyclinen. Doxycyclin ist zudem kontraindiziert bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen.
• -Da Palonosetron die Dickdarmpassage verlängern kann, sollten Patienten mit anamnestischer Obstipation oder Anzeichen eines subakuten Ileus nach der Verabreichung engmaschig überwacht werden. Zwei Fälle von Obstipation mit Stuhlverhaltung, die eine stationäre Einweisung erforderlich machte, wurden in Zusammenhang mit der Gabe von 750 Mikrogramm Palonosetron berichtet.
• -In allen untersuchten Dosierungen führte Palonosetron nicht zu einer klinisch relevanten Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc). Zur Erarbeitung definitiver Daten zum Einfluss von Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall wurde bei gesunden Probanden eine speziell auf die umfassende Abklärung eventueller Auswirkungen von Palonosetron auf das QT- bzw. QTc-Intervall angelegte Studie durchgeführt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Wie mit anderen 5HT3-Antagonisten ist jedoch Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Gabe von Palonosetron mit Arzneimitteln, die das QT-Intervall verlängern oder bei Patienten, bei denen das QTIntervall verlängert ist oder die zu einer solchen Verlängerung neigen.
• -Hiermit ist unter anderem zu rechnen bei Patienten mit eigen- oder familienanamnestisch bekannter Verlängerung des QT-Intervalls, Elektrolytstörungen, dekompensierter Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien, Reizleitungsstörungen sowie bei Patienten, die Antiarrhythmika oder andere Arzneimittel einnehmen, welche zu QT-Verlängerung oder Elektrolytstörungen führen. Eine Hypokaliämie und Hypomagnesiämie sollten vor der Anwendung eines 5HT3-Antagonisten korrigiert werden.
• -Ausser im Zusammenhang mit einer weiteren Chemotherapeutika-Gabe soll Aloxi in den Tagen nach der Chemotherapie weder zur Vorbeugung noch zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen eingesetzt werden.
• -Aloxi enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen. Die Aloxi-Weichkapseln können Spuren von Lecithin aus Soja enthalten. Daher sollten Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Erdnüssen oder Soja engmaschig auf Anzeichen einer allergischen Reaktion überwacht werden.
• +Anwendung bei Kindern
• +Wie andere Tetracycline bildet auch Doxycyclin mit dem in allen knochenbildenden Geweben vorliegenden Calcium einen stabilen Calcium-Komplex. Bei Frühgeborenen, die alle 6 Stunden oral 25 mg Tetracyclin/kg erhielten, beobachtete man ein vermindertes Wadenbein-Wachstum. Diese Erscheinung verschwand wieder nach Absetzen der Therapie.
• +Odontogenese
• +Die Anwendung von Antibiotika der Tetracyclin-Gruppe während der Zahnentwicklung (zweite Hälfte der Schwangerschaft, Kleinkinder und Kinder bis zu 12 Jahren) kann zu einer bleibenden gelb-grau-braunen Verfärbung der Zähne führen. Diese unerwünschte Wirkung tritt häufiger nach Langzeitanwendung auf, wurde aber auch schon nach wiederholten kurzfristigen Therapien beobachtet. Es liegen auch Berichte über Hypoplasie des Zahnschmelzes vor. Doxycycline sollten deshalb bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika nicht verfügbar, wahrscheinlich nicht wirksam oder kontraindiziert sind.
• +Allgemein
• +Nach Verabreichung therapeutischer Dosen wurde bei Kleinkindern eine Vorwölbung der Fontanellen und bei Erwachsenen eine gutartige intrakraniale Hypertonie beobachtet. Diese Symptome bildeten sich nach Absetzen des Arzneimittels rasch zurück.
• +Pseudomembranöse Colitis wurde bei nahezu allen antibakteriell wirksamen Substanzen einschliesslich Doxycyclin beobachtet und reichte im Schweregrad von mild bis lebensbedrohend. Es ist wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, welche nach der Verabreichung von Antibiotika an Diarrhö leiden. Bei pseudomembranöser Colitis sind Arzneimittel welche die Darmperistaltik hemmen kontraindiziert.
• +Die Clostridium-difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) ist mit nahezu allen antibakteriellen Wirkstoffen einschliesslich Doxycyclin beobachtet worden und ihr Schweregrad kann von leichter Diarrhö bis zur tödlichen Kolitis reichen. Die Behandlung mit antibakteriellen Wirkstoffen verändert die normale Flora des Dickdarms, was zum Überwuchern durch C. difficile führt.
• +C. difficile produziert die Toxine A und B, die zur Entstehung der CDAD beitragen. Hypertoxin-produzierende Stämme von C. difficile bedingen eine erhöhte Morbidität und Mortalität, denn diese Infektionen können gegen antimikrobielle Therapie resistent sein, was unter Umständen eine Kolektomie erfordert. Eine CDAD ist bei allen Patienten mit Diarrhö nach antibiotischer Behandlung in Betracht zu ziehen. Es ist eine sorgfältige Anamnese zu erheben, da Fälle von CDAD mehr als zwei Monate nach antibiotischer Behandlung beschrieben worden sind.
• +Bei starkem Durchfall sind Peristaltikhemmer kontraindiziert.
• +Die Anwendung von Antibiotika kann gelegentlich zu übermässigem Wachstum unempfindlicher Keime führen (Mykosen, pseudomembranöse Colitis). Ständige Überwachung des Patienten ist wichtig. Falls resistente Erreger auftreten, sollte man das Antibiotikum absetzen und eine entsprechende Behandlung einleiten.
• +Bei einigen Patienten wurde während der Einnahme von Tetracyclinen, einschliesslich Doxycyclin, eine Photosensibilisierung beobachtet. Bei diesen Patienten entsteht nach Sonnen- oder Ultraviolettbestrahlung ein ausgeprägter Sonnenbrand selten auch mit Beteiligung der Nägel (Nagelablösung und -verfärbung). Patienten, die sich evtl. direkter Sonnen- oder UV-Bestrahlung aussetzen, sollten über diese Tetracyclin-Reaktion informiert werden. Die Behandlung ist bei den ersten Anzeichen einer Hautrötung abzubrechen.
