• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 62.5 mg (rosa-orange, rund, bikonvex, mit Prägung "62.5" ) und Filmtabletten zu 125 mg (rosa-orange, oval, bikonvex, mit Prägung "125" ).
• -Mit einem plötzlichen Absetzen von Bosentan-Mepha liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
• +Mit einem plötzlichen Absetzen von Bosentan-Mepha liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Es gibt keine Hinweise auf einen akuten Reboundeffekt. Zur Vermeidung einer möglichen schweren klinischen Verschlechterung infolge eines möglichen Reboundeffektes sollte eine stufenweise Reduzierung der Dosis (Halbierung der Dosis für 3 bis 7 Tage) in Betracht gezogen werden. Es wird empfohlen, eine engmaschige Überwachung während des Absetzens durchzuführen.
• -Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bosentan-Mepha ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).
• -Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Bosentan-Mepha ist bei mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen oder bei vor Behandlungsbeginn auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes erhöhten Leber-Aminotransferasen kontraindiziert (siehe Rubriken "Kontraindikationen" und "Pharmakokinetik" ).
• +Vorgehen bei Erhöhung der Leber-Aminotransferasen während der Behandlung siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen und bei Dialyse-Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -·Bekannte Überempfindlichkeit auf Bosentan oder andere Bestandteile des Arzneimittels.
• -·Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -·Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Schwangerschaft.
• -·Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.
• +-Bekannte Überempfindlichkeit auf Bosentan oder andere Bestandteile des Arzneimittels.
• +-Mässige bis schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse B oder C, siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• +-Vor Behandlungsbeginn Erhöhung der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat-Aminotransferase (AST) und/oder Alanin-Aminotransferase (ALT) auf mehr als das Dreifache des oberen Normwertes (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Schwangerschaft.
• +-Frauen im gebärfähigen Alter, die keine adäquaten Verhütungsmittel benutzen.
• +-Gleichzeitige Anwendung von Cyclosporin A und Glibenclamid.
• -Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die Behandlung mit Bosentan-Mepha darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.
• +Das Nutzen-Risiko-Profil von Bosentan bei Patienten mit funktionellem Schweregrad der WHO-Klasse I der pulmonalen arteriellen Hypertonie wurde nicht untersucht (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Die Behandlung mit Bosentan-Mepha darf nur begonnen werden, wenn der systemische systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.
• -Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan-Mepha oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.
• -Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
• +Die mit Bosentan assoziierten Erhöhungen der Leber-Aminotransferasen, d.h. Aspartat- und/oder Alanin-Aminotransferase (AST und/oder ALT), sind dosisabhängig. Die Veränderungen der Leberenzymwerte treten typischerweise innerhalb der ersten 26 Wochen der Behandlung auf (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ), können aber auch noch später auftreten. Die Erhöhung der Leberenzymwerte entwickelt sich in der Regel allmählich und asymptomatisch. Diese Anstiege der Aminotransferasen können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan-Mepha oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein. Über seltene Fälle von Leberzirrhose und Leberversagen wurde in der Zeit nach der Markteinführung berichtet.
• +Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Der Anstieg der Aminotransferasen ist möglicherweise zum Teil auf die kompetitive Hemmung der Gallensalz-Ausscheidung aus Hepatozyten zurückzuführen. Jedoch sind wahrscheinlich auch andere Mechanismen, die noch nicht eindeutig nachgewiesen worden sind, am Auftreten von Leberfunktionsstörungen beteiligt. Eine Zytolyse infolge der Akkumulation von Bosentan in Hepatozyten mit möglicherweise schwerer Leberschädigung oder ein immunologischer Mechanismus sind nicht ausgeschlossen. Das Risiko für eine Leberfunktionsstörung kann möglicherweise auch erhöht sein, wenn Bosentan gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, die Inhibitoren der Gallensalzexportpumpe (BSEP) sind, wie z.B. Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A (siehe Rubrik "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ). Die Datenlage ist jedoch limitiert.
• -ALT/AST >3 und ≤5 × ONW (Oberer Normwert): Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
• -ALT/AST >5 und ≤8× ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
• -ALT/AST >8× ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.
• -Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha darf nicht in Betracht gezogen werden.
