• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Durchstechflasche Herceptin subkutan enthält:
• +600 mg/5 ml als Lösung zur subkutanen Injektion.
• -·im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• -·im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• -·in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• -·in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder bei Tumoren mit einem Durchmesser ≥1 cm per Ultraschall oder ≥2 cm per Palpation.
• +im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• +im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• +in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• +in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder bei Tumoren mit einem Durchmesser ≥1 cm per Ultraschall oder ≥2 cm per Palpation.
• -Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Herceptin subkutan in der Fixdosis 600 mg führt in der Therapie des Mammakarzinoms im Frühstadium zu einer höheren systemischen Trastuzumab Exposition, als sie bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin in empfohlenen Dosen beobachtet wird.
• +Herceptin subkutan in der Fixdosis 600 mg führt in der Therapie des Mammakarzinoms im Frühstadium zu einer höheren systemischen Trastuzumab Exposition, als sie bei der intravenösen Darreichungsform von Herceptin in empfohlenen Dosen beobachtet wird.
• -Die empfohlene Fixdosis von Herceptin subkutan beträgt 600 mg alle drei Wochen unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.
• -Bei der Wahl der Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Stelle auf gesunder Haut und keinesfalls in Arealen erfolgen, an denen die Haut gerötet, druckempfindlich oder verhärtet ist oder ein Hämatom vorhanden ist. Im Verlauf der Therapie mit Herceptin subkutan sollten andere Medikamente zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.
• -Bei der Verabreichung von Herceptin subkutan sollte die Dosis alle drei Wochen über 2-5 Minuten hinweg verabreicht werden.
• -In der pivotalen Studie wurde Herceptin subkutan im neoadjuvanten/adjuvanten Setting an Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium angewendet. Das präoperative Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5-FU, Epirubicin und Cyclophosphamid) in Standarddosierung (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die empfohlene Fixdosis von Herceptin subkutan beträgt 600 mg alle drei Wochen unabhängig vom Körpergewicht des Patienten.
• +Bei der Wahl der Injektionsstelle sollte zwischen dem linken und dem rechten Oberschenkel abgewechselt werden. Neue Injektionen sollten mindestens 2,5 cm entfernt von der vorherigen Stelle auf gesunder Haut und keinesfalls in Arealen erfolgen, an denen die Haut gerötet, druckempfindlich oder verhärtet ist oder ein Hämatom vorhanden ist. Im Verlauf der Therapie mit Herceptin subkutan sollten andere Medikamente zur subkutanen Verabreichung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.
• +Bei der Verabreichung von Herceptin subkutan sollte die Dosis alle drei Wochen über 2-5 Minuten hinweg verabreicht werden.
• +In der pivotalen Studie wurde Herceptin subkutan im neoadjuvanten/adjuvanten Setting an Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium angewendet. Das präoperative Chemotherapieregime bestand aus Docetaxel (75 mg/m²), gefolgt von FEC (5-FU, Epirubicin und Cyclophosphamid) in Standarddosierung (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder auf unter 50% fällt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder auf unter 50% fällt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Herceptin ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Die Umstellung der Therapie von Herceptin intravenös auf Herceptin subkutan und umgekehrt bei Anwendung eines dreiwöchentlichen (q3w) Dosierungsplans wurde in einer randomisierten Studie untersucht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Umstellung der Therapie von Herceptin intravenös auf Herceptin subkutan und umgekehrt bei Anwendung eines dreiwöchentlichen (q3w) Dosierungsplans wurde in einer randomisierten Studie untersucht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Herceptin nicht altersabhängig ist (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Die Patienten sind auf die Möglichkeit eines späten Auftretens von Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung des Arzneimittels aufmerksam zu machen und sollten angewiesen werden, sich im Falle des Auftretens von Symptomen an ihren Arzt/ihre Ärztin zu wenden.
• -In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Injektion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die Patienten sind auf die Möglichkeit eines späten Auftretens von Reaktionen im Zusammenhang mit der Verabreichung des Arzneimittels aufmerksam zu machen und sollten angewiesen werden, sich im Falle des Auftretens von Symptomen an ihren Arzt/ihre Ärztin zu wenden.
• +In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Injektion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Herceptin behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthrazyklin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthrazyklinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• -Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.
• -Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit subkutan verabreichtem Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• -Wenn möglich, sollte eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen einer Herceptin Behandlung vermieden werden.
• -Vor einer Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklinen, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet wird.
