• -Bei Patienten mit Risikofaktoren fu
• +Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe "Interaktionen" ). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.
• +Lebererkrankung
• +Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ) und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen engmaschig auf Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen, vor allem hinsichtlich nervensystem-bedingter Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung sollten in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen einer fortgesetzten Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gegenüber dem potenziellen Risiko einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, sollten die Leberenzyme ebenfalls überwacht werden.
• +Leberreaktionen: Es liegen Post-Marketing-Berichte vor über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.
• +HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
• +Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
• +Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
• +Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.
• +Verlängerung des QTc-Intervalls
• +Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet (siehe "Interaktionen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ). Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Torsade de Pointes-Risiko oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Torsade de Pointes-Risiko sollten medikamentöse Alternativen zu Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erwogen werden.
• +Psychiatrische Symptome
• +Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotische Reaktionen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Nervensystem-bedingte Symptome
• +Bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz täglich erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen berichtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte nervensystem-bedingte Symptome innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.
• +Eine später einsetzende Neurotoxizität, einschliesslich Ataxie und Enzephalopathie (gestörtes Bewusstsein, Verwirrtheit, verlangsamte Psychomotorik, Psychose, Delirium) kann auch zu einem späteren Zeitpunkt (Monate bis Jahre nach Beginn der Efavirenz-Therapie) auftreten.
• +Einige Ereignisse der spät auftretenden Neurotoxizität wurden bei Patienten mit genetischem CYP2B6-Polymorphismus berichtet. Hier kann es zu erhöhten Efavirenz-Spiegeln kommen, obwohl Efavirenz nach Standardanweisung dosiert wurde.
• +Patienten, die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zeigen, sollten sofort hinsichtlich der Möglichkeit überprüft werden, ob diese Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen, und ob das Absetzen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha notwendig ist.
• +Konvulsionen
• +Bei Patienten unter Efavirenz wurden Konvulsionen beobachtet, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin gesenkt (siehe "Interaktionen" ). Vorsicht ist geboten bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese.
• +Hautreaktionen
• +Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurden leichte bis mittelschwere Exantheme beobachtet. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Desquamation oder Ulzeration wurde bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1%. Tritt ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, Desquamation, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber auf, ist die Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse (nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) abgesetzt haben, sind begrenzt. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.
• +Einfluss von Nahrung
• +Die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition (siehe "Pharmakokinetik" ) und die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Es wird empfohlen, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.
• +Patienten mit HIV-1-Mutationen
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha soll nicht bei HIV-1-infizierten Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe "Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +HIV-Übertragung
• +Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.
• +Opportunistische Infektionen
• +Patienten, die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
• +Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• +Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jiroveci. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.
• +Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.
• +Osteonekrose
• +Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
• +Wirkung auf die Knochen
• +Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +In randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit einer Dauer von bis zu 144 Wochen bei HIV- oder HBV infizierten Patienten wurde unter Tenofovirdisoproxil eine Verringerung der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BDM) beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Abnahmen der BMD besserten sich im Allgemeinen nach Absetzen der Behandlung.
• +In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose oder mit einer Vorgeschichte von Knochenbrüchen alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
• +Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Interaktionen
• +Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auftreten. Interaktionsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
• +Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann ein Induktor von CYP2C19 und CYP2C9 sein. Jedoch wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, und der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung mit Substraten für diese Enzyme ist unklar (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z.B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z.B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder Phytopharmaka (z.B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu verminderten Efavirenz-Plasmakonzentrationen führen.
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelten Interaktionen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch "Pharmakokinetik" ).
• +Kontraindikationen für die gleichzeitige Anwendung
• +(siehe auch "Kontraindikationen" )
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin und Methylergometrin) angewendet werden, da eine Hemmung des Metabolismus dieser Wirkstoffe zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann.
• +Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann (siehe "Kontraindikationen" und Tabelle 1).
• +Glecaprevir/Pibrentasvir: Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz kann die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist kontraindiziert (siehe Tabelle 1). Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation für Maviret (Glecaprevir/Pibrentasvir).
• +Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Tabelle 1).
• +Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Johanniskraut bzw. Phytopharmaka, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert.
• +QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit folgenden Arzneimitteln (diese können das QTc-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen) ist kontraindiziert: Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• +(siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten.
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.
• +Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.
• +Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• +Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Tabelle 1).
• +Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).
• +Ist die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Weitere Interaktionen
• +Interaktionen zwischen Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Wirkstoffen als Proteaseinhibitoren sowie anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei "↑" einen Anstieg bedeutet, "↓" eine Abnahme, "↔" keine Veränderung, "b.i.d." zweimal täglich, "q.d." einmal täglich und "q8h" alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.
• +Tabelle 1: Interaktionen zwischen Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder und anderen Arzneimitteln
• +Arzneimittel nach Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentr Empfehlung zur gleichzeitigen
• +therapeutischer ationMittlere prozentuale Veränderung Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-T
• +Klasse der AUC, Cmax, Cmin mit enofovir-Mepha
• + 90%-Konfidenzintervall, sofern
• + verfügbar (Mechanismus)
• +Antiinfektiva
• +Antivirale Arzneimit
• +tel gegen HIV
• +Proteaseinhibitoren
• +Atazanavir/Ritonavir Atazanavir:AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ Die gleichzeitige Anwendung von
• +/Tenofovirdisoproxil 3)Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5)Cmin: ↓ Atazanavir/Ritonavir und
• +(300 mg q.d./100 mg 26% (↓ 46 bis ↑ 10)Die gleichzeitige Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +q.d./300 mg q.d.) Anwendung von Atazanavir/Ritonavir wird nicht empfohlen. Wird
• + und Tenofovir führte zu einer Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere dennoch mit Atazanavir/Ritonavir
• + Tenofovir-Konzentrationen könnten angewendet, sollte die Nierenfunktion
• + Tenofovir-assoziierte unerwünschte engmaschig überwacht werden (siehe
• + Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstö "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + rungen, verstärken. ).
• +Atazanavir/Ritonavir Atazanavir (abends eingenommen):AUC:
• +/Efavirenz(400 mg ↔* (↓ 9% bis ↑ 10%)Cmax: ↑ 17%* (↑ 8
• +q.d./100 mg q.d./600 bis ↑ 27)Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 bis ↓ 51)
• + mg q.d., jeweils
• +mit Nahrung eingenom
• +men)
• +Atazanavir/Ritonavir Atazanavir (abends eingenommen):AUC:
• +/Efavirenz(400 mg ↔*/** (↓ 10% bis ↑ 26%)Cmax: ↔*/** (↓
• +q.d./200 mg q.d./600 5% bis ↑ 26%)Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16
• + mg q.d., jeweils bis ↑ 49)(Induktion von CYP3A4).* Im
• +mit Nahrung eingenom Vergleich mit Atazanavir 300
• +men) mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend
• + ohne Efavirenz. Diese Abnahme der
• + Atazanavir Cmin könnte einen
• + negativen Einfluss auf die
• + Wirksamkeit von Atazanavir haben.**
• + gestützt auf historische Daten.
• +Atazanavir/Ritonavir Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +/Emtricitabin
• +Darunavir/Ritonavir/ Darunavir:AUC: ↓ 13%Cmin: ↓ 31%Cmax: Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +Efavirenz(300 mg ↓ 15%(Induktion von CYP3A4)Efavirenz:A in Kombination mit Darunavir/Ritonavi
• +b.i.d.*/100 mg UC: ↑ 21%Cmin: ↑ 17%Cmax: ↑ r 800/100 mg einmal täglich kann zu
• +b.i.d./600 mg 15%(Inhibition von CYP3A4) suboptimalen Cmin-Werten von
• +q.d.)* niedriger Darunavir führen. Wenn Efavirenz-Emtri
• +als die empfohlene citabin-Tenofovir-Mepha in
• +Dosis; mit der Kombination mit Darunavir/Ritonavir
• +empfohlenen Dosis angewendet werden muss, sollte das
• +werden ähnliche Therapieschema Darunavir/Ritonavir
• +Ergebnisse erwartet. 600/100 mg zweimal täglich angewendet
• + werden.Darunavir/Ritonavir sollten in
• + Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin
• + -Tenofovir-Mepha mit Vorsicht
• + angewendet werden. Siehe
• + nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• + Eine Überwachung der Nierenfunktion
• + ist erforderlich, vor allem bei
• + Patienten mit einer zugrunde
• + liegenden systemischen oder renalen
• + Erkrankung oder bei Patienten, die
• + nephrotoxische Arzneimittel einnehmen.
• +Darunavir/Ritonavir/ Darunavir:AUC: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC:
• +Tenofovirdisoproxil( ↑ 22%Cmin: ↑ 37%
• +300 mg b.i.d.*/100
• +mg b.i.d./300 mg
• +q.d.)* niedriger
• +als die empfohlene
• +Dosis
• +Darunavir/Ritonavir/ Interaktionen wurden nicht
• +Emtricitabin untersucht. Angesichts der
• + unterschiedlichen Eliminationswege
• + werden keine Interaktionen erwartet.
• +Fosamprenavir/Ritona Keine klinisch signifikanten Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +vir/Efavirenz(700 pharmakokinetischen Interaktionen. und Fosamprenavir/Ritonavir können
• +mg b.i.d./100 mg ohne Dosisanpassung gleichzeitig
• +b.i.d./600 mg q.d.) angewendet werden. Siehe
• + nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• +Fosamprenavir/Ritona Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +vir/Emtricitabin
• +Fosamprenavir/Ritona Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +vir/Tenofovirdisopro
• +xil
• +Indinavir/Efavirenz( Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Es liegen keine ausreichenden Daten
• +800 mg q8h/200 mg ↔Indinavir:AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ vor, um eine Dosierungsempfehlung für
• +q.d.) 47)Cmin: ↓ 40%Eine ähnliche Reduktion eine Anwendung von Indinavir in
• + der Indinavir-Exposition wurde Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin
• + beobachtet, wenn Indinavir 1000 mg -Tenofovir-Mepha zu geben. Da die
• + q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben klinische Bedeutung von erniedrigten
• + wurde.(Induktion von CYP3A4)Für die Indinavir-Konzentrationen nicht
• + gleichzeitige Anwendung von Efavirenz bekannt ist, sollte das Ausmass
• + und niedrig dosiertem Ritonavir in dieser beobachteten pharmakokinetische
• + Kombination mit einem Proteaseinhibito n Interaktion berücksichtigt werden,
• + r: siehe nachstehenden Abschnitt zu wenn ein Therapieschema gewählt wird,
• + Ritonavir. das sowohl Indinavir als auch den
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + -Wirkstoff Efavirenz enthält.