• +ALT/AST >3 und ≤5 × ONW (Oberer Normwert): Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll die tägliche Dosis reduziert oder das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Fortsetzung oder Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
• +ALT/AST >5 und ≤8× ONW: Durch einen weiteren Lebertest verifizieren. Bei Bestätigung des Befundes soll das Arzneimittel abgesetzt und die Kontrolle der Aminotransferasewerte mindestens alle 2 Wochen durchgeführt werden. Wenn die Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind, kann eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha gemäss den unten aufgeführten Bedingungen in Betracht gezogen werden.
• +ALT/AST >8× ONW: Das Arzneimittel muss abgesetzt werden. Die Behandlung darf nicht wieder aufgenommen werden.
• +Bei assoziierten klinischen Symptomen einer Leberschädigung, d.h. Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, ungewöhnlicher Lethargie oder Ermüdung, grippeartigen Beschwerden (Arthralgie, Myalgie, Fieber) muss die Behandlung abgebrochen werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Bosentan-Mepha darf nicht in Betracht gezogen werden.
• -Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Bosentan-Mepha die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema der Rubrik «Dosierung/Anwendung» zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
• +Eine Wiederaufnahme/Fortsetzung der Behandlung sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der mögliche Nutzen einer Behandlung mit Bosentan-Mepha die möglichen Risiken überwiegt und wenn die Leber-Aminotransferasewerte auf den Stand vor Behandlungsbeginn zurückgegangen sind. Es wird empfohlen, einen Hepatologen hinzuzuziehen. Bei einer Wiederaufnahme der Behandlung ist das Dosierungsschema der Rubrik "Dosierung/Anwendung" zu befolgen. Nach erfolgter Wiederaufnahme der Behandlung müssen die Aminotransferasewerte innerhalb der ersten 3 Tage kontrolliert werden, dann nochmals nach weiteren 2 Wochen und danach entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen.
• -Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
• -Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des International Normalized Ratio (INR), insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik «Interaktionen, Warfarin»).
• +Die Behandlung mit Bosentan wurde mit einer dosisabhängigen, Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration in Zusammenhang gebracht (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die erniedrigten Hämoglobinkonzentrationen waren in den Placebo-kontrollierten Studien nicht progredient und stabilisierten sich innerhalb der ersten 4 bis 12 Wochen nach Behandlungsbeginn. In der Post-Marketing Periode wurden Fälle von Anämie, die eine Erythrozytentransfusion benötigten, gemeldet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wird empfohlen, die Hämoglobinkonzentration vor Behandlungsbeginn, in monatlichem Abstand während der ersten 4 Behandlungsmonate und danach vierteljährlich zu überprüfen. Bei klinisch relevanter Erniedrigung der Hämoglobinkonzentration sollten in weiteren Bewertungen und Untersuchungen die Ursache und Notwendigkeit einer spezifischen Behandlung geklärt werden.
• +Es wird darauf hingewiesen, dass bei Patienten, die mit oralen Antikoagulantien behandelt werden, eine engmaschige Überwachung des International Normalized Ratio (INR), insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode, empfohlen wird (siehe Rubrik "Interaktionen, Warfarin" ).
• -Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik «Interaktionen»). Wenn die Behandlung mit Bosentan-Mepha bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha überwacht werden. Ein erhöhtes Langzeitrisiko für hepatische Toxizität und hämatologische Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• +Es liegen limitierte Erfahrungen bei der Anwendung von Bosentan bei Patienten mit PAH und HIV-Infektion vor, welche mit antiretroviralen Arzneimitteln behandelt werden. Eine Interaktionsstudie mit Bosentan und Lopinavir + Ritonavir bei gesunden Probanden zeigte erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan (siehe Rubrik "Interaktionen" ). Wenn die Behandlung mit Bosentan-Mepha bei Patienten, die mit einer Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer Therapie behandelt werden, eingeleitet wird, sollte die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha überwacht werden. Ein erhöhtes Langzeitrisiko für hepatische Toxizität und hämatologische Nebenwirkungen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn Bosentan in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln angewendet wird. Wegen des möglichen Interaktionspotenzials, welches die Wirksamkeit der antiretroviralen Arzneimittel beeinflusst, sollen die Patienten sorgfältig hinsichtlich HIV-Infektion überwacht werden.
• -BREATHE-3 war eine offene, nicht kontrollierte Studie. 10 der 19 pädiatrischen Patienten erhielten die Kombination Bosentan mit Epoprostenol während 12 Wochen.