• -Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6 - 8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• +Bei Patienten unter Herceptin-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +Herceptin und Anthrazykline sollten bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Herceptin und Anthrazyklinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthrazyklin-Therapie sollte 180 mg/m2 (Doxorubicin) oder 360 mg/m2 (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthrazyklinen in Kombination mit Herceptin behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.
• +Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Herceptin-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.
• +Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit subkutan verabreichtem Herceptin im Blutkreislauf befinden kann (siehe "Pharmakokinetik" ). Patienten, die nach Absetzen von Herceptin Anthrazykline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.
• +Wenn möglich, sollte eine Anthrazyklin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen einer Herceptin Behandlung vermieden werden.
• +Vor einer Behandlung mit Herceptin, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthrazyklinen, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Herceptin vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthrazyklin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Herceptin wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) beobachtet wird.
• +Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Herceptin vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Herceptin dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6 - 8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.
• -Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin i.v. nach einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthrazyklin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Herceptin i.v. gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.
• -Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthrazyklinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).
• -In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m2), verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von 40 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz im Herceptin i.v. Arm bei 0,0% und im Herceptin subkutanen-Arm bei 0,7%. Bei Patienten mit einem geringeren Körpergewicht (<59 kg, dem niedrigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im Herceptin subkutanen-Arm verwendet wurde, nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse oder einer signifikanten Abnahme der LVEF in Verbindung gebracht.
• +Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Herceptin i.v. nach einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthrazyklin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Herceptin i.v. gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.
• +Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Herceptin-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Herceptin nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Herceptin-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthrazyklinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m2).
• +In der Hauptstudie BO22227 wurde Herceptin gleichzeitig mit einer neoadjuvanten Chemotherapie, die vier Zyklen Epirubicin enthielt (kumulative Dosis 300 mg/m2), verabreicht. Bei einer medianen Nachbeobachtungsphase von 40 Monaten lag die Inzidenz einer kongestiven Herzinsuffizienz im Herceptin i.v. Arm bei 0,0% und im Herceptin subkutanen-Arm bei 0,7%. Bei Patienten mit einem geringeren Körpergewicht (<59 kg, dem niedrigsten Körpergewichtsquartil) wurde die Fixdosis, die im Herceptin subkutanen-Arm verwendet wurde, nicht mit einem erhöhten Risiko für kardiale Ereignisse oder einer signifikanten Abnahme der LVEF in Verbindung gebracht.
• -Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
• +Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Herceptin in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Manche dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.
• -Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE Grad ≥3) lag im Herceptin i.v.-Arm bei 5,0% gegenüber 7,1% im Herceptin subkutan-Arm. Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden) betrug im Herceptin i.v.-Arm 4,4% und 8,1% im Herceptin subkutan-Arm. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde hauptsächlich während der adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und ging im Wesentlichen auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der Atemwege, akute Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Ereignisse heilten im Herceptin i.v.-Arm innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Herceptin subkutan-Arm innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus. Zwischen erfolgtem operativem Eingriff und Beginn der adjuvanten Therapie sollte ein Mindestabstand von 2 Wochen eingehalten werden, gemäss dem Pflegestandard.
• +Die Rate schwerer Infektionen (NCI-CTCAE Grad ≥3) lag im Herceptin i.v.-Arm bei 5,0% gegenüber 7,1% im Herceptin subkutan-Arm. Die Rate schwerer Infektionen (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden) betrug im Herceptin i.v.-Arm 4,4% und 8,1% im Herceptin subkutan-Arm. Der Unterschied zwischen den Darreichungsformen wurde hauptsächlich während der adjuvanten Behandlungsphase (Monotherapie) beobachtet und ging im Wesentlichen auf postoperative Wundinfektionen, aber auch auf verschiedene andere Infektionen, wie Infektionen der Atemwege, akute Pyelonephritis und Sepsis, zurück. Die Ereignisse heilten im Herceptin i.v.-Arm innerhalb von durchschnittlich 13 Tagen und im Herceptin subkutan-Arm innerhalb von durchschnittlich 17 Tagen aus. Zwischen erfolgtem operativem Eingriff und Beginn der adjuvanten Therapie sollte ein Mindestabstand von 2 Wochen eingehalten werden, gemäss dem Pflegestandard.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Herceptin und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• +Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Herceptin behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Herceptin behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Herceptin schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.
• -In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden.
• +In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden.
• -Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Herceptin i.v. durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Herceptin hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Herceptin können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• +Herceptin hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Herceptin können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten mit anwendungsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.