• +Indinavir/Emtricitab Indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Emtricitabin:AU
• +in (800 mg q8h/200 C: ↔Cmax: ↔
• +mg q.d.)
• +Indinavir/Tenofovird Indinavir:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC:
• +isoproxil(800 mg ↔Cmax: ↔
• +q8h/300 mg q.d.)
• +Lopinavir/Ritonavir/ Lopinavir/Ritonavir:AUC: ↔Cmax: Es liegen keine ausreichenden Daten
• +Tenofovirdisoproxil ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 32% (↑ 25 vor, um eine Dosierungsempfehlung für
• +(400 mg b.i.d./100 bis ↑ 38)Cmax: ↔Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis eine Anwendung von Lopinavir/Ritonavir
• +mg b.i.d./300 mg ↑ 66)Höhere Tenofovir-Konzentrationen in Kombination mit Efavirenz-Emtricit
• +q.d.) könnten Tenofovir-assoziierte abin-Tenofovir-Mepha zu geben. Die
• + unerwünschte Wirkungen, darunter gleichzeitige Anwendung von
• + Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Lopinavir/Ritonavir und
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + wird nicht empfohlen. Wird
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + dennoch mit Lopinavir/Ritonavir
• + angewendet, sollte die Nierenfunktion
• + engmaschig überwacht werden (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Lopinavir/Ritonavir Erhebliche Abnahme der Lopinavir-Expos
• +Weichgelatinekapseln ition, die eine Dosisanpassung von
• +/Efavirenz Lopinavir/Ritonavir erforderlich
• + macht. Bei Kombination mit Efavirenz
• + und zwei NRTIs führte eine Dosis von
• + 533/133 mg Lopinavir/Ritonavir
• + (Weichgelatinekapseln) zweimal
• + täglich zu vergleichbaren Lopinavir-
• + Plasmakonzentrationen wie
• + Lopinavir/Ritonavir (Weichgelatinekaps
• + eln) 400/100 mg zweimal täglich ohne
• + Efavirenz (historische Daten).
• +Lopinavir/Ritonavir Lopinavir-Konzentration: ↓ 30-40%
• +Filmtabletten/Efavir
• +enz (400/100 mg
• +b.i.d./600 mg q.d.)
• +(500/125 mg b.i.d./6 Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich
• +00 mg q.d.) wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg
• + zweimal täglich ohne Efavirenz. In
• + Kombination mit Efavirenz ist eine
• + Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir
• + erforderlich. Für die gleichzeitige
• + Anwendung von Efavirenz und niedrig
• + dosiertem Ritonavir in Kombination
• + mit einem Proteaseinhibitor: siehe
• + nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.
• +Lopinavir/Ritonavir/ Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Emtricitabin
• +Ritonavir/Efavirenz( Ritonavir:Morgen-AUC: ↑ 18% (↑ 6 bis Die gleichzeitige Anwendung von
• +500 mg b.i.d./600 ↑ 33)Abend-AUC: ↔Morgen-Cmax: ↑ 24% Ritonavir in einer Dosierung von 600
• +mg q.d.) (↑ 12 bis ↑ 38)Abend-Cmax: mg und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovi
• + ↔Morgen-Cmin: ↑ 42% (↑ 9 bis ↑ r-Mepha wird nicht empfohlen. Bei der
• + 86)Abend-Cmin: ↑ 24% (↑ 3 bis ↑ Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-T
• + 50)Efavirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ enofovir-Mepha in Kombination mit
• + 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 bis ↑ 26)Cmin: ↑ niedrig dosiertem Ritonavir sollte
• + 25% (↑ 7 bis ↑ 46)(Hemmung der bedacht werden, dass aufgrund der
• + CYP-vermittelten oxidativen potenziellen pharmakodynamischen
• + Metabolisierung)Die Kombination von Interaktion vermehrt Efavirenz-assozii
• + Efavirenz und Ritonavir 500 mg oder erte unerwünschte Wirkungen auftreten
• + 600 mg zweimal täglich wurde nicht können.
• + gut vertragen (es traten unter
• + anderem Schwindelgefühl, Übelkeit,
• + Parästhesien und erhöhte
• + Leberenzymwerte auf). Es liegen keine
• + ausreichenden Daten zur
• + Verträglichkeit von Efavirenz in
• + Kombination mit niedrig dosiertem
• + Ritonavir (100 mg ein- oder zweimal
• + täglich) vor.
• +Ritonavir/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Ritonavir/Tenofovird Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +isoproxil
• +Saquinavir/Ritonavir Interaktionen wurden nicht Es liegen keine ausreichenden Daten
• +/Efavirenz untersucht. Für die gleichzeitige vor, um eine Dosierungsempfehlung für
• + Anwendung von Efavirenz und niedrig eine Anwendung von Saquinavir/Ritonavi
• + dosiertem Ritonavir in Kombination r in Kombination mit Efavirenz-Emtrici
• + mit einem Proteaseinhibitor: siehe tabin-Tenofovir-Mepha zu geben. Die
• + Abschnitt oben zu Ritonavir. gleichzeitige Anwendung von
• + Saquinavir/Ritonavir und
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + wird nicht empfohlen. Die Anwendung
• + von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-M
• + epha in Kombination mit Saquinavir
• + als einzigem Proteaseinhibitor wird
• + nicht empfohlen.
• +Saquinavir/Ritonavir Die gleichzeitige Anwendung von
• +/Tenofovirdisoproxil Tenofovirdisoproxil mit
• + Ritonavir-geboostetem Saquinavir
• + führte zu keinen klinisch
• + signifikanten pharmakokinetischen
• + Interaktionen.
• +Saquinavir/Ritonavir Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +/Emtricitabin
• +Tipranavir/Ritonavir Obwohl Efavirenz mit den Enzymen des Bei Kombination von Tipranavir mit
• +/Efavirenz(750 mg CYP450-Systems interagiert, ergaben Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +b.i.d./200 mg sich keine signifikanten Änderungen ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +b.i.d./600 mg q.d.) der pharmakokinetischen Parameter.
• + Bei Kombination von Efavirenz mit
• + Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg
• + ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Tipranavir/Emtricita Da Nukleosid-Analoga keinen
• +bin signifikanten Einfluss auf das
• + CYP450-Enzymsystem verursachen, wird
• + keine Dosisanpassung bei
• + gleichzeitiger Anwendung von
• + Tipranavir zusammen mit Emtricitabin
• + empfohlen.
• +Tipranavir/Tenofovir Gleichzeitige Anwendung von
• +disoproxil Tipranavir mit Tenofovirdisoproxil
• + rief keine Interaktionen hervor.
• +CCR5 Antagonist
• +Maraviroc/Efavirenz( Maraviroc:AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 bis ↓ Bei gleichzeitiger Gabe mit
• +100 mg b.i.d./600 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 bis ↓ 62)Die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +mg q.d.) Konzentration von Efavirenz wurde und ohne einen starken CYP3A4-Hemmer
• + nicht gemessen, es wird kein Effekt muss die Dosis von Maraviroc auf
• + erwartet. zweimal täglich 600 mg erhöht werden.
• +Maraviroc/Tenofovird Maraviroc: AUC12h: ↔ Cmax: ↔ Die
• +isoproxil(300 mg Konzentration von Tenofovir wurde
• +b.i.d./300 mg q.d.) nicht gemessen, es wird kein Effekt
• + erwartet.
• +Maraviroc/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Integrase-Strangtran
• +sfer-Hemmer
• +Raltegravir/Efaviren Raltegravir:AUC: ↓ 36%C12h: ↓ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +z (400 mg Einzeldosi 21%Cmax: ↓ 36%(Induktion von UGT1A1) und Raltegravir können ohne
• +s/-) Dosisanpassung gleichzeitig
• + angewendet werden.
• +Raltegravir/Tenofovi Raltegravir:AUC: ↑ 49%C12h: ↑ 3%Cmax:
• +rdisoproxil(400 mg ↑ 64%(Mechanismus der Interaktion
• +b.i.d/-) unbekannt)Tenofovir:AUC: ↓ 10%C12h: ↓
• + 13%Cmax: ↓ 23%
• +Raltegravir/Emtricit Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +abin
• +NRTIs und NNRTIs
• +NRTIs/Efavirenz Spezifische Interaktionsstudien von Aufgrund der Ähnlichkeit von
• + Efavirenz mit anderen NRTIs als Lamivudin und Emtricitabin, einem
• + Lamivudin, Zidovudin und Wirkstoff von Efavirenz-Emtricitabin-T
• + Tenofovirdisoproxil wurden nicht enofovir-Mepha, darf Efavirenz-Emtrici
• + durchgeführt. Klinisch relevante tabin-Tenofovir-Mepha nicht
• + Interaktionen sind nicht zu erwarten, gleichzeitig mit Lamivudin angewendet
• + da NRTIs und Efavirenz über werden (siehe "Warnhinweise und
• + unterschiedliche Wege metabolisiert Vorsichtsmassnahmen" ).
• + werden und daher eine Kompetition um
• + die gleichen metabolischen Enzyme und
• + Ausscheidungswege unwahrscheinlich
• + ist.
• +NNRTIs/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht. Da die Anwendung von zwei NNRTIs sich
• + hinsichtlich der Wirksamkeit und
• + Sicherheit als nicht sinnvoll
• + erwiesen hat, wird die gleichzeitige
• + Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-T
• + enofovir-Mepha und einem weiteren
• + NNRTI nicht empfohlen.
• +Didanosin/Tenofovird Die gleichzeitige Anwendung von Die gleichzeitige Anwendung von
• +isoproxil Tenofovirdisoproxil und Didanosin Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + führt zu einem Anstieg der und Didanosin wird nicht empfohlen
• + systemischen Exposition von Didanosin (siehe "Warnhinweise und
• + um 40-60%, wodurch das Risiko für Vorsichtsmassnahmen" ).