• +BREATHE-3 war eine offene, nicht kontrollierte Studie. 10 der 19 pädiatrischen Patienten erhielten die Kombination Bosentan mit Epoprostenol während 12 Wochen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro- Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan-Mepha erniedrigt werden. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan-Mepha erforderlich werden.
• +Bosentan ist ein Induktor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4. In vitro- Daten legen auch eine Induktion von CYP2C19 nahe. Folglich können die Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme metabolisierten Substanzen bei gleichzeitiger Einnahme von Bosentan-Mepha erniedrigt werden. Die Möglichkeit einer veränderten Wirksamkeit der durch diese Isoenzyme metabolisierten Arzneimittel sollte in Betracht gezogen werden. Eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel kann nach Beginn, Dosisänderung oder Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Bosentan-Mepha erforderlich werden.
• -Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.
• -Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
• -Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Bosentan zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
• -Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.
• +Hormonale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich über 7 Tage mit einem oralen Kontrazeptivum (Norethisteron 1 mg und Ethinylestradiol 35 µg enthaltend) verminderte die AUC von Norethisteron um 14% und jene von Ethinylestradiol um 31%. Jedoch war bei einzelnen Probandinnen eine Verminderung von bis zu 56% bzw. 66% ermittelbar. Hormonale Kontrazeptiva alleine werden deswegen, ungeachtet ihrer Anwendungsroute (d.h. orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen), nicht als zuverlässige Verhütungsmethoden angesehen.
• +Glibenclamid: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan über 5 Tage führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentrationen von Glibenclamid (einem CYP3A4-Substrat) um 40% mit möglicherweise signifikant erniedrigter hypoglykämischer Wirkung. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan waren um 29% erniedrigt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die diese Kombination erhielten, eine erhöhte Inzidenz von Aminotransferaseerhöhungen beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was die erhöhten Aminotransferasewerte erklären könnte. Daher soll diese Kombination nicht angewendet werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Es liegen keine Daten zu Wechselwirkungen mit anderen Sulfonylharnstoffen vor.
• +Warfarin: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan (zweimal täglich 500 mg) führte zu einer Erniedrigung der Plasmakonzentration von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) und R-Warfarin (einem CYP3A4-Substrat) um ca. 30%. Bei chronisch mit Warfarin behandelten Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie hatte die Einnahme von 125 mg Bosentan zweimal täglich keinen klinisch relevanten Effekt auf die Prothrombinzeit/INR. Eine Dosisanpassung von Warfarin und ähnlichen oralen Antikoagulantien ist bei Beginn einer Therapie mit Bosentan nicht erforderlich, aber eine engmaschige Überwachung der INR wird insbesondere zu Behandlungsbeginn und während der Auftitrierungsperiode empfohlen.
• +Simvastatin: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 125 mg Bosentan während fünf Tagen senkte die Plasmakonzentrationen von Simvastatin (einem CYP3A4-Substrat) und dessen aktivem β-Hydroxysäure- Metaboliten um 34% bzw. 46%. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan blieben bei der gleichzeitigen Verabreichung von Simvastatin unbeeinflusst. Die Überwachung der Cholesterinwerte und eine nachfolgende Dosisanpassung von Simvastatin sollten in Betracht gezogen werden.
• -Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• +Cyclosporin A: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan und Cyclosporin A ist kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung waren die initialen tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 30-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Im steady state waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen 3- bis 4-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Der Mechanismus dieser Interaktion ist unbekannt. Die Plasmakonzentrationen von Cyclosporin A (ein CYP3A4 Substrat) nahmen um ungefähr 50% ab. Sowohl Cyclosporin als auch Bosentan hemmen die Gallensalzexportpumpe, was zu erhöhten Aminotransferasewerten führen kann.
• -Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62.5 mg Bosentan während 6 Tagen und Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
• -Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Bosentan 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss berücksichtigt werden.
• -Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha wird nicht als notwendig erachtet.
• -Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von zweimal täglich 62.5 mg Bosentan während 6 Tagen und Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ungefähr das Doppelte. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha ist nicht erforderlich. Obwohl durch in vivo Studien nicht belegt, sind ähnliche Erhöhungen der Bosentan- Plasmakonzentrationen mit anderen potenten CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten (wie z.B. Itraconazol und Ritonavir). Bei gleichzeitiger Anwendung mit einem CYP3A4-Inhibitor besteht für Patienten, die schlechte CYP2C9-Metabolisierer sind, ein Risiko für weiter erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan, was zu potenziell schädlichen Nebenwirkungen führen kann.