• -Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1% bei Herceptin i.v. gegenüber 21,5% bei Herceptin subkutan. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie (4,4% gegenüber 8,1%) und kardiale Erkrankungen (0,7% gegenüber 1,7%) zurückzuführen. Kardiale ≥ Grad 3 Ereignisse wurden unter Herceptin subkutan häufiger (1,7%) beobachtet als unter der intravenösen Darreichungsform (0,7%).
• -Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Setting einer neoadjuvanten-adjuvanten Behandlung beim Mammakarzinom im Frühstadium (BO22227) betrugen die anwendungsbedingten Reaktionen in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 37,2% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 47,8%. Schwere anwendungsbedingte Reaktionen (Grad 3) traten in der Behandlungsphase in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm bei 2,0% der Patienten auf und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm bei 1,7%. Es gab keine anwendungsbedingten Reaktionen des Grades 4 oder 5. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (von denen die meisten aufgrund einer stationären Aufnahme ins Krankenhaus oder Verlängerung eines bestehenden Krankenhausaufenthaltes identifiziert wurden): 14,1% bei Herceptin i.v. gegenüber 21,5% bei Herceptin subkutan. Der Unterschied der Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse zwischen den beiden Darreichungsformen war hauptsächlich auf Infektionen mit oder ohne Neutropenie (4,4% gegenüber 8,1%) und kardiale Erkrankungen (0,7% gegenüber 1,7%) zurückzuführen. Kardiale ≥ Grad 3 Ereignisse wurden unter Herceptin subkutan häufiger (1,7%) beobachtet als unter der intravenösen Darreichungsform (0,7%).
• +Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II - IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Herceptin und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Im Setting einer neoadjuvanten-adjuvanten Behandlung beim Mammakarzinom im Frühstadium (BO22227) betrugen die anwendungsbedingten Reaktionen in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 37,2% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 47,8%. Schwere anwendungsbedingte Reaktionen (Grad 3) traten in der Behandlungsphase in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm bei 2,0% der Patienten auf und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm bei 1,7%. Es gab keine anwendungsbedingten Reaktionen des Grades 4 oder 5. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Herceptin kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.
• -Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).
• -Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.
• +Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.
• -Häufig: trockenes Auge.
• +Häufig: trockenes Auge.
• -Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• +Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.
• -Häufig: $Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• +Häufig:$Hypotension, $Hypertension, Vasodilatation.
• -Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.
• -Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.
• +Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.
• -Häufig: renale Störung.
• -Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.
• +Häufig: renale Störung.
• +Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.
• -Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• +Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).
• -In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
• +In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.
• -In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m2) bestand. Nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten betrug die Inzidenz von Herzversagen/kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0,3% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.
• +In der pivotalen Studie BO22227 wurde Herceptin zusammen mit einer neoadjuvanten Chemotherapie verabreicht, die aus vier Zyklen Epirubicin (kumulative Dosis: 300 mg/m2) bestand. Nach einer Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten betrug die Inzidenz von Herzversagen/kongestiver Herzinsuffizienz in dem mit Herceptin i.v. behandelten Arm 0,3% und in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm 0,7%. Bei Patienten mit niedrigerem Körpergewicht (<59 kg, das niedrigste Körpergewichtsquartil) war die in dem mit Herceptin subkutan behandelten Arm verwendete Fixdosis nicht mit einem erhöhten Risiko kardialer Ereignisse oder einem erheblichen Abfall des LVEF verbunden.
• -Es wurden Einzeldosen von Herceptin subkutan bis zu 960 mg verabreicht, ohne dass unerwünschte Auswirkungen gemeldet wurden.
• +Es wurden Einzeldosen von Herceptin subkutan bis zu 960 mg verabreicht, ohne dass unerwünschte Auswirkungen gemeldet wurden.
• -Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
• +Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG1 kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).
• -Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunohistochemische Untersuchung (IHC) auf fixierten Tumorblöcken untersucht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH) auf fixierten Tumorblöcken nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+ -Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• +Herceptin sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunohistochemische Untersuchung (IHC) auf fixierten Tumorblöcken untersucht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder Chromogener-in-situ-Hybridisierung (CISH) auf fixierten Tumorblöcken nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Herceptin geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+ -Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.
• -Einstufung der Färbungsintensität Färbungsmuster Beurteilung der HER2-Überexpression
• -0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei <10% der Tumorzellen zu beobachten Negativ
• -1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur an Teilen ihrer Membran gefärbt. Negativ
• -2+ Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten Membran ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Nicht eindeutig
• -3+ Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten. Positiv
• +Einstufung der Färbungsmuster Beurteilung der
• +Färbungsintensität HER2-Überexpression
• +0 Es ist keine Färbung oder eine Membranfärbung bei <10% Negativ
• + der Tumorzellen zu beobachten
• +1+ Eine schwache/kaum wahrnehmbare Membranfärbung ist bei Negativ
• + >10% der Tumorzellen zu beobachten. Die Zellen sind nur
• + an Teilen ihrer Membran gefärbt.