• +Fälle von Ösophagitis und ösophagealen Ulcerationen wurden bei Patienten berichtet, welche Tablettenformen in der Tetracyclinklasse, einschliesslich Doxycyclin, erhielten. Die meisten dieser Patienten nahmen die Arzneimittel unmittelbar vor dem Zubettgehen ein. Das vorliegende theoretische Risiko, insbesondere bei bettlägrigen Patienten oder solchen mit Dysphagie, kann durch Auflösung der Doxycyclin-Mepha Tabletten in ungefähr 50 ml Wasser oder einer anderen geeigneten Flüssigkeit noch weiter vermindert werden.
• +Die antianabole Wirkung der Tetracycline kann einen Anstieg des Serum-Harnstoff-Stickstoffs verursachen. Gemäss bisherigen Untersuchungen kommt dieser antianabole Effekt mit Doxycyclin bei nierengeschädigten Patienten nicht vor.
• +Selten wurden Leberfunktionsstörungen beobachtet. Diese Reaktionen traten sowohl nach oraler als auch nach parenteraler Therapie mit Tetracyclinen, einschliesslich Doxycyclin, auf.
• +Bei Patienten mit leichten bis mittelgradigen Leberfunktionsstörungen oder bei gleichzeitiger Behandlung mit hepatotoxischen Arzneimitteln sollte Doxycyclin mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Wenn bei der Behandlung einer venerischen Erkrankung Verdacht auf eine gleichzeitige Syphilis besteht, sind geeignete diagnostische Massnahmen inklusive Dunkelfelduntersuchungen vorzunehmen; serologische Tests sind monatlich während mindestens 4 Monaten durchzuführen.
• +Bei Langzeittherapie sollen die Organsysteme periodisch mit Laboruntersuchungen überprüft werden (Blutbild, Nieren- und Leberfunktion).
• +Infektionen mit beta-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A müssen während mindestens 10 Tagen behandelt werden.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von Doxycyclin und Methotrexat muss die Serumkonzentration von Methotrexat sorgfältig überwacht werden (vgl. Rubrik «Interaktionen»).
• -Palonosetron wird hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 sind minimal an der Metabolisierung beteiligt. Auf Basis von in vitro-Studien hemmt Palonosetron in klinisch relevanten Konzentrationen weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.
• -Chemotherapeutika
• -In präklinischen Studien hemmte Palonosetron die gegen Tumoren gerichtete Aktivität der fünf untersuchten Chemotherapeutika nicht (Cisplatin, Cyclophosphamid, Cytarabin, Doxorubicin und Mitomycin C).
• -Metoclopramide
• -In einer klinischen Studie zeigte sich keine signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen einer einmaligen intravenösen Dosis Palonosetron und einer Steady-state-Konzentration oralen Metoclopramids, eines CYP2D6-Inhibitors.
• -CYP2D6- Induktoren und -Inhibitoren
• -In einer auf einfer Population basierenden pharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Gabe von CYP2D6-Induktoren (Dexamethason und Rifampicin) sowie von CYP2D6-Inhibitoren (Amiodaron, Celecoxib, Chlorpromazin, Cimetidin, Doxorubicin, Fluoxetin, Haloperidol, Paroxetin, Chinidin, Ranitidin, Ritonavir, Sertralin und Terbinafin) keine signifikante Auswirkung auf die Clearance von Palonosetron hatte.
• -Corticosteroide
• -Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Corticosteroiden war unbedenklich.
• -Weitere Arzneimittel
• -Die gleichzeitige Gabe von Palonosetron und Analgetika, Antiemetika/Antivertiginosa, Spasmolytika und Anticholinergika war unbedenklich.
• +Über Verlängerungen der Prothrombinzeit bei Patienten unter Warfarin und Doxycyclin wurde berichtet.
• +Da unter Tetracyclinen die Plasmaprothrombin-Aktivität gesenkt werden kann, muss bei antikoagulierten Patienten eine Dosisreduktion der Antikoagulantien in Betracht gezogen werden.
• +Doxycyclin kann die Wirkung von Sulfonylharnstoffen verstärken.
• +Da bakteriostatisch wirkende Arzneimittel bakterizid wirkende Arzneimittel beeinträchtigen können, sollte Doxycyclin im Regelfall (Ausnahme siehe z.B. in Rubrik «Dosierung/Anwendung») nicht zusammen mit bakterizid wirkenden Arzneimittel verabreicht werden.
• +Die Absorption von Tetracyclinen wird durch zeitgleiche Einnahme von Aluminium-, Calcium- oder Magnesium-haltigen Antazida oder anderen Arzneimittel, welche diese Kationen enthalten, sowie Eisen-haltigen Präparaten und Wismut-Salzen beeinflusst. Dies gilt auch für medizinische Aktivkohle und Cholestyramin. Deshalb sollen Tetracycline entweder 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach diesen Präparaten eingenommen werden.
• +Das Antibiotikum Rifampicin, induzierende Stoffe aus der Klasse der Barbiturate und andere antikonvulsiv wirksame Pharmaka wie Carbamazepin, Diphenylhydantoin und Primidon sowie chronischer Alkoholabusus können aufgrund einer Enzyminduktion in der Leber den Abbau von Doxycyclin beschleunigen, so dass unter üblicher Dosierung keine therapeutisch wirksamen Doxycyclin-Konzentrationen erreicht werden.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von Tetracyclinen und Methoxyfluran wurden fatale Nierenschädigungen beobachtet.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung mit Methotrexat kann dessen Toxizität verstärkt werden.
• +Es kann zu einer Wirkungsabnahme von oralen Kontrazeptiva bei gleichzeitiger Tetracyclintherapie kommen.
• +Durch gleichzeitige Anwendung von Doxycyclin und Ciclosporin A kann die toxische Wirkung des Immunsuppressivums erhöht werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Theophyllin und Tetracyclinen kann das Vorkommen von Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt erhöhen.
• +Kurz vor, während oder nach einer Isotretinoin-Behandlung der Akne ist von einer Behandlung mit Doxycyclin Abstand zu nehmen, da beide Arzneimittel in seltenen Fällen reversible Drucksteigerungen in der Schädelhöhle (Pseudotumor cerebri) bewirken können.