• +Rifampicin: Rifampicin ist ein potenter Induktor von CYP2C9 und CYP3A4. Die gleichzeitige Einnahme von Rifampicin und Bosentan 125 mg (2× täglich während 7 Tagen) senkt die Plasmakonzentration von Bosentan um 58%. Eine verminderte Wirksamkeit von Bosentan muss berücksichtigt werden.
• +Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Sildenafil 80 mg 3× täglich resultiert in einer Verminderung der AUC von Sildenafil um 63% und einer Erhöhung der AUC von Bosentan um 50%. Die Kombination wurde gut vertragen. Eine Dosisanpassung von Bosentan-Mepha wird nicht als notwendig erachtet.
• +Lopinavir+Ritonavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan 125 mg 2× täglich mit Lopinavir+Ritonavir 400+100 mg 2× täglich während 9.5 Tagen bei gesunden Probanden waren am Tag 4 die tiefsten Plasmakonzentrationen von Bosentan ungefähr 48-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Am Tag 10 waren die Bosentan-Plasmakonzentrationen ca. 5-fach höher als nach alleiniger Verabreichung von Bosentan. Die Plasmakonzentrationen von Lopinavir und Ritonavir im Steady State waren um ungefähr 14% respektive 17% gesenkt.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Bosentan mit Lopinavir+Ritonavir oder anderen Ritonavir-geboosteten Proteasehemmer-Therapie sollten die Verträglichkeit von Bosentan-Mepha und die HIV-Therapie überwacht werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Bosentan-Mepha soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Bosentan über eine potenzielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik «Interaktionen»). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Bosentan-Mepha weiterzuführen.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Es liegen minimale Daten von wenigen Fällen aus der Post-Marketing-Periode zur Anwendung von Bosentan bei Schwangeren vor. Bosentan ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• +Vor Beginn der Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter mit Bosentan-Mepha soll eine Schwangerschaft ausgeschlossen, eine angemessene Beratung über zuverlässige Verhütungsmethoden gegeben und eine zuverlässige Verhütung begonnen werden. Patientinnen und Verschreiber sollten wissen, dass Bosentan über eine potenzielle pharmakokinetische Interaktion zu einem Wirkungsverlust hormonaler Kontrazeptiva führen kann (siehe Rubrik "Interaktionen" ). Deshalb dürfen Frauen im gebärfähigen Alter nicht auf hormonale Kontrazeptiva (orale, intramuskuläre, transdermale, vaginale und implantierbare Formen) als alleinige Verhütungsmethode zurückgreifen, sondern müssen eine zusätzliche oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Frauenkondom, Diaphragma, Schaumzäpfchen, Gebrauch eines Kondoms des Partners). Die Konsultation eines Gynäkologen sollte in Betracht gezogen werden, falls Zweifel bei der Kontrazeptionsberatung einer individuellen Patientin auftreten. Eine Kontrazeption ist noch während drei Monaten nach Behandlungsende mit Bosentan-Mepha weiterzuführen.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe auch Rubrik «Präklinische Daten»). In einer klinischen Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25%) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50% des Ausgangswertes nach 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.
• +Tierexperimentelle Studien zeigten testikuläre Wirkungen (siehe auch Rubrik "Präklinische Daten" ). In einer klinischen Studie, bei der der Einfluss von Bosentan auf die testikuläre Funktion bei männlichen PAH-Patienten untersucht wurde, zeigten 6 von 24 Patienten (25%) eine verminderte Spermienkonzentration von mindestens 50% des Ausgangswertes nach 6 Monaten Behandlung mit Bosentan. Basierend auf diesen Erkenntnissen und präklinischen Daten kann nicht ausgeschlossen werden, dass Bosentan eine nachteilige Wirkung auf die Spermatogenese bei Männern haben könnte.
• -In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.
• +In 20 Placebo-kontrollierten Studien, mit vielfältigen therapeutischen Indikationen, wurden 2486 Patienten mit Bosentan in Dosierungen im Bereich von 100 mg bis 2000 mg täglich und 1838 Patienten mit Placebo behandelt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 45 Wochen.