• +2+ Eine schwache bis mässige Färbung der gesamten Membran Nicht eindeutig
• + ist bei >10% der Tumorzellen zu beobachten.
• +3+ Eine mässige bis starke vollständige Membranfärbung ist Positiv
• + bei >10% der Tumorzellen zu beobachten.
• -Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
• -Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
• + 
• +Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.
• +Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.
• -Die Studie BO22227 (HannaH) war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. ausgehend von den co-primären PK- und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab-Ctrough in Zyklus 8 vor Dosisgabe und pCR-Rate bei definitiver Operation) aufzuzeigen. Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC), einschliesslich inflammatorischem Mammakarzinom, erhielten Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan über acht Zyklen gleichzeitig mit Chemotherapie (Docetaxel, gefolgt von FEC), wurden anschliessend operiert. Die Chemotherapie bestand aus vier Zyklen mit 75 mg/m2 Docetaxel alle 21 Tage, gefolgt von vier Zyklen mit 500 mg/m2 5-Fluoruracil, 75 mg/m2 Epirubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid alle 21 Tage. Anschliessend setzten die Patienten die Therapie mit Herceptin subkutan oder Herceptin i.v. entsprechend der ursprünglichen Randomisierung für weitere 10 Zyklen fort. Die Behandlung dauerte insgesamt ein Jahr.
• -In der Studie BO22227 ergab die Analyse des co-primären Wirksamkeitsendpunkts, der pathologischen Komplettremission (pCR, definiert als Nichtvorhandensein invasiver neoplastischer Zellen in der Brust) Quoten von 40,7% (95% KI: 34,7, 46,9) im Herceptin i.v.-Arm bzw. 45,4% (95% KI: 39,2%, 51,7%) im Herceptin subkutan-Arm. Dies entspricht einer absoluten Differenz von 4,7% zugunsten von Herceptin subkutan-Armes. Die untere Grenze des einseitigen 97,5% Konfidenzintervalls hinsichtlich des Unterschieds zwischen den pCR-Quoten betrug -4,0 bei einer im Voraus festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12,5%. Damit wurde die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutan in Bezug auf den co-primären Endpunkt belegt.
• -Analysen mit einer längeren Nachbeobachtung (Medianwert 41,3 Monate im Herceptin i.v.-Arm bzw. 37,9 Monate im Herceptin s.c.-Arm) unterstützen die nichtunterlegene Wirksamkeit von Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl für das ereignisfreie Überleben (EFS) als auch für das Gesamtüberleben (OS) (3-Jahres-EFS-Raten von 73% im Herceptin i.v.-Arm und 76% im Herceptin subkutan-Arm sowie 3-Jahres-OS-Raten von 90% im Herceptin i.v.-Arm und 92% im Herceptin subkutan-Arm).
• -Bezüglich der Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen co-primären Endpunkts, des Ctrough-Wertes von Trastuzumab im Steady-State am Ende des Behandlungszyklus 7, siehe «Pharmakokinetik».
• +Die Studie BO22227 (HannaH) war dazu ausgelegt, die Nichtunterlegenheit der Behandlung mit Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. ausgehend von den co-primären PK- und Wirksamkeitsendpunkten (Trastuzumab-Ctrough in Zyklus 8 vor Dosisgabe und pCR-Rate bei definitiver Operation) aufzuzeigen. Patienten mit HER2-positivem, operablem oder lokal fortgeschrittenem Mammakarzinom (LABC), einschliesslich inflammatorischem Mammakarzinom, erhielten Herceptin i.v. oder Herceptin subkutan über acht Zyklen gleichzeitig mit Chemotherapie (Docetaxel, gefolgt von FEC), wurden anschliessend operiert. Die Chemotherapie bestand aus vier Zyklen mit 75 mg/m2 Docetaxel alle 21 Tage, gefolgt von vier Zyklen mit 500 mg/m2 5-Fluoruracil, 75 mg/m2 Epirubicin und 500 mg/m2 Cyclophosphamid alle 21 Tage. Anschliessend setzten die Patienten die Therapie mit Herceptin subkutan oder Herceptin i.v. entsprechend der ursprünglichen Randomisierung für weitere 10 Zyklen fort. Die Behandlung dauerte insgesamt ein Jahr.