• -Zu Palonosetron liegen keine klinischen Daten zu exponierten Schwangerschaften vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur eingeschränkte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt «Präklinischen Daten»).
• -Erfahrungen zur Anwendung von Palonosetron bei menschlichen Schwangerschaften liegen nicht vor, daher sollte Palonosetron bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn, es wird vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet.
• -Da keine Daten zum Übergang von Palonosetron in die Muttermilch vorliegen, sollte das Stillen während der Therapie unterbrochen werden.
• +(Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Odontogenese».)
• +Die Anwendung von Doxycyclin bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Es bestehen indessen klare Hinweise für Risiken für den menschlichen Fötus. Während der Schwangerschaft darf Doxycyclin nicht verabreicht werden, es sei denn es ist klar notwendig (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/Anwendung bei Kindern und Odontogenese).
• +Während der Schwangerschaft besteht die erhöhte Gefahr von Leberschäden unter Tetracyclin-Einnahme.
• +Stillzeit
• +Tetracycline treten in die Muttermilch über. Doxycyclin erreicht in der Muttermilch 30–40% der mütterlichen Plasmakonzentration und soll deshalb stillenden Müttern nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»/Anwendung bei Kindern und Odontogenese). Ist die Anwendung von Doxycyclin-Mepha erforderlich, soll nicht gestillt werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
• -Da Palonosetron Schwindel, Schläfrigkeit und Müdigkeit hervorrufen kann, sollten die Patienten davor gewarnt werden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen.
• +Die Wirkung von Doxycyclin auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von schweren Maschinen wurde nicht untersucht. Es gibt keine Hinweise darauf, dass Doxycyclin diese Fähigkeiten direkt beeinflussen könnte, jedoch können sehr selten unter Doxycyclin-Therapie unerwünschte Wirkungen (vgl. entsprechende Rubrik) auftreten, die diese Fähigkeiten teilweise schwer beeinträchtigen (z.B. anaphylaktische Reaktionen, intrakraniale Hypertonie, Doppelbilder etc.).
• -In klinischen Studien waren die häufigsten bei einer Dosis von 500 Mikrogramm zu beobachtenden Nebenwirkungen (insgesamt 161 Patienten), die zumindest möglicherweise mit Aloxi im Zusammenhang standen, Kopfschmerzen (3,7%).
• -In den klinischen Studien wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Aloxi im Zusammenhang standen. Sie wurden als häufig (≥1/100 bis <1/10) oder gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) klassifiziert.
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Schlaflosigkeit.
• -Störungen des Nervensystems
• -Häufig (<1/10, ≥1/100): Kopfschmerzen.
• -Augenleiden
• -Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Augenschwellung.
• -Funktionsstörungen des Herzens
• -Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Atrioventrikulärer Block ersten Grades, atrioventrikulärer Block zweiten Grades.
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• -Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Dyspnoe.
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden bei Patienten unter einer Tetracyclin-Therapie, einschliesslich Doxycyclin, beobachtet.
• +Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
• +Sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0,1% bis <1%), selten (≥0,01% bis <0,1%) und sehr selten (<0,01%).
• +Infektionen
• +Selten: Die Anwendung von Antibiotika kann zu Überwucherung von nicht-empfindlichen Keimen im Magen-Darm-Trakt führen (Mykosen, pseudomembranöse Colitis). Eine ständige Überwachung des Patienten ist unbedingt erforderlich. Falls resistente Keime auftreten, soll das Antibiotikum abgesetzt und eine angemessene Therapie eingeleitet werden.
• +Blut- und Lymphsystem
• +Gelegentlich: Blutgerinnungsstörungen und Hämaturie.
• +Selten: hämolytische Anämie, Thrombocytopenie, Neutropenie, Eosinophilie, Lymphozytopenien, Lymphadenopathien, atypische Lymphozyten und toxische Granulationen der Granulozyten.
• +Immunsystem
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Schock, Anaphylaxis, anaphylaktoide Reaktion, Purpura Schönlein-Henoch, Hypotonie, Perikarditis, Angioödem, generalisiertes Exanthem, Exazerbation von systemischem Lupus erythematodes, Dyspnoe, Serumkrankheit, periphere Ödeme, Tachykardie und Urtikaria.
• +Selten: DRESS-Syndrom (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +Innerhalb der Tetracyclin-Gruppe besteht eine komplette Kreuzallergie.
• +Endokrine Störungen
• +Selten: Nach Langzeittherapie sollen Tetracycline zur Bildung von braunschwarzen, mikroskopisch nachweisbaren Verfärbungen in der Schilddrüse geführt haben; Untersuchungen der Schilddrüsenfunktion haben bisher keine Abweichungen von der Norm ergeben.
• +Nervensystem
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Selten: Vorwölbung der Fontanellen und gutartige intrakraniale Hypertonie bei Erwachsenen. Symptome wie Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Doppelbilder können erste Hinweise für das Auftreten einer gutartigen intrakranialen Hypertonie sein. Parästhesien, Tachykardien, Unruhe und Angstzustände. Selten wurden Störung bzw. der Verlust der Geruchs- und Geschmacksempfindung beschrieben, welche nur in einigen Fällen und auch nur teilweise reversibel waren.
• +Sehr selten: Krampfanfälle.
• +Ohr und Innenohr
• +Selten: Tinnitus.
• +Gefässe
• +Selten: Gesichtsrötung.
• -Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Obstipation, Übelkeit.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
• -Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Myalgie.
• -Untersuchungen
• -Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000): Erhöhter Bilirubinspiegel im Blut
• -Nach dem Inverkehrbringen (Post-Marketing) wurde für Palonosetron Injektionslösung zur intravenösen Anwendung in sehr seltenen Fällen (<1/10'000) über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet.
• +Häufig: Übelkeit/Erbrechen.
• +Gelegentlich: Dyspepsie, Mund- und Rachenschleimhautentzündungen, Heiserkeit und vereinzelt schwarze Haarzunge.
• +Selten: Leibschmerzen, Durchfälle, Glossitis, Schluckbeschwerden, Appetitlosigkeit, veränderter Geschmack, Enterocolitis, pseudomembranöse Colitis, C. difficile diarrhöe sowie entzündliche Veränderungen in der Anogenitalregion, deren Ursache oft ein übermässiges Wachstum von Candida-Stämmen ist. Diese Reaktionen sind sowohl durch orale wie auch durch parenterale Verabreichung von Tetrazyklinen verursacht worden.