• + Didanosin-bedingte unerwünschte
• + Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene
• + Fälle von Pankreatitis und
• + Laktatazidose, mitunter tödlich,
• + wurden berichtet. Die gleichzeitige
• + Anwendung von Tenofovirdisoproxil und
• + Didanosin 400 mg täglich war mit
• + einer signifikanten Abnahme der
• + CD4-Zellzahl assoziiert,
• + möglicherweise durch eine
• + intrazelluläre Interaktion
• + verursacht, die zu einem Anstieg an
• + phosphoryliertem (d.h. aktivem)
• + Didanosin führte. Bei einer auf 250
• + mg verringerten Dosis von Didanosin,
• + gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil
• + angewendet, wurde bei verschiedenen
• + untersuchten Kombinationen zur
• + Behandlung der HIV-1-Infektion eine
• + hohe Rate an virologischem Versagen
• + berichtet.
• +Didanosin/Efavirenz Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Didanosin/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Antivirale Arzneimit
• +tel gegen HCV
• +Elbasvir/Efavirenz Elbasvir: AUC: ↓ 54% Cmax: ↓ 45% Die gleichzeitige Verabreichung von
• +(50 mg q.d./600 mg C24h: ↓ 59% (CYP3A4- oder Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +q.d.) P-gp-Induktion – Effekt auf Elbasvir) mit Elbasvir/Grazoprevir ist
• + Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ kontraindiziert, da es zu einem
• + Verlust der virologischen Antwort auf
• + Elbasvir/Grazoprevir kommen kann.
• +Grazoprevir/Efaviren Grazoprevir: AUC: ↓ 83% Cmax: ↓ 87%
• +z (200 mg q.d./600 C24h: ↓ 69% (CYP3A4- oder
• +mg q.d.) P-gp-Induktion – Effekt auf
• + Grazoprevir) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax:
• + ↔ C24h: ↔
• +Boceprevir/Efavirenz Boceprevir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: Die Talspiegel von Boceprevir im
• + (800 mg q8h/600 mg ↓ 44%Efavirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ Plasma waren bei Verabreichung mit
• +q.d.) 11%(CYP3A-Induktion – Auswirkung auf Efavirenz, einem Wirkstoff von
• + Boceprevir)* 0-8 Stunden Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + , vermindert. Das klinische Ergebnis
• + dieser beobachteten Senkung der
• + Talspiegel von Boceprevir wurde nicht
• + direkt untersucht.
• +Boceprevir/Tenofovir Boceprevir:AUC: ↑ 8%*Cmax: ↑ 5%Cmin:
• +disoproxil(800 mg ↑ 8%Tenofovir:AUC: ↑ 5%Cmax: ↑ 32%*
• +q8h/300 mg q.d.) 0-8 Stunden
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Ledipasvir:AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ Eine Dosisanpassung wird nicht
• +r(90 mg/400 mg 25)Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25)Cmin: ↓ empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrat
• +q.d.) + Efavirenz/Em 34% (↓ 43 bis ↑ 24)Sofosbuvir:AUC: ionen könnten Tenofovir-assoziierte
• +tricitabin/Tenofovir ↔Cmax: ↔GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: unerwünschte Wirkungen, darunter
• +disoproxil(600 ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Nierenfunktionsstörungen, verstärken.
• +mg/200 mg/300 mg ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Die Nierenfunktion sollte engmaschig
• +q.d.) ↔Tenofovir:AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ überwacht werden (siehe "Warnhinweise
• + 123)Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104)Cmin: und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197)
• +Sofosbuvir/Velpatasv Sofosbuvir:AUC: ↔Cmax: ↑ 38% (↑ 14 Bei gleichzeitiger Anwendung von
• +ir(400 mg/100 mg bis ↑ 67)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔ Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisopr
• +q.d.) + Efavirenz/Em Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 oxil und Sofosbuvir/Velpatasvir oder
• +tricitabin/Tenofovir bis ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36) Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
• +disoproxil(600 Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ ist davon auszugehen, dass die
• +mg/200 mg/300 mg 48)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Plasmakonzentrationen von Velpatasvir
• +q.d.) ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: und Voxilaprevir absinken. Die
• + ↔Tenofovir:AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94) gleichzeitige Anwendung von
• + Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104) Cmin: ↑ Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisopr
• + 121% (↑ 100 bis ↑ 143) oxil und Sofosbuvir/Velpatasvir oder
• + Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
• + wird nicht empfohlen (siehe
• + "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
• + ).
• +Sofosbuvir/Velpatasv Interaktionen wurden nur mit
• +ir/Voxilaprevir Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht.
• +(400 mg/100 mg/100 Erwartet: Voxilaprevir: ↓
• +mg q.d.) + Efavirenz
• +/Emtricitabin/Tenofo
• +virdisoproxil (600
• +mg/200 mg/300 mg
• +q.d.)
• +Sofosbuvir (400 mg Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovirdisopr
• +q.d.) + Efavirenz/Em bis ↑ 10) GS-3310071: AUC: ↔ Cmax: ↓ oxil und Sofosbuvir können ohne
• +tricitabin/Tenofovir 23% (↓ 30 bis ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Dosisanpassung gleichzeitig
• +disoproxil (600 Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ angewendet werden.
• +mg/200 mg/300 mg Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔
• +q.d.) Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45) Cmin: ↔
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Ledipasvir:AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ Erhöhte Plasmakonzentrationen von
• +r(90 mg/400 mg 121)Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84)Cmin: Tenofovir, bedingt durch eine
• +q.d.) + Atazanavir/R ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150)Sofosbuvir:AUC: gleichzeitige Verabreichung von
• +itonavir(300 mg ↔Cmax: ↔GS-3310071:AUC: ↔Cmax: Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosb
• +q.d./100 mg q.d.) + ↔Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ uvir und Atazanavir/Ritonavir können
• +Emtricitabin/Tenofov 49)Atazanavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil
• +irdisoproxil(200 63% (↑ 45 bis ↑ 84)Ritonavir:AUC: assoziierten unerwünschten Wirkungen
• +mg/300 mg q.d.)2 ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ führen, einschliesslich
• + 64)Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Nierenfunktionsstörungen. Die
• + ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↑ 47% (↑ 37 Sicherheit von Tenofovirdisoproxil
• + bis ↑ 58)Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofos
• + buvir und einem pharmakokinetischen
• + Booster (z.B. Ritonavir oder
• + Cobicistat) wurde nicht ausreichend
• + untersucht. Wenn keine Alternativen
• + zur Verfügung stehen, sollte diese
• + Kombination mit Vorsicht und unter
• + engmaschiger Überwachung der
• + Nierenfunktion angewendet werden
• + (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Ledipasvir/Sofosbuvi Ledipasvir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Erhöhte Plasmakonzentrationen von
• +r(90 mg/400 mg ↔Sofosbuvir:AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ Tenofovir, bedingt durch eine
• +q.d.) + Darunavir/Ri 18)Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ gleichzeitige Verabreichung von
• +tonavir(800 mg 25)GS-3310071:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosb
• +q.d./100 mg q.d.) + ↔Darunavir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: uvir und Darunavir/Ritonavir können
• +Emtricitabin/Tenofov ↔Ritonavir: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↑ 48% verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil
• +irdisoproxil(200 (↑ 34 bis ↑ 63)Emtricitabin:AUC: assoziierten unerwünschten Wirkungen
• +mg/300 mg q.d.)2 ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Tenofovir:AUC: ↑ 50% führen, einschliesslich
• + (↑ 42 bis ↑ 59)Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis Nierenfunktionsstörungen. Die
• + ↑ 74)Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70) Sicherheit von Tenofovirdisoproxil
• + bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofos
• + buvir und einem pharmakokinetischen
• + Booster (z.B. Ritonavir oder
• + Cobicistat) wurde nicht ausreichend
• + untersucht. Wenn keine Alternativen
• + zur Verfügung stehen, sollte diese
• + Kombination mit Vorsicht und unter
• + engmaschiger Überwachung der
• + Nierenfunktion angewendet werden
• + (siehe "Warnhinweise und
• + Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Simeprevir/Efavirenz Simeprevir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 bis ↓ Die gleichzeitige Anwendung von
• + (150 mg q.d./600 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 bis ↓ 56)Cmin: ↓ Simeprevir mit Efavirenz, einem
• +mg q.d.) 91% (↓ 88 bis ↓ 92)Efavirenz:AUC: Wirkstoff von Efavirenz-Emtricitabin-T
• + ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ "Kein Effekt" (↔) enofovir-Mepha, führte zu einer
• + entspricht einer Abnahme des signifikanten Abnahme der
• + geschätzten mittleren Verhältnisses Simeprevir-Plasmakonzentration
• + von ≤20% oder einer Erhöhung des aufgrund einer Induktion von CYP3A
• + geschätzten mittleren Verhältnis von durch Efavirenz. Dadurch kann die
• + ≤25%(Induktion von CYP3A4) therapeutische Wirkung von Simeprevir
• + verloren gehen. Die gleichzeitige
• + Anwendung von Simeprevir mit
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + wird nicht empfohlen.
• +Glecaprevir/Pibrenta Erwartet:Glecaprevir: ↓Pibrentasvir: Die gleichzeitige Anwendung von
• +svir/Efavirenz ↓(Induktion von CYP3A4 und P-gp) Die Glecaprevir/Pibrentasvir mit
• + gleichzeitige Anwendung von Efavirenz, einem Bestandteil von
• + Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + Efavirenz, einem Bestandteil von , ist kontraindiziert (siehe
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha "Kontraindikationen" ).
• + , kann deren Plasmakonzentrationen
• + signifikant verringern, was zu einer
• + verminderten therapeutischen Wirkung
• + führt.
• +Antibiotika
• +Clarithromycin/Efavi Clarithromycin:AUC: ↓ 39% (↓ 30 bis ↓ Die klinische Relevanz dieser
• +renz (500 mg b.i.d./ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ Plasmaspiegeländerungen von
• +400 mg q.d.) 35)Clarithromycin 14-hydroxymetabolit: Clarithromycin ist nicht
• + AUC: ↑ 34% (↑ 18 bis ↑ 53)Cmax: ↑ 49% bekannt.Alternativen zu
• + (↑ 32 bis ↑ 69)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: Clarithromycin (z.B. Azithromycin)
• + ↑ 11% (↑ 3 bis ↑ 19)(Induktion von können in Erwägung gezogen werden.