• -Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems häufig Anämie, erniedrigtes Hämoglobin
• -gelegentlich Thrombozytopenie, Neutropenie, Leukopenie
• - nicht bekannt Anämie, die eine Erythrozytentransfusion erfordert.
• -Erkrankungen des Immunsystems häufig Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Dermatitis, Pruritus und Ausschlag)1
• -selten Anaphylaxie und/oder Angioödem
• -Erkrankungen des Nervensystems sehr häufig Kopfschmerzen2
• -häufig Synkopen3
• -Herzerkrankungen häufig Palpitationen3
• -Gefässerkrankungen häufig Flush, Hypotonie3
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums häufig Nasenverstopfung
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts häufig Gastroösophageale Refluxerkrankung, Diarrhö
• -Leber- und Gallenerkrankungen sehr häufig anomaler Leberfunktionstest
• -gelegentlich Aminotransferase-Erhöhung assoziiert mit Hepatitis und/oder Gelbsucht
• -selten Leberzirrhose, Leberversagen, autoimmune Hepatitis
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes häufig Erythem
• -Allgemeine Erkrankungen sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention4
• +Systemorganklasse Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Erkrankungen des Blutes häufig Anämie, erniedrigtes Hämoglobin
• +und des Lymphsystems
• +gelegentlich Thrombozytopenie,Neutropenie,
• + Leukopenie
• + nicht bekannt Anämie, die eine Erythrozytentransfusi
• + on erfordert.
• +Erkrankungen des häufig Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Immunsystems (einschliesslich Dermatitis, Pruritus
• + und Ausschlag)1
• +selten Anaphylaxie und/oder Angioödem
• +Erkrankungen des sehr häufig Kopfschmerzen2
• +Nervensystems
• +häufig Synkopen3
• +Herzerkrankungen häufig Palpitationen3
• +Gefässerkrankungen häufig Flush, Hypotonie3
• +Erkrankungen der häufig Nasenverstopfung
• +Atemwege, des Brustraums
• +und Mediastinums
• +Erkrankungen des häufig Gastroösophageale Refluxerkrankung,
• +Gastrointestinaltrakts Diarrhö
• +Leber- und Gallenerkrankun sehr häufig anomaler Leberfunktionstest
• +gen
• +gelegentlich Aminotransferase-Erhöhung
• + assoziiert mit Hepatitis
• + und/oder Gelbsucht
• +selten Leberzirrhose, Leberversagen,
• + autoimmune Hepatitis
• +Erkrankungen der Haut und häufig Erythem
• +des Unterhautgewebes
• +Allgemeine Erkrankungen sehr häufig Ödeme, Flüssigkeitsretention4
• + 
• +
• -Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n=19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).
• -Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Bosentan berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Bosentan konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Bosentan-Mepha (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Das Sicherheitsprofil der Filmtabletten in einer Pädiatrie-Studie (n=19, medianes Alter: 10 Jahre [Spanne: 3–15 Jahre], offene Behandlung mit zweimal täglich 2 mg Bosentan pro kg; Behandlungsdauer 12 Wochen) war ähnlich wie jenes in den Pivotalstudien bei erwachsenen Patienten mit PAH. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Flush-Symptomatik (21%), Kopfschmerzen und veränderte Leberfunktionswerte (jeweils 16%).
• +Nach der Markteinführung wurde bei strengem Monitoring über seltene Fälle von nicht geklärten Leberzirrhosen bei Patienten mit multipler Co-Morbidität und Arzneimitteltherapien nach anhaltender Therapie (>12 Monate) mit Bosentan berichtet. Es gibt auch seltene Berichte über Leberversagen. Die Beteiligung von Bosentan konnte in diesen Fällen nicht ausgeschlossen werden. Diese Fälle verstärken die Wichtigkeit der strikten Einhaltung der monatlichen Überwachung der Leberfunktion während der Behandlung mit Bosentan-Mepha (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während der klinischen Studien traten dosisabhängige Erhöhungen der Leber-Aminotransferasewerte im Allgemeinen in den ersten 26 Wochen der Behandlung auf, entwickelten sich in der Regel allmählich und waren meist asymptomatisch. Der Mechanismus dieser Nebenwirkung ist unklar. Anstiege der Aminotransferasewerte können bei Fortsetzung der Behandlung mit der Erhaltungsdosis von Bosentan oder nach Dosisreduktion spontan zurückgehen, jedoch kann ein Pausieren oder Absetzen erforderlich sein (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8.0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10.0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.