• +In der Studie BO22227 ergab die Analyse des co-primären Wirksamkeitsendpunkts, der pathologischen Komplettremission (pCR, definiert als Nichtvorhandensein invasiver neoplastischer Zellen in der Brust) Quoten von 40,7% (95% KI: 34,7, 46,9) im Herceptin i.v.-Arm bzw. 45,4% (95% KI: 39,2%, 51,7%) im Herceptin subkutan-Arm. Dies entspricht einer absoluten Differenz von 4,7% zugunsten von Herceptin subkutan-Armes. Die untere Grenze des einseitigen 97,5% Konfidenzintervalls hinsichtlich des Unterschieds zwischen den pCR-Quoten betrug -4,0 bei einer im Voraus festgelegten Nichtunterlegenheitsgrenze von -12,5%. Damit wurde die Nichtunterlegenheit von Herceptin subkutan in Bezug auf den co-primären Endpunkt belegt.
• +Analysen mit einer längeren Nachbeobachtung (Medianwert 41,3 Monate im Herceptin i.v.-Arm bzw. 37,9 Monate im Herceptin s.c.-Arm) unterstützen die nichtunterlegene Wirksamkeit von Herceptin subkutan gegenüber Herceptin i.v. mit vergleichbaren Ergebnissen sowohl für das ereignisfreie Überleben (EFS) als auch für das Gesamtüberleben (OS) (3-Jahres-EFS-Raten von 73% im Herceptin i.v.-Arm und 76% im Herceptin subkutan-Arm sowie 3-Jahres-OS-Raten von 90% im Herceptin i.v.-Arm und 92% im Herceptin subkutan-Arm).
• +Bezüglich der Nichtunterlegenheit des pharmakokinetischen co-primären Endpunkts, des Ctrough-Wertes von Trastuzumab im Steady-State am Ende des Behandlungszyklus 7, siehe "Pharmakokinetik" .
• -In der Studie MO22982 (PrefHER) wurde die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium untersucht. Primäres Ziel war es, festzustellen, ob die Patienten eine intravenöse Herceptin-Infusion oder eine subkutane Herceptin-Injektion (entweder mit Herceptin in einer Durchstechflasche oder mit Herceptin in einem Einmalinjektionssystem) bevorzugen. In dieser Studie wurden zwei Kohorten (eine wurde mit Herceptin subkutan in der Durchstechflasche und eine mit Herceptin subkutan in einem Einmalinjektionssystem behandelt) in einem zweiarmigen Cross-over-Design untersucht, in welchem die Patienten randomisiert einer Behandlung mit einer von zwei verschiedenen Herceptin-Behandlungssequenzen alle 3 Wochen (Herceptin i.v. (Zyklen 1-4) → Herceptin s.c. (Zyklen 5-8) oder Herceptin s.c. (Zyklen 1-4) → Herceptin i.v. (Zyklen 5-8)) zugewiesen wurden. Die Patienten hatten entweder zuvor noch keine Behandlung mit intravenösem Herceptin erhalten (20,3%) oder waren mit intravenösem Herceptin als Bestandteil einer laufenden adjuvanten Behandlung eines HER2-positiven Mammakarzinoms im Frühstadium vorbehandelt (79,7%). Die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt wurde insgesamt gut vertragen. Die Raten der SUE, UE vom Grad 3 und Behandlungsabbrüche aufgrund von UE waren vor der Umstellung (Zyklen 1-4) niedrig (<5%) und mit den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5-8) vergleichbar. Es wurden keine UE vom Grad 4 oder 5 beobachtet.
• +In der Studie MO22982 (PrefHER) wurde die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium untersucht. Primäres Ziel war es, festzustellen, ob die Patienten eine intravenöse Herceptin-Infusion oder eine subkutane Herceptin-Injektion (entweder mit Herceptin in einer Durchstechflasche oder mit Herceptin in einem Einmalinjektionssystem) bevorzugen. In dieser Studie wurden zwei Kohorten (eine wurde mit Herceptin subkutan in der Durchstechflasche und eine mit Herceptin subkutan in einem Einmalinjektionssystem behandelt) in einem zweiarmigen Cross-over-Design untersucht, in welchem die Patienten randomisiert einer Behandlung mit einer von zwei verschiedenen Herceptin-Behandlungssequenzen alle 3 Wochen (Herceptin i.v. (Zyklen 1-4) → Herceptin s.c. (Zyklen 5-8) oder Herceptin s.c. (Zyklen 1-4) → Herceptin i.v. (Zyklen 5-8)) zugewiesen wurden. Die Patienten hatten entweder zuvor noch keine Behandlung mit intravenösem Herceptin erhalten (20,3%) oder waren mit intravenösem Herceptin als Bestandteil einer laufenden adjuvanten Behandlung eines HER2-positiven Mammakarzinoms im Frühstadium vorbehandelt (79,7%). Die Umstellung von der intravenösen auf die subkutane Darreichungsform von Herceptin und umgekehrt wurde insgesamt gut vertragen. Die Raten der SUE, UE vom Grad 3 und Behandlungsabbrüche aufgrund von UE waren vor der Umstellung (Zyklen 1-4) niedrig (<5%) und mit den Raten nach der Umstellung (Zyklen 5-8) vergleichbar. Es wurden keine UE vom Grad 4 oder 5 beobachtet.