• + CYP3A4)Exanthembildung bei 46% der Andere Makrolidantibiotika wie
• + nicht-infizierten Probanden bei Erythromycin wurden in Kombination
• + gleichzeitiger Anwendung von mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-h
• + Efavirenz und Clarithromycin. altigen Arzneimitteln nicht
• + untersucht.
• +Clarithromycin/Emtri Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +citabin
• +Clarithromycin/Tenof Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +ovirdisoproxil-
• +Antibiotika gegen
• +Mykobakterien
• +Rifabutin/Efavirenz( Rifabutin:AUC: ↓ 38% (↓ 28 bis ↓ In Kombination mit Efavirenz-Emtricita
• +300 mg q.d./600 mg 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46)Cmin: ↓ bin-Tenofovir-Mepha sollte die
• +q.d.) 45% (↓ 31 bis ↓ 56)Efavirenz:AUC: tägliche Dosis von Rifabutin um 50%
• + ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 bis ↑ erhöht werden. Wird Rifabutin zwei-
• + 1)(Induktion von CYP3A4) oder dreimal wöchentlich in
• + Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin
• + -Tenofovir-Mepha angewendet, ist eine
• + Verdoppelung der Rifabutin-Dosis in
• + Betracht zu ziehen. Diese
• + Dosisanpassung ist klinisch nicht
• + ausreichend untersucht worden.
• + Individuelle Verträglichkeit und
• + virologisches Ansprechen sollten bei
• + der gleichzeitigen Gabe von
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + mit Rifabutin überprüft werden.
• +Rifabutin/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Rifabutin/Tenofovird Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +isoproxil
• +Rifampicin/Efavirenz Efavirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ Bei Anwendung von Efavirenz-Emtricitab
• +(600 mg q.d./600 mg 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 bis ↓ 28)Cmin: ↓ in-Tenofovir-Mepha mit Rifampicin bei
• +q.d.) 32% (↓ 15 bis ↓ 46)(Induktion von Patienten, die 50 kg oder mehr
• + CYP3A4 und CYP2B6) wiegen, kann die zusätzliche Gabe von
• + 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg
• + insgesamt) zu einer ähnlichen
• + Efavirenz-Exposition führen wie die
• + Einnahme der täglichen Efavirenzdosis
• + von 600 mg ohne Rifampicin. Diese
• + Dosisanpassung ist klinisch nicht
• + ausreichend untersucht worden.
• + Individuelle Verträglichkeit und
• + virologisches Ansprechen sollten bei
• + Dosisanpassungen in Betracht gezogen
• + werden. Eine Anpassung der
• + Rifampicin-Dosis bei gleichzeitiger
• + Gabe mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofo
• + vir-Mepha wird nicht empfohlen.
• +Rifampicin/Tenofovir Rifampicin:AUC: ↔Cmax: ↔Tenofovir:AUC:
• +disoproxil(600 mg ↔Cmax: ↔
• +q.d./300 mg q.d.)
• +Rifampicin/Emtricita Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +bin
• +Antimykotika
• +Itraconazol/Efaviren Itraconazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 bis ↓ Da keine Dosisempfehlung für
• +z (200 mg b.i.d./600 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 bis ↓ 51)Cmin: ↓ Itraconazol bei Anwendung mit
• + mg q.d.) 44% (↓ 27 bis ↓ 58)(verminderte Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + Itraconazol-Konzentrationen: gemacht werden kann, sollte eine
• + Induktion von CYP3A4)Hydroxyitraconazo alternative antimykotische Therapie
• + l:AUC: ↓ 37% (↓ 14 bis ↓ 55)Cmax: ↓ erwogen werden.
• + 35% (↓ 12 bis ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18
• + bis ↓ 60)Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin:
• + ↔
• +Itraconazol/Emtricit Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +abin
• +Itraconazol/Tenofovi Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +rdisoproxil
• +Posaconazol/Efaviren Posaconazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ Die gleichzeitige Anwendung von
• +z (400 mg b.i.d./400 45%(Induktion von UDP-G) Posaconazol und Efavirenz-Emtricitabin
• + mg q.d.) -Tenofovir-Mepha sollte vermieden
• + werden, es sei denn, der Nutzen für
• + den Patienten überwiegt die Risiken.
• +Posaconazol/Emtricit Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +abin
• +Posaconazol/Tenofovi Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +rdisoproxil
• +Voriconazol/Efaviren Voriconazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Me
• +z (200 mg b.i.d./400 61%Efavirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ pha eine Fixkombination ist, kann die
• + mg q.d.) 38%(kompetitive Hemmung der Efavirenz-Dosis nicht verändert
• + oxidativen Metabolisierung)Die werden; Voriconazol und
• + gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + Standarddosen von Efavirenz und dürfen daher nicht gleichzeitig
• + Voriconazol ist kontraindiziert angewendet werden.
• + (siehe "Kontraindikationen" ).
• +Voriconazol/Emtricit Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +abin
• +Voriconazol/Tenofovi Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +rdisoproxil
• +Antimalariamittel
• +Artemether/Lumefantr Artemether:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ Da verringerte Konzentrationen von
• +in/Efavirenz(80/480 21%Dihydroartemisinin (aktiver Artemether, Dihydroartemisinin oder
• +mg b.i.d./600 mg Metabolit):AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ Lumefantrin zu einer verringerten
• +q.d.) 38%Lumefantrin:AUC: ↓ 21%Cmax: Wirksamkeit der Antimalaria-Arzneimitt
• + ↔Efavirenz:AUC: ↓ 17%Cmax: ↔ (CYP-3A4 el führen können, ist Vorsicht
• + Induktion) geboten, wenn Efavirenz-Emtricitabin-T
• + enofovir-Mepha zusammen mit
• + Artemether/Lumefantrin Tabletten
• + verabreicht wird.
• +Artemether/Lumefantr Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in/Emtricitabin
• +Artemether/Lumefantr Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in/Tenofovirdisoprox
• +il
• +Atovaquon und Atovaquon: AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84) Eine gleichzeitige Anwendung von
• +Proguanilhydrochlori Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61) Atovaquon/Proguanil und
• +d/Efavirenz (250/100 Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65) Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + mg Einzeldosis/600 Cmax: ↔ sollte vermieden werden.
• +mg q.d.)
• +Atovaquon und Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Proguanilhydrochlori
• +d/ Emtricitabin
• +Atovaquon und Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Proguanilhydrochlori
• +d/Tenofovirdisoproxi
• +l
• +Antikonvulsiva
• +Carbamazepin/Efavire Carbamazepin:AUC: ↓ 27% (↓ 20 bis ↓ Für die Anwendung von Efavirenz-Emtric
• +nz (400 mg q.d./600 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 bis ↓ 24)Cmin: ↓ itabin-Tenofovir-Mepha mit
• +mg q.d.) 35% (↓ 24 bis ↓ 44)Efavirenz:AUC: ↓ Carbamazepin kann keine
• + 36% (↓ 32 bis ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 Dosierungsempfehlung gegeben werden.
• + bis ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 bis ↓ Es sollte eine alternative
• + 53)(verminderte Carbamazepin-Konzentra antikonvulsive Therapie erwogen
• + tionen: CYP3A4-Induktion; verminderte werden. Der Plasmaspiegel von
• + Efavirenz-Konzentrationen: Induktion Carbamazepin sollte periodisch
• + von CYP3A4 und CYP2B6)Die überwacht werden.
• + gleichzeitige Anwendung höherer Dosen
• + von Efavirenz oder Carbamazepin wurde
• + nicht untersucht.
• +Carbamazepin/Emtrici Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +tabin
• +Carbamazepin/Tenofov Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +irdisoproxil
• +Phenytoin, Phenobarb Interaktionen mit Efavirenz, Bei gleichzeitiger Anwendung von
• +ital und andere Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +Antikonvulsiva, die wurden nicht untersucht. Es besteht und einem Antikonvulsivum, das ein
• +Substrate der die Möglichkeit einer Senkung oder Substrat der CYP450-Isoenzyme ist,
• +CYP450-Isoenzyme Erhöhung der Plasmakonzentrationen sollte eine periodische Überwachung
• +sind von Phenytoin, Phenobarbital und der Antikonvulsiva-Spiegel
• + anderen Antikonvulsiva, die Substrate durchgeführt werden.
• + der CYP450-Isoenzyme sind, wenn sie
• + gleichzeitig mit Efavirenz angewendet
• + werden.
• +Vigabatrin/Efavirenz Interaktionen wurden nicht Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +Gabapentin/Efavirenz untersucht. Klinisch relevante und Vigabatrin oder Gabapentin
• + Interaktionen werden nicht erwartet, können ohne Dosisanpassung
• + da Vigabatrin und Gabapentin gleichzeitig angewendet werden.
• + ausschliesslich unverändert mit dem
• + Urin ausgeschieden werden und es
• + daher unwahrscheinlich ist, dass sie
• + um dieselben metabolischen
• + Enzymsysteme und Eliminationswege
• + konkurrieren wie Efavirenz.
• +Vigabatrin/Emtricita Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +bin Gabapentin/Emtri
• +citabin
• +Vigabatrin/Tenofovir Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +disoproxilGabapentin
• +/Tenofovirdisoproxil
• +Antikoagulantien
• +Warfarin/EfavirenzAc Interaktionen wurden nicht Bei gleichzeitiger Anwendung mit
• +enocoumarol/Efaviren untersucht.Die Plasmakonzentrationen Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +z und Wirkungen von Warfarin oder können Dosisanpassungen von Warfarin
• + Acenocoumarol werden durch Efavirenz oder Acenocoumarol notwendig werden.
• + möglicherweise erhöht oder vermindert
• + bzw. verstärkt oder abgeschwächt.