• +In 20 integrierten placebokontrollierten Studien bei erwachsenen Patienten wurde bei 8.0% der mit Bosentan behandelten Patienten und 3,9% der mit Placebo behandelten Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In der gepoolten Analyse von Pädiatrie-Studien bei PAH wurde bei 10.0% der Patienten eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration vom Ausgangswert auf weniger als 10 g/dl berichtet. Werte unter 8 g/dl wurden nicht beobachtet.
• -Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
• +Bosentan konkurriert bei der Bindung von Endothelin (ET) um ETA- und ETB-Rezeptoren mit einer etwas höheren Affinität zu ETA-Rezeptoren (Ki = 4,1–43 nM) als zu ETB-Rezeptoren (Ki = 38–730 nM). Bosentan antagonisiert spezifisch ET-Rezeptoren und bindet nicht an andere Rezeptoren.
• -In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6-Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62.5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n=93), oder Placebo (n=92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n=156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n=29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22.6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0.0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13.8 m (p=0.0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
• -Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77.3%, p=0.0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3.4% Bosentan vs. 13.2% Placebo, p=0.0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0.05).
• +In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie (EARLY) erhielten 185 Patienten mit milder symptomatischer PAH der funktionellen Klasse II (mittlere 6-Minuten-Gehdistanz bei Baseline von 443 m) 62.5 mg Bosentan zweimal täglich über 4 Wochen, dann 125 mg zweimal täglich (n=93), oder Placebo (n=92) über 6 Monate. Die Patienten waren auf keiner spezifischen Behandlung (n=156) oder sie waren auf eine stabile Dosis von Sildenafil eingestellt (n=29). Die co-primären Endpunkte waren die Veränderungen der PVR (pulmonary vascular resistance) und der 6 Minuten-Gehdistanz über die Dauer von 6 Monaten im Vergleich zu Placebo. Die Zeit bis zur klinischen Verschlechterung (bestehend aus Tod, Hospitalisierung aufgrund von PAH-Komplikationen oder symptomatische Verschlechterung der PAH), Borg Dyspnoe Index, Veränderung der WHO-Funktionsklasse und Hämodynamik wurden als sekundäre Endpunkte ausgewertet. Nach 6 Monaten Behandlung war die PVR um 22.6% reduziert verglichen zu Placebo (p <0.0001). Die Verbesserung der mittleren 6-Minuten-Gehdistanz der Bosentan-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe betrug 13.8 m (p=0.0758). Aufgrund kleiner Patientenzahlen konnte in den Subgruppen sekundäre PAH in Assoziation mit HIV, angeborenen Herzfehlern, Bindegewebserkrankung oder Kombinationstherapie mit Sildenafil keine Signifikanz bezüglich der Veränderung der PVR gezeigt werden.
• +Unter Bosentan wurde eine klinische Verschlechterung signifikant verzögert im Vergleich zu Placebo (relative Risikoreduktion von 77.3%, p=0.0114). Bosentan reduzierte die Inzidenz einer Verschlechterung um mindestens 1 funktionelle Klasse (3.4% Bosentan vs. 13.2% Placebo, p=0.0285) und verbesserte die Hämodynamik (mPAP, TPR, Cardiac Index und SVO2; p <0.05).
• -Langzeitdaten zur PAH, der WHO-Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug –3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
• +Langzeitdaten zur PAH, der WHO-Funktionsklasse II, wurden anhand aller 173 Patienten ermittelt, die in der kontrollierten Studie EARLY und/oder deren offenen Verlängerung mit Bosentan behandelt wurden. Die mittlere Behandlungsdauer mit Bosentan betrug 3.6 ± 1.8 Jahre (bis zu 6.1 Jahre). 73% aller Patienten wurden mindestens 3 Jahre und 62% mindestens 4 Jahre lang behandelt. Je nach Bedarf konnten die Patienten in der offenen Fortsetzungsstudie zusätzlich mit anderen PAH Medikamenten behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten wurde die Diagnose idiopathische oder hereditäre pulmonale arterielle Hypertonie gestellt (61%). Die körperliche Belastbarkeit (6-Minuten-Gehstrecke) blieb während der Behandlung mit Bosentan erhalten (die mittlere Veränderung verglichen mit dem Ausgangswert betrug –3.7 m). Insgesamt verblieben 78% der Patienten in der WHO-Funktionsklasse II. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für das Überleben waren 90% und 85% nach einer Behandlungsdauer mit Bosentan von 3 bzw. 4 Jahren. Zu den gleichen Zeitpunkten waren 88% resp. 79% der Patienten ohne Verschlechterung der PAH (definiert als Gesamtmortalität, Lungentransplantation, atriale Septostomie oder Beginn einer s.c. oder i.v. Prostanoid-Behandlung).