• -Die Exposition gegenüber Trastuzumab war nach Verabreichung von Herceptin subkutan in einer Fixdosis von 600 mg alle 3 Wochen derjenigen nach intravenöser Verabreichung von Herceptin in gewichtsbasierter Dosierung alle 3 Wochen nicht unterlegen, wie anhand 33% höherer Talkonzentrationen von Trastuzumab vor der Dosisgabe in Zyklus 8 im Herceptin subkutan-Arm gegenüber dem Herceptin i.v.-Arm gezeigt wurde.
• -Die mittlere gemessene Trastuzumab-Konzentration während der neoadjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 8 betrug im Herceptin s.c-Arm 78,7 µg/ml (Standardabweichung (SD): 43,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase betrug die mittlere gemessene Trastuzumab-Talkonzentration zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 13 im Herceptin s.c.-Arm 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml).
• -Annähernde Steady-State-Konzentrationen werden mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin sowie mit Herceptin subkutan vor Dosisgabe in Zyklus 8 erreicht. Nach Zyklus 8 nahmen die Trastuzumab-Talkonzentrationen bei Anwendung von Herceptin subkutan bis zum Zyklus 13 geringfügig (<15%) zu. Die mittleren Trastuzumab-Talkonzentrationen vor Dosisgabe in Zyklus 18 betrugen 90,7 µg/ml und waren mit den Talkonzentrationen in Zyklus 13 vergleichbar, was die Schlussfolgerung zulässt, dass nach Zyklus 13 kein weiterer Anstieg erfolgt.
• -Die mediane Tmax (Zeit bis Cmax erreicht wird) nach Gabe von Herceptin subkutan in Zyklus 7 betrug ungefähr 3 Tage, jedoch bei hoher Variabilität (Bereich 1-14 Tage). Die mittlere Cmax (Spitzenplasmaspiegel) für Trastuzumab war im Behandlungsarm mit Herceptin subkutan erwartungsgemäss niedriger (149 μg/ml) als im Behandlungsarm mit Herceptin i.v. (Wert am Ende der Infusion: 221 μg/ml).
• -Der mittlere gemessene AUC0-21 (area under curve) Tage-Wert nach der Dosis in Zyklus 7 war bei Anwendung von Herceptin subkutan ungefähr 10% höher als bei Anwendung von Herceptin i.v. (mittlerer AUC-Wert 2268 µg/ml•Tag bzw. 2056 µg/ml•Tag). Die mittlere AUC0–21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei Anwendung von Herceptin subkutan um ca. 20% höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, (mittlerer AUC-Wert 2610 µg/ml•Tag bzw. 2179 µg/ml•Tag).
• -Die Pharmakokinetik von Trastuzumab, verabreicht als intravenöse Darreichungsform von Herceptin oder als Herceptin subkutan, bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurden anhand eines populationspharmakokinetischen Modells beschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, verabreicht als Herceptin subkutan, wurde auf 77,1% geschätzt und die Absorptionsrate erster Ordnung wurde auf 0,4 Tag-1 geschätzt. Die lineare Eliminationsclearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen im zentralen Kompartiment (Vc) betrug 2,91 l. In untenstehender Tabelle sind die Werte der populationspharmakokinetischen Expositionsparameter bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium gezeigt, die mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich behandelt wurden.