• +Antidepressiva
• +Selektive Serotonin-
• +Wiederaufnahme-Inhib
• +itoren (SSRIs)
• +Sertralin/Efavirenz( Sertralin:AUC: ↓ 39% (↓ 27 bis ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit
• +50 mg q.d./600 mg 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 bis ↓ 40)Cmin: ↓ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +q.d.) 46% (↓ 31 bis ↓ 58)Efavirenz:AUC: sollten sich Erhöhungen der
• + ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 bis ↑ 16)Cmin: Sertralin-Dosierung nach dem
• + ↔(Induktion von CYP3A4) klinischen Ansprechen richten.
• +Sertralin/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Sertralin/Tenofovird Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +isoproxil
• +Paroxetin/Efavirenz( Paroxetin:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +20 mg q.d./600 mg ↔Efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔ und Paroxetin können ohne
• +q.d.) Dosisanpassung gleichzeitig
• + angewendet werden.
• +Paroxetin/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Paroxetin/Tenofovird Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +isoproxil
• +Fluoxetin/Efavirenz Interaktionen wurden nicht Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + untersucht. Da Fluoxetin ein mit und Fluoxetin können ohne
• + Paroxetin vergleichbares Dosisanpassung gleichzeitig
• + metabolisches Profil hat, d.h. einen angewendet werden.
• + starken hemmenden Effekt auf CYP2D6,
• + sind für Fluoxetin gleichfalls keine
• + Interaktionen zu erwarten.
• +Fluoxetin/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Fluoxetin/Tenofovird Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +isoproxil
• +Noradrenalin- und
• +Dopamin-Wiederaufnah
• +me-Inhibitor
• +Bupropion/Efavirenz[ Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ Eine Erhöhung der Bupropion-Dosis
• +150 mg Einzeldosis 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ sollte sich nach dem klinischen
• +(verzögerte Freisetz 47)Hydroxybupropion:AUC: ↔Cmax: ↑ 50% Ansprechen richten, doch sollte die
• +ung)/600 mg q.d.] (↑ 20 bis ↑ 80)(Induktion von CYP2B6) empfohlene maximale Bupropion-Konzentr
• + ation nicht überschritten werden. Für
• + Efavirenz ist keine Dosisanpassung
• + notwendig
• +Bupropion/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Bupropion/Tenofovird Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +isoproxil
• +Kardiaka
• +Kalziumkanalblocker
• +Diltiazem/Efavirenz( Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 bis ↓ Bei gleichzeitiger Anwendung mit
• +240 mg q.d./600 mg 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 bis ↓ 68)Cmin: ↓ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +q.d.) 63% (↓ 44 bis ↓ 75)Desacetyldiltiazem: sollten sich Dosisanpassungen von
• + AUC: ↓ 75% (↓ 59 bis ↓ 84)Cmax: ↓ 64% Diltiazem nach dem klinischen
• + (↓ 57 bis ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 bis Ansprechen richten (siehe die
• + ↓ 75)N-monodesmethyldiltiazem:AUC: ↓ Fachinformation von Diltiazem).
• + 37% (↓ 17 bis ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7
• + bis ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓
• + 52)Efavirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 bis ↑
• + 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 bis ↑ 26)Cmin: ↑
• + 13% (↑ 1 bis ↑ 26)(Induktion von
• + CYP3A4)Der Anstieg der pharmakokinetis
• + chen Parameter von Efavirenz wird
• + nicht als klinisch signifikant
• + erachtet.
• +Diltiazem/Emtricitab Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +in
• +Diltiazem/Tenofovird Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +isoproxil
• +Verapamil, Felodipin Interaktionen mit Efavirenz, Bei gleichzeitiger Anwendung mit
• +, Nifedipin und Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +Nicardipin wurden nicht untersucht. Wenn sollten sich Dosisanpassungen von
• + Efavirenz gleichzeitig mit einem Kalziumkanalblockern nach dem
• + Kalziumkanalblocker angewendet wird, klinischen Ansprechen richten (siehe
• + der ein Substrat des CYP3A4-Enzyms die Fachinformation für den
• + ist, ist eine Abnahme der Kalziumkanalblocker).
• + Konzentration des Kalziumkanalblockers
• + im Plasma möglich.
• +Lipidsenker
• +HMG-CoA-Reduktase-He
• +mmer
• +Atorvastatin/Efavire Atorvastatin:AUC: ↓ 43% (↓ 34 bis ↓ Die Cholesterinwerte sollten
• +nz (10 mg q.d./600 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 bis ↓ periodisch überwacht werden. Bei
• +mg q.d.) 26)2-Hydroxyatorvastatin:AUC: ↓ 35% gleichzeitiger Anwendung mit
• + (↓ 13 bis ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 bis ↓ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + 23)4-Hydroxyatorvastatin:AUC: ↓ 4% (↓ können Dosisanpassungen von
• + 0 bis ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 bis ↓ Atorvastatin notwendig werden (siehe
• + 51)Aktive HMG-CoA-Reduktase-Hemmer die Fachinformation für Atorvastatin).
• + insgesamt:AUC: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓
• + 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 bis ↓ 26)
• +Atorvastatin/Emtrici Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +tabin
• +Atorvastatin/Tenofov Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +irdisoproxil
• +Pravastatin/Efaviren Pravastatin:AUC: ↓ 40% (↓ 26 bis ↓ Die Cholesterinwerte sollten
• +z (40 mg q.d./600 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 bis ↑ 12) periodisch überwacht werden. Bei
• +mg q.d.) gleichzeitiger Anwendung mit
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + können Dosisanpassungen von
• + Pravastatin notwendig werden (siehe
• + die Fachinformation für Pravastatin).
• +Pravastatin/Emtricit Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +abin
• +Pravastatin/Tenofovi Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +rdisoproxil
• +Simvastatin/Efaviren Simvastatin:AUC: ↓ 69% (↓ 62 bis ↓ Die Cholesterinwerte sollten
• +z (40 mg q.d./600 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 bis ↓ periodisch überwacht werden. Bei
• +mg q.d.) 79)Simvastatinsäure:AUC: ↓ 58% (↓ 39 gleichzeitiger Anwendung mit
• + bis ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 bis ↓ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + 58)Aktive HMG-CoA-Reduktase-Hemmer können Dosisanpassungen von
• + insgesamt:AUC: ↓ 60% (↓ 52 bis ↓ Simvastatin notwendig werden (siehe
• + 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 bis ↓ die Fachinformation für Simvastatin).
• + 78)(Induktion von CYP3A4)Die
• + gleichzeitige Anwendung von Efavirenz
• + mit Atorvastatin, Pravastatin oder
• + Simvastatin beeinflusste die AUC-
• + oder die Cmax-Werte von Efavirenz
• + nicht.
• +Simvastatin/Emtricit Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +abin
• +Simvastatin/Tenofovi Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +rdisoproxil
• +Rosuvastatin/Efavire Interaktionen wurden nicht Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +nz untersucht. Rosuvastatin wird und Rosuvastatin können ohne
• + grösstenteils unverändert mit den Dosisanpassung gleichzeitig
• + Fäzes ausgeschieden, daher ist eine angewendet werden.
• + Interaktion mit Efavirenz nicht zu
• + erwarten.
• +Rosuvastatin/Emtrici Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +tabin
• +Rosuvastatin/Tenofov Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +irdisoproxil
• +Hormonelle Kontrazep
• +tiva
• +Oral:Ethinylestradio Ethinylestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ Zusätzlich zu hormonellen
• +l+Norgestimat/Efavir 8% (↑ 14 bis ↓ 25)Norelgestromin Kontrazeptiva muss eine zuverlässige
• +enz(0,035 mg+0,25 (aktiver Metabolit):AUC: ↓ 64% (↓ 62 mechanische Methode zur Verhütung
• +mg q.d./600 mg q.d.) bis ↓ 67)Cmax: ↓ 46% (↓ 39 bis ↓ angewendet werden (siehe
• + 52)Cmin: ↓ 82% (↓ 79 bis ↓ "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• + 85)Levonorgestrel (aktiver
• + Metabolit):AUC: ↓ 83% (↓ 79 bis ↓
• + 87)Cmax: ↓ 80% (↓ 77 bis ↓ 83)Cmin: ↓
• + 86% (↓ 80 bis ↓ 90)(Metabolismusindukt
• + ion)Efavirenz: keine klinisch
• + relevanten Interaktionen.Die
• + klinische Signifikanz dieser
• + Auswirkungen ist nicht bekannt.
• +Ethinylestradiol/Ten Ethinylestradiol:AUC: ↔Cmax:
• +ofovirdisoproxil ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔
• +(-/300 mg q.d.)
• +Norgestimat/Ethinyle Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +stradiol/Emtricitabi
• +n
• +Injektion:Depomedrox In einer dreimonatigen Interaktionsstu Aufgrund der limitierten zur
• +yprogesteronacetat die zeigten sich bei Patienten, die Verfügung stehenden Daten muss
• +(DMPA)/Efavirenz(150 eine Efavirenz-haltige antiretrovirale zusätzlich zu hormonellen
• + mg i.m. Einzeldosis Therapie erhielten, verglichen mit Kontrazeptiva eine zuverlässige
• + DMPA) solchen, die keine antiretrovirale mechanische Methode zur Verhütung
• + Therapie erhielten, keine angewendet werden (siehe
• + signifikanten Unterschiede der "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• + pharmakokinetischen Parameter von
• + MPA. Die Autoren einer anderen Studie
• + kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl
• + in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel
• + eine höhere Variabilität aufwiesen.
• + Entsprechend der Ovulationshemmung
• + blieben in beiden Studien die
• + Plasmaprogesteronspiegel für
• + Patienten, die Efavirenz und DMPA
• + erhielten, niedrig.
• +DMPA/Tenofovirdisopr Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +oxil
• +DMPA/Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Implantat:Etonogestr Eine verminderte Exposition von Zusätzlich zu hormonellen
• +el/Efavirenz Etonogestrel kann erwartet werden Kontrazeptiva muss eine zuverlässige
• + (Induktion von CYP3A4). Seit der mechanische Methode zur Verhütung
• + Markteinführung gab es gelegentlich angewendet werden (siehe
• + Meldungen über das Versagen von "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• + Kontrazeptiva, die Etonogestrel
• + enthielten, bei mit Efavirenz
• + behandelten Patienten.