• +Nach Einnahme von Tetracyclin-Kapseln oder -Tabletten wurden Ösophagitis und ösophageale Ulcerationen beobachtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Leber und Galle
• +Selten: abnorme Leberfunktion, Hepatitis, Hepatotoxizität.
• +Haut
• +Sehr häufig: Photosensibilisierungsreaktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Ausschläge, einschliesslich makulopapulöse und erythematöse Ausschläge.
• +Gelegentlich: Jucken.
• +Selten: Exfoliative Dermatitis, Erythema multiforme, Stevens-Johnsons-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, Photo-Onycholysis.
• +Muskelskelettsystem
• +Selten: Arthralgie, Myalgie.
• +Nieren und Harnwege
• +Selten: Erhöhter Blutharnstoff (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Zusammenhang mit Doxycyclingabe wurde selten über Nierenschädigungen, z.B. interstitielle Nephritis, akutes Nierenversagen und Anurie berichtet.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung gemeldet.
• -Dosierungen von bis zu 6 mg wurden in klinischen Studien angewendet. In der Gruppe mit der höchsten Dosierung zeigten sich ähnliche Häufigkeiten von Nebenwirkungen wie in den anderen Dosierungsgruppen; es waren keine Dosis-Wirkungs-Beziehungen zu beobachten. Sollte der unwahrscheinliche Fall einer Überdosierung mit Aloxi eintreten, sollte diese mit unterstützenden Massnahmen behandelt werden. Es wurden keine Dialyse-Studien durchgeführt, aufgrund des grossen Verteilungsvolumens ist eine Dialyse jedoch vermutlich keine effektive Therapie bei einer Aloxi-Überdosierung.
• +Im Falle einer Überdosierung ist das Präparat abzusetzen, symptomatisch zu behandeln und unterstützende Massnahmen einzuleiten. Die noch nicht resorbierten Anteile der Substanz sollten durch Gabe von Antazida oder Magnesium- und Calciumsalzen zu nicht resorbierbaren Chelatkomplexen gebunden werden. Eine Dialyse verändert die Serum-Halbwertszeit nicht und würde deshalb keinen Nutzen in der Behandlung einer Überdosierung bringen.
• +Doxycyclin ist bei einmaliger oraler Aufnahme in mehrfachen, therapeutischen Dosen nicht akut toxisch. Bei Überdosierung besteht jedoch die Gefahr einer Pankreatitis.
• -ATC-Code: A04AA05
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Antiemetika und Mittel gegen Übelkeit, Serotonin-5HT3-Antagonisten.
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• -Palonosetron ist ein selektiver hoch affiner 5HT3-Rezeptor-Antagonist.
• -Klinische Wirksamkeit
• -In einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, verumkontrollierten klinischen Studie mit 635 Patienten, die aufgrund einer Krebserkrankung eine mässig emetogene Chemotherapie erhalten sollten, wurde die orale Einmalgabe von 250 μg, 500 μg oder 750 μg in Form von Palonosetron-Weichkapseln eine Stunde vor der mässig emetogenen Chemotherapie mit der intravenösen Einmalgabe von 250 μg Aloxi 30 Minuten vor der Chemotherapie verglichen. Zusätzlich zu ihrer jeweiligen Behandlung erhielten die Patienten randomisiert entweder Dexamethason oder Plazebo. Die meisten der Patienten in der Studie waren Frauen (73%), Weisse (69%) und chemotherapeutisch unvorbehandelt (59%).
• -Die antiemetische Aktivität wurde im Verlauf von 0-24 Stunden, 24-120 Stunden und 0-120 Stunden beobachtet.
• -Der Wirksamkeitsnachweis erfolgte anhand des Nachweises der Nichtunterlegenheit der oralen Palonosetron-Dosen gegenüber der zugelassenen intravenösen Darreichungsform. Die Nichtunterlegenheitskriterien waren erfüllt, wenn die Untergrenze des zweiseitigen 98,3%igen Konfidenzintervalls der Differenz der kompletten Ansprechraten zwischen der oralen Palonosetrongabe und der zugelassenen intravenösen Darreichungsform grösser als -15% war. Der Nichtunterlegenheitsbereich betrug 15%.
• -Wie aus Tabelle 1 hervorgeht, erwiesen sich die oralen Aloxi 500 Mikrogramm Weichkapseln gegenüber der aktiven Vergleichssubstanz in den Zeitintervallen 0 bis 24 Stunden und 0 bis 120 Stunden als nicht unterlegen; für das Intervall 24 bis 120 Stunden konnte die Nichtunterlegenheit allerdings nicht gezeigt werden.
• -Obwohl eine vergleichbare Wirksamkeit von Palonosetron in mehreren Zyklen in kontrollierten klinischen Studien bislang nicht gezeigt wurde, wurden 217 Patienten in eine multizentrische offene Studie zur Sicherheit eingeschlossen und über bis zu 4 Chemotherapiezyklen mit Palonosetron 750 Mikrogramm in Weichkapselform in insgesamt 654 Chemotherapiezyklen behandelt. Etwa 74% der Patienten erhielten 30 Minuten vor der Chemotherapie ausserdem eine orale oder intravenöse Einmalgabe von Dexamethason. Für die Anwendung in den Wiederholungszyklen erfolgte keine formelle Beurteilung des kompletten Ansprechens. Im Allgemeinen war die antiemetische Wirkung für das Intervall 0-24 Stunden allerdings in allen nachfolgenden Wiederholungszyklen vergleichbar, und die Sicherheit blieb im Verlauf aller Zyklen erhalten.