• -Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Bosentan wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe «Pharmakokinetik»). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe «Dosierung bei Kindern und Jugendlichen») eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO-Klasse II (n= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n= 4 Patienten, 21%).
• -Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn × sec × cm–5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
• +Eine Studie wurde bei Kindern mit pulmonaler arterieller Hypertonie durchgeführt. Bosentan wurde in einer offenen, nicht kontrollierten Studie bei 19 pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie untersucht (AC-052-356, BREATHE-3: 10 Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie, 9 Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie aufgrund angeborener Herzfehler). Das Studiendesign war überwiegend auf die Erfassung pharmakokinetischer Parameter ausgerichtet (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Patienten wurden gleichmässig in drei Körpergewichtsgruppen (siehe "Dosierung bei Kindern und Jugendlichen" ) eingeteilt und über 12 Wochen entsprechend dosiert. Zum Zeitpunkt des Studienbeginns erhielt bereits die Hälfte der Patienten in jeder Gruppe intravenöses Epoprostenol. Die Epoprostenol-Dosis blieb während der Studiendauer konstant. Der Altersbereich betrug 3–15 Jahre. Alle Patienten hatten bei Studienbeginn entweder einen funktionellen Schweregrad WHO-Klasse II (n= 15 Patienten, 79%) oder Klasse III (n= 4 Patienten, 21%).
• +Hämodynamische Parameter wurden bei 17 Patienten erfasst. Der Herzindex stieg in Bezug auf den Ausgangswert im Mittel um 0,5 l/min/m² an, der mittlere pulmonalarterielle Druck nahm um 8 mmHg, der pulmonale Gefässwiderstand nahm um 389 dyn × sec × cm–5 ab. Die Verbesserungen der hämodynamischen Parameter in Bezug auf den Ausgangswert traten mit oder ohne gleichzeitiger Verabreichung von Epoprostenol ein. Die Veränderungen der Belastungstests-Parameter in Woche 12 waren in Bezug auf den Ausgangswert sehr variabel und erreichten keine statistische Signifikanz.
• -Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62.5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
• +Zwei randomisierte, doppelblinde, multizentrische, Placebo-kontrollierte Studien wurden mit 122 (RAPIDS-1) und 190 (RAPIDS-2) erwachsenen Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung (sowohl mit bestehenden digitalen Ulzerationen oder einer Vorgeschichte von digitalen Ulzerationen im letzten Jahr) durchgeführt. In der RAPIDS-2-Studie wiesen die Patienten mindestens eine neue digitale Ulzeration auf und in beiden Studien zusammen hatten 85% der Patienten bei Einschluss mindestens eine digitale Ulzeration. Nach 4 Wochen 2× 62.5 mg täglich betrug die Erhaltungsdosis in beiden Studien 2× 125 mg täglich. Die doppelblinde Behandlung dauerte 16 (RAPIDS-1) bzw. 24 Wochen (RAPIDS-2). Die Grundbehandlung der systemischen Sklerose und der digitalen Ulzerationen war erlaubt falls diese mindestens 1 Monat vor und während der doppelblinden Studienphase konstant blieb.
• -Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
• +Bosentan hat bei gesunden Erwachsenen eine dosis- und zeitabhängige Pharmakokinetik. Clearance und Verteilungsvolumen nehmen mit ansteigenden intravenösen Dosen ab und steigen im weiteren zeitlichen Verlauf an. Nach oraler Verabreichung ist die systemische Verfügbarkeit bis zu 500 mg dosisproportional. Bei höheren oralen Dosen steigen Cmax und AUC weniger als dosisproportional an.
• -Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3–5 Stunden erreicht.