• +Etonogestrel/Tenofov Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +irdisoproxil
• +Etonogestrel/Emtrici Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +tabin
• +Immunsuppressiva
• +Durch CYP3A4 metabol Interaktionen wurden nicht Eine Dosisanpassung für das
• +isierte Immunsuppres untersucht.↓ Exposition des Immunsuppressivum kann nötig sein. Es
• +siva (z.B. Cyclospor Immunsuppressivums kann erwartet wird eine engmaschige Überwachung der
• +in, Tacrolimus, werden (Induktion von CYP3A4).Diese Konzentrationen des Immunsuppressivums
• +Sirolimus)/Efavirenz Immunsuppressiva haben wahrscheinlich über mindestens 2 Wochen (bis zum
• + keinen Einfluss auf die Exposition Erreichen stabiler Konzentrationen)
• + von Efavirenz. empfohlen, wenn eine Behandlung mit
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• + begonnen oder beendet wird.
• +Tacrolimus/Emtricita Tacrolimus:AUC: ↔Cmax: ↔C24h:
• +bin/Tenofovirdisopro ↔Emtricitabin:AUC: ↔Cmax: ↔C24h:
• +xil(0,1 mg/kg ↔Tenofovirdisoproxil:AUC: ↔Cmax:
• +q.d./200 mg/300 mg ↔C24h: ↔
• +q.d.)
• +Opioide
• +Methadon/Efavirenz Methadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ Die gleichzeitige Anwendung mit
• +(35-100 mg q.d./600 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +mg q.d.) 59)(Induktion von CYP3A4)In einer sollte aufgrund des Risikos des
• + Studie an HIV-Infizierten mit Auftretens einer QTc-Verlängerung
• + intravenösem Drogenkonsum führte die vermieden werden (siehe
• + gleichzeitige Anwendung von Efavirenz "Kontraindikationen" ).
• + und Methadon zu einer Abnahme des
• + Plasmaspiegels von Methadon sowie
• + Opiat-Entzugserscheinungen. Die
• + Methadondosis wurde im Mittel um 22%
• + erhöht, um die Entzugssymptome zu
• + lindern.
• +Methadon/Tenofovirdi Methadon:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin:
• +soproxil(40-110 mg ↔Tenofovir:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔
• +q.d./300 mg q.d.)
• +Methadon/Emtricitabi Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +n
• +Phytopharmaka
• +Johanniskraut Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann Die gleichzeitige Anwendung von
• +(Hypericum perforatu durch die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha
• +m)/Efavirenz Johanniskraut verringert werden. Dies und Johanniskraut ist kontraindiziert
• + beruht auf der Induktion von . Wenn ein Patient bereits
• + Arzneimittel metabolisierenden Johanniskraut einnimmt, muss das
• + Enzymen und/oder Transportproteinen Johanniskraut abgesetzt, die
• + durch Johanniskraut. Viruslast überprüft und wenn möglich
• + der Plasmaspiegel von Efavirenz
• + bestimmt werden. Der Plasmaspiegel
• + von Efavirenz kann nach dem Absetzen
• + von Johanniskraut ansteigen. Die
• + induzierende Wirkung von
• + Johanniskraut kann nach Absetzen der
• + Behandlung über mindestens 2 Wochen
• + anhalten.
• +Johanniskraut Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +(Hypericum perforatu
• +m)/Emtricitabin
• +Johanniskraut Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +(Hypericum perforatu
• +m)/Tenofovirdisoprox
• +il
• +
• + 
• +1 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.
• +2 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.
• +Studien mit weiteren Arzneimitteln
• +Efavirenz:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir, Lorazepam, Nelfinavir, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Das Interaktionspotenzial von Efavirenz mit anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.
• +Emtricitabin:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• +Tenofovirdisoproxil:
• +Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Nelfinavir oder Ribavirin führte ebenfalls zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.
• +Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.
• +Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha angewendet wird.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (d.h. wenn keine anderen angemessenen Therapieoptionen verfügbar sind).
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• +Mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha behandelte Frauen sollten nicht schwanger werden. Während der Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte immer eine mechanische Methode in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva) angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz sollten geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor eine Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha begonnen wird.
• +Schwangerschaft
• +Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschliesslich Meningomyelocele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige Fixkombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von Fixkombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während der ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit, in der sich das Neuralrohr schliesst), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Efavirenz erhalten.
• +Seit Juli 2013 wurden dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon, die zu 766 Lebendgeburten führten, gemeldet. Es wurde ein Neuralrohrdefekt bei einem Kind gemeldet. Die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler ähnelte denen, die bei gegenüber nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und bei HIV-negativen Kontrollen beobachtet werden. Die Inzidenz eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1'000 Lebendgeburten.
• +Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.
• +Stillzeit
• +Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge haben.
• +Aufgrund der Gefahr einer HIV-Übertragung und der Möglichkeit schwerer unerwünschter Wirkungen beim Säugling sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha einnehmen.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde jedoch über Schwindelgefühle berichtet. Efavirenz kann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome auf potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen für die Fixkombination Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha basiert auf:
• +einer klinischen Studie zu Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln über 48 Wochen
• +einer klinischen Studie in der Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gleichzeitig angewendet wurden
• +klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).
• +Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln
• +In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, wurden die Patienten entweder auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel umgestellt (n = 203) oder erhielten weiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (n = 97). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel wurden auf nüchternen Magen eingenommen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehen und bei Patienten auftraten, die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel in Studie AI266073 erhielten, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.
• +Tabelle 2: Alle unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln in Zusammenhang stehen und in Studie AI266073 (über 48 Wochen) auftraten
• + Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel (n = 203)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstö
• +rungen
• +Häufig Anorexie
• +Gelegentlich Fettumverteilung, Hypertriglyzeridämie, Gewichtsverlust,
• + gesteigerter Appetit
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig Albträume, Depression, depressive Stimmung, Angst,
• + Schlaflosigkeit, Stimmungsänderungen, abnorme Träume,
• + Schlafstörungen
• +Gelegentlich Verwirrtheitszustand, Orientierungslosigkeit,
• + Persönlichkeitsveränderungen, Stimmungsschwankungen, verminderte
• + Libido
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig Schwindelgefühl (10,8%)
• +Häufig Schläfrigkeit, Kopfschmerzen
• +Gelegentlich Zusammenhangloses Sprechen
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich Verschwommenes Sehen, geänderte visuelle Tiefenwahrnehmung
• +Erkrankungen des Ohrs und des
• +Labyrinths
• +Gelegentlich Vertigo
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Flush
• +Erkrankungen des Gastrointestin
• +altrakts
• +Häufig Diarrhö, Übelkeit
• +Gelegentlich Akute Pankreatitis, Erbrechen, orale Parästhesie, orale
• + Hypästhesie, Flatulenz, Mundtrockenheit
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Gelegentlich Akute Hepatitis
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Häufig Exantheme, nächtliches Schwitzen
• +Gelegentlich Pruritus
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und Knochenerkrank
• +ungen
• +Gelegentlich Myalgie
• +Erkrankungen der Nieren und
• +Harnwege
• +Häufig Erhöhtes Kreatinin
• +Erkrankungen der Geschlechtsorg
• +ane und der Brustdrüse
• +Gelegentlich Brustvergrösserung
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig Müdigkeit, vermehrte Energie
• +Gelegentlich Sich-nicht-normal-Fühlen, Überspanntheitsgefühl, Frösteln
• +
• + 
• +Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil
• +In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie (GS-01-934; siehe "Klinische Wirksamkeit" ) erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz).
• +Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.
• +Ausgewählte unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation dieser Studie in Zusammenhang stehen und bei Patienten nach 144 Wochen Behandlung auftraten, sind in Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt.
• +Tabelle 3: Ausgewählte, im Rahmen der klinischen Studie GS-01-934 über 144 Wochen aufgetretene unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil) in Zusammenhang stehen
• + Efavirenz+Emtricitabin+Tenofovirdisoproxil(n = 257)
• +Erkrankungen des Blutes und
• +des Lymphsystems
• +Gelegentlich Neutropenie
• +Stoffwechsel- und Ernährungss
• +törungen
• +Häufig Verminderter Appetit, gesteigerter Appetit
• +Gelegentlich Hypertriglyzeridämie, Anorexie
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Sehr häufig Abnorme Träume (17%)
• +Häufig Albträume, Depression, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen,
• + euphorische Stimmung
• +Gelegentlich Paranoia, psychomotorische Agitation, Wahnvorstellungen,
• + Verwirrtheitszustand, Angst, Aggression, Nervosität,
• + Orientierungslosigkeit
• +Erkrankungen des Nervensystem
• +s
• +Sehr häufig Schwindelgefühl (25%)
• +Häufig Schläfrigkeit, Benommenheit, Lethargie, Kopfschmerzen,
• + Konzentrationsstörung
• +Gelegentlich Amnesie, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Geschmacksstörungen
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich Verschwommenes Sehen
• +Erkrankungen des Ohrs und
• +des Labyrinths
• +Häufig Vertigo
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig Flush
• +Erkrankungen der Atemwege,
• +des Brustraums und
• +Mediastinums
• +Gelegentlich Dyspnoe
• +Erkrankungen des Gastrointest
• +inaltrakts
• +Sehr häufig Übelkeit (18%)
• +Häufig Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz, Bauchaufblähung,
• + Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Dyspepsie
• +Erkrankungen der Haut und
• +des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig Exantheme (11%)
• +Häufig Pruritus, Hyperpigmentierung der Haut, Dermatitis
• +Gelegentlich Urtikaria, Hauttrockenheit, Ekzem
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig Müdigkeit, Fieber
• +Gelegentlich Asthenie, Trunkenheitsgefühl
• +
• + 
• +Leberenzyme: In der klinischen Studie GS-01-934 wurden Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST >5-mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs)) bei 3% und der Alanin-Aminotransferase (ALT >5-mal ULN) bei 2% der mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (n = 257) sowie jeweils bei 3% der mit Efavirenz und der Fixkombination Zidovudin/Lamivudin behandelten Patienten (n = 254) beobachtet.