• -Tabelle 1: Anteil der ansprechenden der Patientena nach Therapiegruppe und Phase
• - Aloxi oral 500 ​Mikrogramm (n= 160) Aloxi intravenös 250 ​Mikrogramm (n= 162) Delta
• - % % %
• -Komplettes Ansprechen (keine Emesis und keine Notfallmedikation) 98,3%KIb
• -0-24 ​Stunden 76,3 70,4 5,9 [-6,5, 18,2%]
• -24-120 ​Stunden 62,5 65,4 -2,9 [-16,3, 10,5%]
• -0-120 ​Stunden 58,8 59,3 -0,5 [-14,2, 13,2%]
• -Komplette Kontrolle (Komplettes Ansprechen und lediglich geringe Übelkeit) p-Wertc
• -0-24 ​Stunden 74,4 68,5 5,9 NS
• -24-120 ​Stunden 56,3 62,3 -6,0 NS
• -0-120 ​Stunden 52,5 56,2 -3,7 NS
• -Keine Übelkeit (Likert-Skala) p-Wertc
• -0-24 ​Stunden 58,8 57,4 1,4 NS
• -24-120 ​Stunden 49,4 47,5 1,9 NS
• -0-120 ​Stunden 45,6 42,6 3,0 NS
• +ATC-Code: J01AA02
• +Doxycyclin, welches zur Gruppe der Tetracycline gehört, wirkt bakteriostatisch, wahrscheinlich durch Hemmung der Protein-Synthese. Doxycyclin ist gegen grampositive und gramnegative Erreger wirksam. Das antimikrobielle «in vitro» Spektrum aller Tetracycline ist nahezu identisch (siehe nachstehende Tabelle).
• +Das bakterielle «in vitro» Erregerspektrum
• +(Die Zahlen in Klammern geben die Situationen/Organe an, wo der Erreger pathogen wirkt. Siehe Anmerkungen 1–6.)
• +Mehrheitlich empfindliche Erreger (MHK Wert ≤4 mg/l)
• + MHK-Werte (mg/l); * MHK90 (mg/l) ** Durchschnittswerte oder Bandbreite Anm.
• +Grampositive bakterielle Erreger
• +Staphylococcus aureus 0,1* (1), (2)
• +Streptococcus pneumoniae (Diplococcus pneum.) 0,19–3,1** (2)
• +Gramnegative bakterielle Erreger
• +Acinetobacter sp. calcoaceticus 3,2* (2)
• +Actinomyces sp. 1,0* (5)
• +Bacillus anthracis 0,12-5,0** (5)
• +Bacteroides sp. 0,25->8**
• +Borrelia burgdorferi ≤0,25-2**
• +Borrelia recurrentis 1-10**
• +Borrelia duttonii 1-10**
• +Moraxella catarrhalis 0,25* (2)
• +Brucella sp. (bei gleichzeitiger Gabe von Streptomycin) 0,5-2,0**
• +Campylobacter fetus (Vibrio fetus) 1,56*
• +Chlamydia psittaci 0,03
• +Chlamydia trachomatis ≤0,5*
• +Clostridium sp. 0,1-6,2** (5)
• +Francisella tularensis 2-10**
• +Haemophilus influenzae 0,5* (2)
• +Klebsiella pneumoniae 1->10**
• +Leptotrichia sp. (Fusobacterium sp.) 0,1-25** (5)
• +Listeria monocytogenes 0,25-1,0** (5)
• +Neisseria gonorrhoeae 1,4* (2)
• +Neisseria meningitidis <1,0* (5)
• +Rickettsiae sp. 1-10** (6)
• +Vibrio cholerae (Vibrio comma) 1,4*
• +Yersinia pestis 2-10**
• +Andere bakterielle Erreger
• +Mycoplasma pneumoniae 1,6
• +Ureaplasma urealyticum 0,05-0,2**
• +
• +Teilweise empfindliche und mehrheitlich mässig empfindliche bakterielle Erreger (MHK Wert >4–<16)
• + MHK-Werte (mg/l); * MHK90 (mg/l) ** Durchschnittswerte oder Bandbreite Anm.
• +Grampositive bakterielle Erreger
• +Streptococcus pyogenes 0,19-50** (2), (3), (4)
• +Streptococcus faecalis 0,19-≥125** (2), (3)
• +Gramnegative bakterielle Erreger
• +Enterobacter aerogenes (Aerobacter aerogenes) 6,3-50** (2)
• +Escherichia coli 5->10** (2)
• +Klebsiella sp. 1->300** (2)
• +Shigella sp. 5->10** (2)
• -aIntent-to-treat Kohorte
• -b Die Studie war dazu konzipiert, die Nichtunterlegenheit zu zeigen. Eine Untergrenze über -15% zeigt die Nichtunterlegenheit von Aloxi oral gegenüber der Vergleichssubstanz Aloxi intravenös.
• -c Chi-Quadrat-Test. Signifikanzniveaus α = 0,0167 (korrigiert für multiple Vergleiche).
• -Nach den Befunden vorklinischer Untersuchungen besitzt Palonosetron die Fähigkeit, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligten Ionenkanäle zu blockieren und die Dauer des Aktionspotenzials zu verlängern.
• -Bei Erwachsenen beiderlei Geschlechts wurde der Einfluss von Palonosetron auf das QTc-Intervall im Rahmen einer randomisierten, plazebo- und verumkontrollierten (positive Kontrolle: Moxifloxacin) Doppelblindstudie mit parallel geführten Behandlungsgruppen untersucht. Ziel der bei 221 gesunden Probanden durchgeführten Studie war die Beurteilung der EKG-Wirkungen von i.v. verabreichtem Palonosetron in Einzeldosen von 0,25, 0,75 und 2,25 mg. In dieser Studie konnte bis zu einer Dosis von 2,25 mg keine Beeinflussung der Dauer des QT- bzw. QTc-Intervalls oder eines der sonstigen EKG-Intervalle nachgewiesen werden. Bei der Herzfrequenz, atrioventrikulären (AV) Überleitung und kardialen Erregungsrückbildung fanden sich keine klinisch relevanten Veränderungen.
• -Kinder und Jugendliche
• -Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV)
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 3 μg/kg und 10 μg/kg wurde in einer klinischen Studie bei 72 mit stark oder mässig emetogener Chemotherapie behandelten Patienten in den Altersgruppen >28 Tage bis 23 Monate (12 Patienten), 2 bis 11 Jahre (31 Patienten) und 12 bis 17 Jahre (29 Patienten) untersucht. Bei keiner Dosisstufe ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der Anteil der Patienten mit einem kompletten Ansprechen (definiert als keine Emesis und keine Notfallmedikation) während der ersten 24 Stunden nach dem Beginn der Verabreichung der Chemotherapie. Die Wirksamkeit nach Palonosetron 10 μg/kg betrug 54,1% gegenüber 37,1% unter Palonosetron 3 μg/kg. Angaben zur Pharmakokinetik siehe Abschnitt «Pharmakokinetik».