• -Populationsbezogene prognostizierte PK-Expositionswerte (mit dem 5. - 95. Perzentil) bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium unter Behandlung mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich
• -Primärer Tumortyp und Regime Zyklus N Cmin (µg/ml) Cmax (µg/ml) AUC (µg.Tag/ml)
• -Mammakarzinom im Frühstadium Herceptin subkutan 600 mg s. c. q3w Zyklus 1 297 28,2 (14,8–40,9) 79,3 (56,1-109) 1065 (718-1504)
• -Zyklus 7 (Steady State) 297 75,0 (35,1-123) 149 (86,1-214) 2337 (1258-3478)
• +Die Exposition gegenüber Trastuzumab war nach Verabreichung von Herceptin subkutan in einer Fixdosis von 600 mg alle 3 Wochen derjenigen nach intravenöser Verabreichung von Herceptin in gewichtsbasierter Dosierung alle 3 Wochen nicht unterlegen, wie anhand 33% höherer Talkonzentrationen von Trastuzumab vor der Dosisgabe in Zyklus 8 im Herceptin subkutan-Arm gegenüber dem Herceptin i.v.-Arm gezeigt wurde.
• +Die mittlere gemessene Trastuzumab-Konzentration während der neoadjuvanten Behandlungsphase zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 8 betrug im Herceptin s.c-Arm 78,7 µg/ml (Standardabweichung (SD): 43,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 57,8 µg/ml (SD: 30,3 µg/ml). Während der adjuvanten Behandlungsphase betrug die mittlere gemessene Trastuzumab-Talkonzentration zum Zeitpunkt vor Dosisgabe in Zyklus 13 im Herceptin s.c.-Arm 90,4 µg/ml (SD: 41,9 µg/ml) und im Herceptin i.v.-Arm 62,1 µg/ml (SD: 37,1 µg/ml).
• +Annähernde Steady-State-Konzentrationen werden mit der intravenösen Darreichungsform von Herceptin sowie mit Herceptin subkutan vor Dosisgabe in Zyklus 8 erreicht. Nach Zyklus 8 nahmen die Trastuzumab-Talkonzentrationen bei Anwendung von Herceptin subkutan bis zum Zyklus 13 geringfügig (<15%) zu. Die mittleren Trastuzumab-Talkonzentrationen vor Dosisgabe in Zyklus 18 betrugen 90,7 µg/ml und waren mit den Talkonzentrationen in Zyklus 13 vergleichbar, was die Schlussfolgerung zulässt, dass nach Zyklus 13 kein weiterer Anstieg erfolgt.
• +Die mediane Tmax (Zeit bis Cmax erreicht wird) nach Gabe von Herceptin subkutan in Zyklus 7 betrug ungefähr 3 Tage, jedoch bei hoher Variabilität (Bereich 1-14 Tage). Die mittlere Cmax (Spitzenplasmaspiegel) für Trastuzumab war im Behandlungsarm mit Herceptin subkutan erwartungsgemäss niedriger (149 μg/ml) als im Behandlungsarm mit Herceptin i.v. (Wert am Ende der Infusion: 221 μg/ml).
• +Der mittlere gemessene AUC0-21 (area under curve) Tage-Wert nach der Dosis in Zyklus 7 war bei Anwendung von Herceptin subkutan ungefähr 10% höher als bei Anwendung von Herceptin i.v. (mittlerer AUC-Wert 2268 µg/ml•Tag bzw. 2056 µg/ml•Tag). Die mittlere AUC0–21 Tage nach der Dosis in Zyklus 12 war bei Anwendung von Herceptin subkutan um ca. 20% höher als bei Anwendung der intravenösen Darreichungsform von Herceptin, (mittlerer AUC-Wert 2610 µg/ml•Tag bzw. 2179 µg/ml•Tag).
• +Die Pharmakokinetik von Trastuzumab, verabreicht als intravenöse Darreichungsform von Herceptin oder als Herceptin subkutan, bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurden anhand eines populationspharmakokinetischen Modells beschrieben. Die Bioverfügbarkeit von Trastuzumab, verabreicht als Herceptin subkutan, wurde auf 77,1% geschätzt und die Absorptionsrate erster Ordnung wurde auf 0,4 Tag-1 geschätzt. Die lineare Eliminationsclearance betrug 0,111 l/Tag und das Volumen im zentralen Kompartiment (Vc) betrug 2,91 l. In untenstehender Tabelle sind die Werte der populationspharmakokinetischen Expositionsparameter bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium gezeigt, die mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich behandelt wurden.
• +Populationsbezogene prognostizierte PK-Expositionswerte (mit dem 5. - 95. Perzentil) bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium unter Behandlung mit 600 mg Herceptin subkutan dreiwöchentlich
• +Primärer Tumortyp Zyklus N Cmin(µg/ml) Cmax(µg/ml) AUC(µg.Tag/ml)
• +und Regime
• +Mammakarzinom im Zyklus 1 297 28,2(14,8–40,9) 79,3(56,1-109) 1065(718-1504)
• +Frühstadium Hercepti
• +n subkutan600 mg s.