• +Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln
• +Die bedeutendsten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Efavirenz auftraten, sind Exantheme sowie nervensystem-bedingte Symptome. Die Einnahme von Efavirenz mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Es liegen Post-Marketing-Berichte vor, die im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil von Erkrankungen der Nieren und Harnwege wie Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), akuter Tubulusnekrose und nephrogenem Diabetes insipidus berichten.
• +Leberversagen unter Efavirenz: Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, über die Post-Marketing-Berichte vorliegen, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.
• +Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln aufgetreten sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgeführt.
• +Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln auf Basis klinischer Studien und der Post-Marketing-Erfahrung
• + Efavirenz Emtricitabin Tenofovirdisoproxil
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Häufig Neutropenie
• +Gelegentlich Anämie
• +Erkrankungen des
• +Immunsystems
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit
• +Nicht bekannt* Angioödem
• +Stoffwechsel- und
• +Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Hypophosphatämie (12%)
• +Häufig Hypertriglyzeridämie Hyperglykämie,
• + Hypertriglyzeridämie
• +Gelegentlich Hypercholesterinämie
• +Nicht bekannt* Laktatazidose, Hypokaliämie
• +Psychiatrische
• +Erkrankungen
• +Häufig Depression (bei 1,6% Abnorme Träume,
• + in schwerer Form), Schlaflosigkeit
• + Angst, abnorme
• + Träume, Schlaflosigkei
• + t
• +Gelegentlich Selbstmordversuch,
• + Selbstmordgedanken,
• + Manie, Paranoia,
• + Halluzination,
• + euphorische Stimmung,
• + Affektlabilität,
• + Verwirrtheitszustand,
• + Aggression, Katatonie
• +Nicht bekannt* Vollzogener Suizid,
• + Psychose, Wahnvorstell
• + ungen, Neurose
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (10,2%) Schwindelgefühl (28%)
• +Häufig Schläfrigkeit, Schwindelgefühl
• + Kopfschmerzen,
• + Konzentrationsstörung,
• + Schwindelgefühl
• +Gelegentlich Krämpfe, Amnesie,
• + abnormes Denken,
• + Ataxie, Koordinationss
• + törungen, Agitation
• +Nicht bekannt* Kleinhirn-bedingte
• + Koordinations- und
• + Gleichgewichtsstörunge
• + n, Tremor, Enzephalopa
• + thie
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich Verschwommenes Sehen
• +Erkrankungen des
• +Ohrs und des Labyrin
• +ths
• +Gelegentlich Vertigo
• +Nicht bekannt* Tinnitus
• +Gefässerkrankungen
• +Nicht bekannt* Plötzliches Erröten
• + (Flushing)
• +Erkrankungen der
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Nicht bekannt* Dyspnoe
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Sehr häufig Diarrhö (14,0%), Diarrhö (22%), Erbrechen
• + Übelkeit (10,0%) (12%), Übelkeit (20%)
• +Häufig Diarrhö, Erbrechen, Erhöhte Amylasen Flatulenz
• + Bauchschmerzen, einschliesslich
• + Übelkeit erhöhter Pankreas-Amyl
• + ase, erhöhte Serum-Lip
• + ase, Erbrechen,
• + Bauchschmerzen,
• + Dyspepsie
• +Gelegentlich Akute Pankreatitis
• +Nicht bekannt* Pankreatitis, erhöhte
• + Serum-Amylase, Bauchschmerzen
• +Leber- und Gallenerk
• +rankungen
• +Häufig Erhöhte Aspartat-Amino Erhöhte Serum-AST
• + transferase (AST), und/oder erhöhte
• + erhöhte Alanin-Aminotr Serum-ALT, Hyperbiliru
• + ansferase (ALT), binämie
• + erhöhte Gammaglutamylt
• + ransferase (GGT)
• +Gelegentlich Akute Hepatitis
• +Nicht bekannt* Leberversagen Hepatitis, erhöhte Transaminas
• + ewerte, Hepatosteatose
• +Erkrankungen der
• +Haut und des Unterha
• +utgewebes
• +Sehr häufig Exantheme (11,6%,
• + alle Schweregrade 18%)
• +Häufig Pruritus Allergische Reaktion,
• + vesikulobullöses
• + Exanthem, pustulöses
• + Exanthem, makulopapulö
• + ses Exanthem, Exanthem
• + e, Pruritus, Urtikaria
• + , Hyperpigmentierung
• + der Haut
• +Gelegentlich Stevens-Johnson-Syndro
• + m, Erythema multiforme
• + , schweres Exanthem
• + (<1%)
• +Nicht bekannt* photoallergische Exantheme
• + Dermatitis
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Erhöhte Kreatinkinase
• + (10,2%)
• +Häufig Abnahme der Knochenmineraldich
• + te**
• +Nicht bekannt* Rhabdomyolyse, Osteomalazie
• + (manifestiert als Knochenschme
• + rzen und selten Mitursache
• + bei Frakturen), Muskelschwäche
• + , Myopathie
• +Erkrankungen der
• +Nieren und Harnwege
• +Nicht bekannt* Akutes Nierenversagen,
• + Nierenversagen, akute
• + Tubulusnekrose, proximale
• + renale Tubulopathie
• + einschliesslich Fanconi-Syndro
• + m, Nephritis (einschliesslich
• + akuter interstitieller
• + Nephritis), nephrogener
• + Diabetes insipidus,
• + Niereninsuffizienz, erhöhtes
• + Kreatinin, Proteinurie,
• + Polyurie
• +Erkrankungen der
• +Geschlechtsorgane
• +und der Brustdrüse
• +Gelegentlich Gynäkomastie
• +Allgemeine Erkrankun
• +gen
• +Häufig Müdigkeit Schmerzen, Asthenie
• +Nicht bekannt* Asthenie
• +
• + 
• +* Diese unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung der Sicherheit beobachtet; die Häufigkeit ist nicht bekannt.
• +** Die Häufigkeit dieser Nebenwirkung wurde auf der Grundlage von Sicherheitsdaten aus verschiedenen klinischen Studien mit Tenofovirdisproxil bei HBV-infizierten Patienten geschätzt. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Psychiatrische Symptome unter Efavirenz: Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für schwere psychiatrische unerwünschte Wirkungen zu haben; mit einer Häufigkeit, die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwere Depressionen und Selbstmordgedanken reicht.
• +Nervensystem-bedingte Symptome unter Efavirenz: In kontrollierten, klinischen Studien traten bei 19,4% der Patienten im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Kontrollgruppe nervensystem-bedingte Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von nervensystem-bedingten Symptomen ab.
• +Nervensystem-bedingte Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Nervensystem-bedingte Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wohl aufgrund von erhöhten Efavirenz-Plasmaspiegeln (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Analysen der Langzeitdaten aus einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 180 Wochen, 102 Wochen bzw. 76 Wochen für Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin, Efavirenz + Indinavir oder Indinavir + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden) zeigten, dass bei einer Therapie über 24 Wochen hinaus die Inzidenzen von erstmalig auftretenden nervensystem-bedingten Symptomen bei mit Efavirenz behandelten Patienten generell denen in der Kontrollgruppe ähnlich waren.
• +Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Sicherheitsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.
• +Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Hautausschlag unter Efavirenz: Bei den Exanthemen handelt es sich in der Regel um leichte bis mittelschwere makulopapulöse Exantheme, die innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten klingen diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats ab. In klinischen Studien brachen 1,7% der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund des Exanthems ab. Die Behandlung mit Efavirenz kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Exanthems die Therapie mit Efavirenz abgesetzt hatten, wieder aufgenommen werden. Wird die Behandlung mit Efavirenz wieder aufgenommen, ist der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.
• +Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind limitiert. 19 Patienten, die Nevirapin aufgrund eines Exanthems abgesetzt hatten, wurden mit Efavirenz behandelt. Bei neun dieser Patienten trat während der Therapie mit Efavirenz ein leichtes bis mittelschweres Exanthem auf, zwei brachen die Therapie wegen eines Exanthems ab.
• +Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.
• +Laborwertabweichungen
• +Amylase unter Efavirenz: In klinischen Studien wurde bei 10% der mit Efavirenz und 6% der mit einer Kontrolltherapie behandelten Patienten ein asymptomatischer Anstieg des Amylasespiegels im Serum auf >1,5-mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs) festgestellt. Die klinische Signifikanz des asymptomatischen Anstieges des Amylasespiegels im Serum ist unbekannt.
• +Interaktion mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z.B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie empfohlen.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Überdosierung
• +Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, berichteten über verstärkte nervensystem-bedingte Symptome. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.
• +Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
• +Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz verabreicht werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.
• +Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +J05AR06
• +Wirkungsmechanismus
• +Efavirenz ist ein HIV-1 spezifischer nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) und ein nicht-kompetitiver Inhibitor der Reversen Transkriptase von HIV-1 ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-Reversen Transkriptase oder den zellulären DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ. Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilsalz wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat.
• +Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.
• +Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.
• +Kardiale Elektrophysiologie
• +Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3-fach Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90%- Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe "Interaktionen" ). 
• +Pharmakodynamik
• +Antivirale Aktivität in vitro: Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.
• +In Kombinationsstudien zur antiviralen Aktivität von Efavirenz und Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additive bis synergistische antivirale Effekte beobachtet.
• +Resistenz: Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-Reversen Transkriptase, einschliesslich L100I, V108I, V179D und Y181C. In klinischen Studien mit Efavirenz war K103N die am häufigsten beobachtete Mutation an der Reversen Transkriptase in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Mutationen an den Reverse-Transkriptase-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die K103N-Mutation bei allen drei NNRTIs zu einem Empfindlichkeitsverlust führt.
• +Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen gering. Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering.
• +Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R-Mutation an der Reversen Trankriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT (Reverse Transkriptase) selektiert, was eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir zur Folge hatte.
• +Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.
• +Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Monopräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (Truvada)) erhielten, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Die Ergebnisse in Woche 144:
• +-Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
• +-Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder die K70E-Mutation.
• +-Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationen zeigt Tabelle 5.