• -Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV)
• -Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Palonosetron i.v. in Einzeldosen von 1 μg/kg und 3 μg/kg wurde in einer klinischen Studie bei 150 einem Wahleingriff unterzogenen Patienten in den Altersgruppen >28 Tage bis 23 Monate (7 Patienten), 2 bis 11 Jahre (96 Patienten) und 12 bis 16 Jahre (47 Patienten) vergleichend untersucht. In keiner der beiden Behandlungsgruppen ergaben sich Sicherheitsbedenken. Der Anteil der Patienten ohne Emesis im Zeitraum 0-72 Stunden nach der Operation war nach Gabe von Palonosetron 1 μg/kg bzw. 3 μg/kg vergleichbar (88% gegenüber 84%).
• -Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Erreger, die in der Klinik empfindlich oder mässig empfindlich gegen Doxycyclin reagieren und in vitro nicht oder nur schwer kultivierbar sind.
• +Leptospiren.
• +Treponema pallidum, Treponema pertenue (5).
• +Plasmodium falciparum (Chloroquin-resistente Stämme).
• +Resistente bakterielle Erreger (MHK Wert ≥16 mg/l)
• +Proteus sp., Pseudomonas sp., viele Klebsiella/Enterobacter sp., Providenzia sp.
• +Anmerkungen
• +(1) Tetracycline sind nicht Antibiotika der Wahl für die Behandlung von Staphylokokken-Infektionen aller Art.
• +(2) Doxycyclin ist nur zur Behandlung von Infektionen mit empfindlichen Keimen indiziert, deshalb wird empfohlen eine bakteriologische Testung und einen Kulturnachweis vorzunehmen, da viele dieser Keime eine Tetracyclin-Resistenz zeigen.
• +(3) Streptococcus sp.
• +Streptococcus pyogenes und Streptococcus faecalis sind teilweise resistent gegenüber Tetracyclinen. Ein Therapiebeginn mit Doxycyclin-Mepha sollte erst bei Vorliegen einer bakteriologischen Testung mit dem Ergebnis «empfindlich» eingeleitet werden.
• +(4) Für Infektionen des oberen Respirationstraktes mit beta-hämolytischen Streptokokken der Gruppe A ist Penicillin üblicherweise das Antibiotikum der Wahl, einschliesslich für die Prophylaxe von rheumatischem Fieber.
• +(5) Wenn Penicillin kontraindiziert ist, ist Doxycyclin-Mepha eine Alternativtherapie.
• +(6) Rocky Mountain spotted fever, Typhus fever, Q-fever, Rickettsialpox und Tick fevers.
• +Die Empfindlichkeit gegen Doxycyclin lässt sich mittels Dilutionstests oder Disk-Diffusionstests ermitteln, wobei standardisierte Techniken für die Empfindlichkeitsprüfung Anwendung finden, wie diejenigen, welche vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) empfohlen werden.
• +Laborresultate in Dilutionstests oder im standardisierten Disk-Diffusionstest sollten nach folgenden Kriterien interpretiert werden
• + Empfindlich Mässig empfindlich Resistent
• +Dilutionstest:
• +Hemmkonzentrationen ≤4 µg/ml 8 µg/ml ≥16 µg/ml
• +Diffusionstest (Disk mit 30 µg Doxycyclin):
• +Hemmhofdurchmesser ≥16 mm 13-15 mm ≤12 mm
• +
• +Mässig empfindliche Keime sind empfindlich bei hoher Dosierung oder wenn die Infektion auf Gewebe und Flüssigkeiten begrenzt ist, in denen hohe Antibiotikaspiegel erreicht werden.
• +Die Empfindlichkeit der Mikroorganismen gegenüber Doxycyclin sollte geprüft werden. Es hat sich bei in vitro-Tests gezeigt, dass Doxycyclin gegen gewisse Stämme wirksam ist, die gegen andere Tetracycline resistent sind.
• +Resistenz
• +Obwohl Tetracycline in vitro auch gegen einige Stämme von Acinetobacter, Bacteroides, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli und Klebsiella aktiv sind, ist ein grosser Prozentsatz dieser Stämme resistent gegen Tetracycline. Fast alle Stämme von Proteus, Serratia und Pseudomonas aeruginosa sind gegen Tetracycline resistent.
• +Obwohl Tetracycline in vitro und in vivo auch gegen einige Staphylokokken- und Streptokokken-Stämme aktiv sind, wird in zunehmendem Masse über Tetracyclin-Resistenz dieser Bakterien berichtet.
• -Nach oraler Gabe wird Palonosetron gut resorbiert, wobei seine absolute Bioverfügbarkeit 97% erreicht. Nach oraler Einmalgabe einer gepufferten Lösung waren die durchschnittliche maximale Palonosetronkonzentration (Cmax) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (ASC0-∞) im Dosisbereich von 3,0 bis 80 μg/kg bei Gesunden dosisproportional.
• -Bei 36 gesunden männlichen und weiblichen Probanden, die eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die maximale Palonosetronkonzentration im Plasma (Cmax) 0,81 ± 0,17 ng/ml (Mittelwert ± SD) und die Zeit bis zur maximalen Konzentration (Tmax) 5,1 ± 1,7 Stunden. Bei den weiblichen Probanden (n= 18) war die durchschnittliche AUC 35% grösser und die mittlere Cmax 26% höher als bei den männlichen Probanden (n= 18).
• -Bei 12 Krebspatienten, die eine Stunde vor der Chemotherapie eine orale Einmaldosis von Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln erhielten, betrug die Cmax 0,93 ± 0,34 ng/ml und die Tmax 5,1 ± 5,9 Stunden. Die AUC war bei Krebspatienten im Vergleich zu den gesunden Probanden 30% grösser.