• +Bei gesunden Freiwilligen mit einer oralen Dosis von 125 mg liegt die absolute Bioverfügbarkeit von Bosentan bei ca. 50% und wird durch Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Bei dieser Dosierung werden maximale Plasmakonzentrationen innerhalb von 3–5 Stunden erreicht.
• -Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
• +Bosentan ist stark (>98%) an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin. Bosentan dringt nicht in Erythrozyten ein. Das Verteilungsvolumen (Vss) von ungefähr 18 Litern wurde nach intravenöser Verabreichung von 250 mg bestimmt.
• -Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalzexportpumpe.
• -In vitro Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.
• +Bosentan ist ein Induktor von CYP2C9 und CYP3A4, möglicherweise auch von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan in Hepatozyten-Kulturen die Gallensalzexportpumpe.
• +In vitro Daten zeigten, dass Bosentan keinen relevanten inhibitorischen Effekt auf die untersuchten CYP Isoenzyme (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher ist nicht zu erwarten, dass Bosentan zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen der durch diese Isoenzyme verstoffwechselten Arzneimittel führt.
• -Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min.) sanken die Plasmakonzentrationen von Bosentan um ca. 10%. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion waren bei diesen Patienten die Plasmakonzentrationen der Bosentan-Metaboliten auf ungefähr das Doppelte erhöht. Es liegt keine spezifische klinische Erfahrung bei Dialyse-Patienten vor. Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften und dem hohen Plasmaprotein-gebundenen Anteil ist nicht davon auszugehen, dass Bosentan durch Dialyse in irgendeinem signifikanten Ausmass aus der systemischen Zirkulation entfernt wird (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen». Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.
• +Die Pharmakokinetik nach Verabreichung von Einzel- und Mehrfachdosen wurde bei Kindern und Jugendlichen mit pulmonal arterieller Hypertonie untersucht, die entsprechend dem Körpergewicht dosiert wurden (BREATHE-3 siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" . Die systemische Verfügbarkeit von Bosentan nahm über die Zeit so ab, wie es von den enzym-induzierenden Eigenschaften von Bosentan bekannt ist.
• -In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).
• +In der FUTURE-3 Studie war die Bosentan-Exposition bei Patienten unter Behandlung mit 2 mg/kg zweimal täglich vergleichbar mit der in der FUTURE-1 Studie. Die tägliche Exposition betrug 8535 ng·h/ml (AUCτ war 4268 ng·h/ml). Die Bosentan-Exposition war bei Kindern unter und über 2 Jahren ähnlich. Bei Gabe von dreimal täglich 2 mg Bosentan pro kg erhöhte sich die Exposition nicht (tägliche Exposition von 7275 ng·h/ml).
• -In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0.6.
• +In der FUTURE-4 Studie, in der Bosentan in der Dosis von 2 mg/kg verabreicht wurde, erhöhten sich die Blutkonzentrationen im Laufe des ersten Dosierungsintervalls langsam und stetig und ergaben eine niedrige Exposition (AUC0-12 im Vollblut: 164 ng·h/ml). Im Fliessgleichgewicht betrug die AUCτ im Vollblut 6165 ng·h/ml und ist damit ähnlich wie die Exposition bei erwachsenen PAH-Patienten unter Behandlung mit zweimal täglich 125 mg und bei Berücksichtigung einer Blut-Plasma-Distributionsrate von 0.6.
• -Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen», «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Bosentan hat sich bei Ratten mit Plasmaspiegeln, die über dem 1,5-fachen der Plasmakonzentrationen nach human-therapeutischer Dosis lagen, als teratogen erwiesen. Teratogene Wirkungen, einschliesslich Missbildungen von Kopf und Gesicht sowie der grossen Gefässe, waren dosisabhängig. Die Ähnlichkeiten zwischen den mit anderen ET-Rezeptor-Antagonisten beobachteten Missbildungen und denen von ET-knock-out-Mäusen weisen auf einen Klasseneffekt hin. Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen entsprechende Vorsichtsmassnahmen getroffen werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" , "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bosentan-Mepha Filmtabletten 62.5 mg: Packungen zu 14, 56. [B]
• -Bosentan-Mepha Filmtabletten 125 mg: Packungen zu 14, 56. [B]
• +Bosentan-Mepha Filmtabletten 62.5 mg: Packungen zu 14, 56. [B]
• +Bosentan-Mepha Filmtabletten 125 mg: Packungen zu 14, 56. [B]