• +Tabelle 5: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS-01-934
• + Efavirenz+Emtricitab Efavirenz+ Lamivudin
• + in+Tenofovirdisoprox /Zidovudin(n = 243)
• + il(n = 244)
• +Resistenzanalyse 19 31
• +bis Woche 144
• +Genotypisierungen 19 (100%) 29 (100%)
• +während der Therapie
• +Efavirenz-Resistenz1 13 (68%) 21 (72%)
• +K103N 8 (42%) 18* (62%)
• +K101E 3 (16%) 3 (10%)
• +G190A/S 2 (10,5%) 4 (14%)
• +Y188C/H 1 (5%) 2 (7%)
• +V108I 1 (5%) 1 (3%)
• +P225H 0 2 (7%)
• +M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%)
• +K65R 0 0
• +K70E 0 0
• +TAMs2 0 2 (7%)
• +* p < 0,05, Exakter
• +Test nach Fisher
• +zum Vergleich aller
• +Patienten der
• +Efavirenz + Emtricit
• +abin + Tenofovirdiso
• +proxilfumarat-Gruppe
• + mit denen der
• +Efavirenz + Lamivudi
• +n/ Zidovudin-Gruppe
• +1 Weitere Efavirenz-
• +Resistenz-Mutationen
• +: A98G (n = 1),
• +K103E (n = 1),
• +V179D (n = 1),
• +M230L (n = 1) 2
• +Thymidin-Analoga-ass
• +oziierte Mutationen,
• + z.B. D67N (n = 1)
• +und K70R (n = 1)
• +
• + 
• +Weitere Informationen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen Arzneimitteln entnehmen Sie bitte den Fachinformationen zu den einzelnen Wirkstoffen.
• +Klinische Wirksamkeit
• +In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz. Patienten, die die 144-wöchige Behandlung in einer der Behandlungsgruppen der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine offene Verlängerungsphase der Studie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen vorläufige 24-Wochen-Daten von insgesamt 286 auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln umgestellten Patienten vor. 160 von ihnen hatten Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhalten, die anderen 126 Combivir plus Efavirenz. Bei der Mehrzahl der Patienten aus beiden Behandlungsgruppen blieb die Virussuppression nach der Umstellung auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel erhalten. Bei 91% der Patienten blieb die Plasmakonzentration der HIV-1-RNA nach 24 Wochen Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln bei <50 Kopien/ml; bei 97% blieb sie bei <400 Kopien/ml (Intent-To-Treat-Analyse; Fehlende Daten= Versagen).
• +Studie AI266073 war eine offene, randomisierte Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, in der die Wirksamkeit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und einem Proteaseinhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor verglichen wurde. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel umgestellt (N = 203) oder behielten ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N = 97) bei. Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 6).
• +Tabelle 6: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit Virussuppression unter ART Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel erhielten
• + Behandlungsgruppe
• +Endpunkt Efavirenz-Emtricitabin-T Fortführung der Unterschied zwischen
• + enofovir-haltige bisherigen Therapie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofov
• + Arzneimittel(N = 203) (N = 97) n/N (%) ir-haltigen Arzneimitteln und
• + n/N (%) der bisherigen Therapie
• + (95%-KI)
• +Patienten mit
• +HIV-1-RNA <50
• +Kopien/ml
• +Responder (TLOVR) 87,2% 84,5% 2,6% (-5,9% bis 11,1%)
• +PVR (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% bis 25,6%)
• +F=Ausgeschlossen 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% bis 6,7%)
• +F=Versagen 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% bis 9,3%)
• +Patienten mit
• +HIV-1-RNA <200
• +Kopien/ml
• +Responder (TLOVR) 89,2% 87,6% 1,1% (-6,7% bis 8,8%)
• +PVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% bis 2,2%)
• +F=Ausgeschlossen 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% bis 4,2%)
• +F=Versagen 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% bis 7,9%)
• +
• + 
• +Responder (TLOVR): Responder-Analyse nach dem Time to Loss Of Virologic Response-Algorithmus (TLOVR, Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)
• +PVR (KM): Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt
• +F: Fehlende Daten
• +Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion: Limitierte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Pharmakokinetik
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten wurde mit den Monopräparaten bestimmt. Die Bioäquivalenz von 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil bei einmaliger Verabreichung einer Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Filmtablette im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung der Monopräparate bei nüchternen gesunden Probanden wurde in der Studie GS-US-177-0105 untersucht (siehe Tabelle 7).
• +Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105
• + Efavirenz(n = 45) Emtricitabin(n = 45) Tenofovirdisoproxil(
• + n = 45)
• +Parameter Test Referenz GMR (%)(90%-KI) Test Referenz GMR (%)(90%-KI) Test Referenz GMR (%)(90%-KI)
• +Cmax (ng/ml) 2'264,3(26,8) 2'308,6(30,3) 98,79(92,28, 105,76) 2'130,6(25,3) 2'384,4(20,4) 88,84(84,02, 93,94) 325,1(34,2) 352,9(29,6) 91,46(84,64, 98,83)
• +AUC0-last (ng•h/ml) 125'623,6(25,7) 132'795,7(27,0) 95,84(90,73, 101,23) 10'682,6(18,1) 10'874,4(14,9) 97,98(94,90, 101,16) 1'948,8(32,9) 1'969,0(32,8) 99,29(91,02, 108,32)
• +AUCinf (ng•h/ml) 146'074,9(33,1) 155'518,6(34,6) 95,87(89,63, 102,55) 10'854,9(17,9) 11'054,3(14,9) 97,96(94,86, 101,16) 2'314,0(29,2) 2'319,4(30,3) 100,45(93,22,
• + 108,23)
• +T½(h) 180,6(45,3) 182,5(38,3) 14,5(53,8) 14,6(47,8) 18,9(20,8) 17,8(22,6)
• +
• + 
• +Test: Eine Fixkombinationstablette, nüchtern eingenommen
• +Referenz: Einzeldosis mit einer 600-mg-Efavirenz-Tablette, einer 200-mg-Emtricitabin-Kapsel und einer 300-mg-Tenofovirdisoproxil-Tablette, nüchtern eingenommen
• +Die Angaben für Test und Referenz sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient)
• +GMR=geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI=Konfidenzintervall
• +Absorption
• +Bei HIV-infizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 µM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 µM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 µM•h (40%).
• +Emtricitabin wird rasch absorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Gabe von Emtricitabin an 20 HIV-infizierte Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady-state bei 1,8 ± 0,7 µg/ml (Mittelwert ± SD) (39% CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%).
• +Nach oraler Verabreichung einer 300 mg-Einzeldosis Tenofovirdisoproxil an HIV-1-infizierte Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.
• +Einfluss von Nahrung:
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel wurden nicht mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme untersucht. Nach Verabreichung von Efavirenz-Kapseln mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28% bzw. 79% im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einem Anstieg der mittleren AUC- und Cmax-Werte von Tenofovir um 35% bzw. 15%; wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.
• +Es wird empfohlen, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auf nüchternen Magen einzunehmen, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Konzentrationen und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Distribution
• +Efavirenz wird stark (>99%) an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.
• +Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin ungefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Gabe wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentration ungefähr 4,0.
• +Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine). Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.
• +Metabolismus
• +Humanstudien und In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend durch das Cytochrom-P450-System zu hydroxylierten Metaboliten metabolisiert wird, mit anschliessender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind gegen HIV-1 praktisch inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isoenzyme sind und dass Efavirenz die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den erreichten klinischen Werten lagen.
• +Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isoenzyms CYP2B6 kann die Efavirenz-Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt, es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Häufigkeit und Schwere Efavirenz-assoziierter unerwünschter Wirkungen zunimmt.
• +Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was bei einigen Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22% bis 42% niedriger) und zu einer kürzeren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es wurde auch gezeigt, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Raltegravir-Exposition (Raltegravir ist ein Substrat für UGT1A1) ist in Gegenwart von Efavirenz vermindert (siehe "Interaktionen" , Tabelle 1). Obwohl In-vitro-Daten auf eine Hemmung von CYP2C9 und CYP2C19 durch Efavirenz hindeuten, liegen widersprüchliche Berichte über sowohl erhöhte als auch verminderte Expositionen von Substraten für diese Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz in vivo vor. Der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung ist unklar. Efavirenz induziert ebenfalls P-Gp.
• +Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin-5'-Diphosphoglukuronyl-Transferase.
• +Elimination
• +Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34% der radioaktiv markierten Efavirenz-Dosis wurden im Harn wieder gefunden, und weniger als 1% der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efavirenz ausgeschieden.
• +Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.
• +Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• +Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln bei Säuglingen und Kindern durchgeführt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahre) durchgeführt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar. Obwohl limitierte Daten darauf hinweisen, dass Frauen sowie asiatische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheinen sie nicht eine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu haben.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Vorsicht anzuwenden (siehe "Dosierung/Anwendung" , "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.
• +In einer Einzeldosis-Studie mit Efavirenz war die Halbwertszeit bei dem einzigen Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf ein viel grösseres Anreicherungspotenzial hinweist. In einer Mehrfachdosis-Studie mit Efavirenz zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) gegenüber den Kontrollen keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um beurteilen zu können, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.
• +Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.
• +Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Tenofovirdisoproxil erforderlich.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nach gleichzeitiger Gabe der Monopräparate oder nach Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.
• +Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).
• +Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.
• +Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Präklinische Daten
• +Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.
• +Cynomolgus-Affen erhielten ein Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die etwa um das Zweifache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshyperplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4- bis 13-fach höheren Plasma-AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten.
• +Genotoxizität und Kanzerogenität
• +In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein. Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.
• +Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz bei männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das karzinogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.
• +Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit-Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.
• +Emtricitabin zeigte im Rahmen von Langzeit-Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen wurden nach Dosen, die zu ähnlichen Efavirenz-Plasmakonzentrationen wie beim Menschen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Ratten induzierte Efavirenz fetale Resorptionen. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +In der Originalverpackung, vor Feuchtigkeit geschützt und nicht über 25°C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Die Flasche fest verschlossen halten.
• +Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel.
• +Zulassungsnummer
• +66217 (Swissmedic).
• +Packungen
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Filmtabletten: 1x 30 [A]
• +Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Filmtabletten: 3x 30 [A]
• +Zulassungsinhaberin
• +Mepha Pharma AG, Basel.
• +Stand der Information
• +August 2024
• +Interne Versionsnummer: 10.1