• -Eine fettreiche Mahlzeit hatte auf die Cmax und die AUC von oral verabreichtem Palonosetron keinen Einfluss. Daher können die Aloxi-Weichkapseln unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Nach oraler Verabreichung wird Doxycyclin fast vollständig resorbiert. Anhand von Studien konnte gezeigt werden, dass die Resorption von Doxycyclin durch die gleichzeitige Einnahme von Nahrung oder Milch bis zu 20% vermindert werden kann. Zwei Stunden nach einer einmaligen Einnahme von 200 mg Doxycyclin betrug bei gesunden Freiwilligen die maximale Serumkonzentration durchschnittlich 2,6 µg/ml. 24 Stunden nach Einnahme sank die Serumkonzentration auf 1,45 µg/ml ab.
• -Palonosetron wird in der empfohlenen Dosierung weitläufig im Körper verteilt, das Verteilungsvolumen beträgt etwa 6,9 bis 7,9 l/kg. Etwa 62% des Palonosetrons werden an Plasmaproteine gebunden.
• +Doxycyclin wird zu ca. 90% an Plasma-Proteine gebunden.
• +Doxycyclin besitzt eine hohe Lipoid-Löslichkeit und eine niedrige Affinität zu Calcium. Das Verteilungsvolumen beträgt 0,75 l/kg.
• +Tetracycline verteilen sich gut in den meisten Geweben (einschliesslich der Nasennebenhöhlenschleimhaut) und Körperflüssigkeiten, einschliesslich Pleuraflüssigkeit, Bronchialsekret, Sputum, Speichel, Aszites, Synovialflüssigkeit, Tränen- und Glaskörperflüssigkeit und der Prostata- und Samenflüssigkeit.
• +Doxycyclin wird in die Galle verteilt, die Konzentration in der Galle kann das 5–15fache der Plasmakonzentration betragen.
• +Tetracycline werden in den reticuloendothelialen Zellen der Leber, der Milz und des Knochenmarks, im Knochen sowie im Dentin und Schmelz der noch nicht durchgebrochenen Zähne gespeichert.
• +Die Konzentrationen im Liquor cerebrospinalis erreichen nur 10–30% der Plasmakonzentration.
• +Tetracycline passieren die Plazenta.
• +Doxycyclin wird in die Muttermilch ausgeschieden und erreicht in dieser 30–40% der mütterlichen Plasmakonzentration.
• -Palonosetron wird über zwei Wege eliminiert: Etwa 40% werden über die Nieren eliminiert und etwa weitere 50% werden in zwei primäre Metaboliten umgewandelt, die im Vergleich zu Palonosetron über weniger als 1% der antagonistischen Wirkung am 5HT3-Rezeptor verfügen. In-vitro-Studien zur Metabolisierung haben gezeigt, dass CYP2D6 und, in geringerem Masse, die Isoenzyme CYP3A4 und CYP1A2 am Metabolismus von Palonosetron beteiligt sind. Die klinisch-pharmakokinetischen Parameter differieren jedoch zwischen Personen mit mangelhafter und extensiver Metabolisierung von CYP2D6-Substraten nicht signifikant. In klinisch relevanten Konzentrationen hemmt Palonosetron weder die Cytochrom P450-Isoenzyme noch induziert es sie.
• +Doxycyclin wird nicht metabolisiert. Nach biliärer Ausscheidung wird Doxycyclin durch Chelatbildung im Darm inaktiviert.
• -Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 750 Mikrogramm [14C]-Palonosetron bei sechs gesunden Probanden wurden 85% bis 93% der gesamten Radioaktivität mit dem Urin und 5% bis 8% mit den Fäzes ausgeschieden. Die Menge an unverändertem Palonosetron, die mit dem Urin ausgeschieden wurde, machte etwa 40% der gegebenen Dosis aus. Bei gesunden Probanden, denen Palonosetron 500 Mikrogramm Weichkapseln gegeben wurden, betrug die terminale Eliminationshalbwertszeit (t½) von Palonosetron 37 ± 12 Stunden (Mittelwert ± SD), und bei Krebspatienten lag die t½ bei 48 ± 19 Stunden. Nach intravenöser Einmalgabe von etwa 0,75 mg Palonosetron betrug die Gesamtkörperclearance von Palonosetron bei gesunden Probanden 160 ± 35 ml/h/kg (Mittelwert ± SD) und die renale Clearance 66,5 ± 18,2 ml/h/kg.
• +Nach einmaliger Doxycyclin-Einnahme beträgt die Halbwertszeit ungefähr 16 Stunden und nach wiederholter Einnahme ungefähr 23 Stunden. Doxycyclin wird in der Leber konzentriert und über die Galle in den Intestinaltrakt ausgeschieden, von wo es reabsorbiert werden kann (entero-hepatischer Kreislauf). Doxycyclin passiert die Leber und wird in der Gallenblase konzentriert.
• +Doxycyclin wird hochkonzentriert, in biologisch aktiver Form im Urin und im Faeces ausgeschieden (Q0= 0,7). Während den ersten 48 Stunden nach Einnahme einer Einzeldosis werden ungefähr 20% des verabreichten Doxycyclins unverändert renal und ungefähr 30% unverändert fäkal ausgeschieden.
• +Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearence ungefähr 75 ml/Min.) werden etwa 40% der verabreichten Menge von Doxycyclin innert 72 Stunden durch die Nieren ausgeschieden.
• -Ältere Patienten
• -Das Alter beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Geschlecht
• -Das Geschlecht beeinflusst die Pharmakokinetik von Palonosetron nicht. Aufgrund des Geschlechts ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Pädiatrische Population
• -In allen Altersgruppen (>28 Tage bis 23 Monate [11 Patienten], 2 bis 11 Jahre [30 Patienten] und 12 bis 17 Jahre [29 Patienten]) der zur CINV-Prävention behandelten Kinder und Jugendlichen war die Exposition gegenüber Palonosetron für die Dosisstufen 3 μg/kg und 10 μg/kg im Allgemeinen dosisproportional. Sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen scheinen mit zunehmendem Alter grösstenteils infolge der altersgruppenbedingt zu erwartenden Zunahme des Körpergewichts anzusteigen. Die Werte für die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit lagen zwischen 21 und 37 Stunden und wiesen keine dosis- oder altersbedingten Änderungen auf. Ein Einfluss des Geschlechts auf Clearance, Verteilungsvolumen oder Halbwertszeit war nicht erkennbar. Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -Eine geringe bis mässige Nierenfunktionsstörung beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Palonosetron nicht signifikant. Bei einer schweren Nierenfunktionsstörung ist die renale Clearance verringert, die Gesamtkörperclearance ist bei diesen Patienten jedoch der bei Gesunden ähnlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten, die hämodialysiert werden, stehen keine pharmakokinetischen Daten zur Verfügung.