• +c. q3w
• +Zyklus 7 (Steady 297 75,0(35,1-123) 149(86,1-214) 2337(1258-3478)
• +State)
• + 
• +
• -Die Elimination von Trastuzumab nach Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bzw. von Herceptin subkutan wurde unter Verwendung der populationspharmakokinetischen Modelle beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• +Die Elimination von Trastuzumab nach Gabe der intravenösen Darreichungsform von Herceptin bzw. von Herceptin subkutan wurde unter Verwendung der populationspharmakokinetischen Modelle beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).
• -Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
• +Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors ( "shed antigen" ) wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht (BW) unter 51 kg war der mittlere AUC-Wert von Trastuzumab im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 80% höher als bei Gabe von Herceptin i.v.. In der Gruppe mit dem höchsten Körpergewicht, d.h. über 90 kg war der mittlere AUC-Wert im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 20% niedriger war als bei Gabe von Herceptin i.v..
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht (BW) unter 51 kg war der mittlere AUC-Wert von Trastuzumab im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 80% höher als bei Gabe von Herceptin i.v.. In der Gruppe mit dem höchsten Körpergewicht, d.h. über 90 kg war der mittlere AUC-Wert im Steady-State bei Gabe von Herceptin subkutan etwa 20% niedriger war als bei Gabe von Herceptin i.v..
• -Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• +Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Herceptin i.v. durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.
• -·Spritzen aus Polypropylen oder Polycarbonat
• -·Edelstahlkanülen zum Überführen der Lösung
• -·Injektionsnadeln
• -·Luer-Kegelverschlüsse aus Polyethylen
• +-Spritzen aus Polypropylen oder Polycarbonat
• +-Edelstahlkanülen zum Überführen der Lösung
• +-Injektionsnadeln
• +-Luer-Kegelverschlüsse aus Polyethylen
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Die Durchstechflaschen sollten nicht länger als 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gelagert werden (nicht über 30 °C lagern).
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Die Durchstechflaschen sollten nicht länger als 6 Stunden bei Umgebungstemperatur gelagert werden (nicht über 30 °C lagern).
• -Die 5-ml-Lösung mit 600 mg ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung und braucht nicht verdünnt zu werden.
• +Die 5-ml-Lösung mit 600 mg ist eine gebrauchsfertige Injektionslösung und braucht nicht verdünnt zu werden.
• -Nachdem das Medikament aus der Durchstechflasche in die Spritze überführt worden ist, sollte es aus hygienischen Gründen sofort verwendet werden, da es keine antimikrobiotischen Konservierungsmittel enthält. Wird das Medikament nicht direkt verwendet, sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Nach der Überführung aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel bei 2 °C – 8 °C 28 Tage und bei Raumtemperatur (nicht bei über 30 °C lagern) im diffusen Tageslicht 6 Stunden (kumulative Verweildauer in der Durchstechflasche und der Spritze bei Raumtemperatur) physikalisch und chemisch stabil (siehe «Besondere Lagerungshinweise»).
• -Nachdem die Lösung in die Spritze überführt worden ist, wird empfohlen, die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe zu ersetzen, um ein Austrocknen der Lösung in der Nadel zu vermeiden und die Qualität des Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen. Unmittelbar vor der Verabreichung sollte die Injektionsnadel wieder auf die Spritze aufgesetzt und das Volumen auf 5 ml eingestellt werden.
• +Nachdem das Medikament aus der Durchstechflasche in die Spritze überführt worden ist, sollte es aus hygienischen Gründen sofort verwendet werden, da es keine antimikrobiotischen Konservierungsmittel enthält. Wird das Medikament nicht direkt verwendet, sollte die Zubereitung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattfinden. Nach der Überführung aus der Durchstechflasche in die Spritze ist das Arzneimittel bei 2 °C – 8 °C 28 Tage und bei Raumtemperatur (nicht bei über 30 °C lagern) im diffusen Tageslicht 6 Stunden (kumulative Verweildauer in der Durchstechflasche und der Spritze bei Raumtemperatur) physikalisch und chemisch stabil (siehe "Besondere Lagerungshinweise" ).
• +Nachdem die Lösung in die Spritze überführt worden ist, wird empfohlen, die Transfernadel durch eine Spritzenverschlusskappe zu ersetzen, um ein Austrocknen der Lösung in der Nadel zu vermeiden und die Qualität des Arzneimittels nicht zu beeinträchtigen. Unmittelbar vor der Verabreichung sollte die Injektionsnadel wieder auf die Spritze aufgesetzt und das Volumen auf 5 ml eingestellt werden.