• -Leberinsuffizienz
• -Eine Leberfunktionsstörung beeinflusst die Gesamtkörperclearance von Palonosetron im Vergleich zu Gesunden nicht. Zwar sind bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung die terminale Eliminationshalbwertzeit und die durchschnittliche systemische Exposition mit Palonosetron erhöht, eine Reduzierung der Dosis ist dadurch jedoch nichtgerechtfertigt.
• +Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <10 ml/Min.) kann die renale Ausscheidung von 40%/72 Stunden auf 1–5%/72 Stunden des verabreichten Doxycyclins absinken.
• +Bei Patienten mit normaler bzw. stark eingeschränkter Nierenfunktion waren die Serum-Eliminations-Halbwertszeiten annähernd gleich. Gemäss vorliegenden Studien kumuliert Doxycyclin in üblicher Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht. Deshalb kann Doxycyclin bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion in der üblichen Dosierung eingesetzt werden.
• +Dialyse
• +Haemodialyse und Peritonealdialyse verändert die Serum-Halbwertszeit von Doxycyclin nicht.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Über pharmakokinetische Parameter bei Leberfunktionsstörungen liegen keine Angaben vor.
• +Geriatrie
• +Über pharmakokinetische Parameter bei älteren Patienten liegen keine Angaben vor.
• +Pädiatrie
• +Über pharmakokinetische Parameter bei Kindern liegen keine Angaben vor. Die Anwendung von Doxycyclin wird erst bei Kindern, die älter als 12jährig sind, empfohlen.
• -In tierexperimentellen Studien wurden Effekte nur nach Expositionen beobachtet, die ausreichend über der maximalen humantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Menschen wird als gering bewertet.
• -Aus präklinischen Studien ergaben sich Hinweise darauf, dass Palonosetron nur in sehr hohen Konzentrationen Ionenkanäle blockieren kann, die an der ventrikulären De- und Repolarisation beteiligt sind und die Aktionspotentialdauer verlängern kann.
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen. Hinsichtlich des Durchtritts durch die Plazentaschranke liegen nur begrenzte Daten aus tierexperimentellen Studien vor (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Palonosetron ist nicht mutagen. Hohe Dosen Palonosetron (jede Dosis entsprach in etwa dem 15fachen der therapeutischen Exposition beim Menschen), die täglich über zwei Jahre gegeben wurden, führten zu einer vermehrten Häufigkeit von Lebertumoren, endokrinen Neoplasmen (in Schilddrüse, Hypophyse, Pankreas, Nebennierenmark) und Hauttumoren bei Ratten, jedoch nicht bei Mäusen. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt, aber aufgrund der verwendeten hohen Dosierungen und da Aloxi beim Menschen zur einmaligen Anwendung bestimmt ist, wird die Relevanz dieser Ergebnisse als für den Menschen gering bewertet.
• +Langzeitstudien bei Tieren zur Untersuchung des karzinogenen Potenzials von Doxycyclin wurden nicht durchgeführt. In Rattenstudien mit verwandten Antibiotika ergaben sich jedoch Hinweise für eine onkogene Aktivität, Oxytetracyclin (Nebennieren- und Hypophysentumore) und Minocyclin (Schilddrüsentumore).
• +Es wurden keine Mutagenitätsstudien mit Doxycyclin durchgeführt. Jedoch ergaben in vitro Versuche mit Säugetierzellen für verwandte Antibiotika (Tetracyclin, Oxytetracyclin) positive Resultate.
• +Tierversuche zeigten, dass Tetracycline durch die Placentaschranke diffundieren und im foetalen Gewebe nachzuweisen sind. Sie können den sich entwickelnden Fötus schädigen (oft in Form einer verzögerten Skelett-Entwicklung). Zeichen einer Embryotoxizität beobachtete man auch bei Tieren, die während der Frühtragzeit behandelt wurden.
• +Die orale Verabreichung von Doxycyclin mit Dosen bis 250 mg/kg/Tag hatte keine offensichtliche Wirkung auf die Fertilität von weiblichen Ratten. Die Wirkung auf die männliche Fertilität ist nicht untersucht worden.
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
• +Beeinflussung diagnostischer Methoden
• +Glukosetests im Urin
• +Obwohl es bekannt ist, dass Tetracycline zu falsch positiven Resultaten von Urinzucker-Bestimmungen geführt haben wenn die Kupfersulfat-Methode (Benedict, Clinitest®) verwendet wurde, so kann dieser Effekt durch die Ascorbinsäure, welche in den parenteralen Formen der Tetracycline enthalten ist, verursacht werden. Es ist auch erwiesen, dass Tetracycline falsch negative Resultate bei Urinzucker-Tests mit Glukose-Oxidase-Reagenzien (z.B. Clinistix®, Tes-Tape®) verursachen.
• +Andere Labortests
• +Aufgrund einer Interferenz mit dem Fluoreszenz-Test können die Urin-Katecholaminspiegel fälschlicherweise erhöht sein.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Doxycyclin-Mepha soll bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht und Feuchtigkeit geschützt lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Packungen zu 1 oder 5 Weichkaspeln [B].
• +Doxycyclin-Mepha Tabletten 100 mg: 10 (teilbar). (A)
• +Doxycyclin-Mepha Tabletten 100 mg: 20 (teilbar). (A)
• +Doxycyclin-Mepha Tabletten 200 mg: 10 (teilbar). (A)
• -Vifor SA, 1752 Villars-sur-Glâne.
• +Mepha Pharma AG, Basel.
• -März 2013.
• +November 2013.
• +Interne Versionsnummer: 1.2
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