• -L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
• +L-Histidin, L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, Saccharose, Polysorbat 80 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), Wasser für Injektionszwecke.
• -Jeder ml des Konzentrats enthält 25 mg Pembrolizumab.
• -Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Pembrolizumab mit einem kalkulierten Füllmengenüberschuss von 0,25 ml (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 4,25 ml).
• +Jeder ml des Konzentrats enthält 25 mg Pembrolizumab.
• +Jede Durchstechflasche mit 4 ml enthält 100 mg Pembrolizumab mit einem kalkulierten Füllmengenüberschuss von 0,25 ml (Gesamtinhalt je Durchstechflasche: 4,25 ml).
• -Keytruda in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Überganges bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimieren (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Keytruda in Kombination mit Fluoropyrimidin- und platinhaltiger Chemotherapie ist indiziert zur Erstlinienbehandlung des lokal fortgeschrittenen, nicht resezierbaren oder metastasierten HER2-negativen Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Überganges bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥1 exprimieren (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Keytruda in Kombination mit Chemotherapie ist indiziert für die Behandlung des lokal rezidivierenden, nicht resezierbaren oder metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥10 exprimieren und die keine vorherige Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung erhalten haben (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Keytruda in Kombination mit Chemotherapie ist indiziert für die Behandlung des lokal rezidivierenden, nicht resezierbaren oder metastasierten triple-negativen Mammakarzinoms bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem CPS ≥10 exprimieren und die keine vorherige Chemotherapie bei metastasierter Erkrankung erhalten haben (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die empfohlene Dosis von Keytruda bei Erwachsenen beträgt 200 mg alle 3 Wochen, verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion.
• +Die empfohlene Dosis von Keytruda bei Erwachsenen beträgt 200 mg alle 3 Wochen, verabreicht als 30-minütige intravenöse Infusion.
• -Die empfohlene Dosis von Keytruda bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Jahren und älter mit cHL beträgt 2 mg/kg (bis zu maximal 200 mg) alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• +Die empfohlene Dosis von Keytruda bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 Jahren und älter mit cHL beträgt 2 mg/kg (bis zu maximal 200 mg) alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse Infusion verabreicht.
• -Für BTC-Patienten, die mit Keytruda in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen. Für Cisplatin kann die Behandlung über maximal 8 Zyklen verabreicht werden, und für Gemcitabin kann die Behandlung über 8 Zyklen hinaus fortgesetzt werden.
• +Für BTC-Patienten, die mit Keytruda in Kombination mit einer Chemotherapie behandelt werden, beträgt die empfohlene Dosis Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen. Für Cisplatin kann die Behandlung über maximal 8 Zyklen verabreicht werden, und für Gemcitabin kann die Behandlung über 8 Zyklen hinaus fortgesetzt werden.
• -Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Axitinib behandelt werden, siehe die Fachinformation zur Dosierung von Axitinib. Bei Verwendung in Kombination mit Keytruda kann eine Dosiseskalation von Axitinib über die anfängliche 5 mg Dosis hinaus in Abständen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Für Patienten mit RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Axitinib behandelt werden, siehe die Fachinformation zur Dosierung von Axitinib. Bei Verwendung in Kombination mit Keytruda kann eine Dosiseskalation von Axitinib über die anfängliche 5 mg Dosis hinaus in Abständen von 6 Wochen oder länger in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Für Patienten mit EC oder RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC, Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder unzumutbarer Toxizität (siehe "Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib" ).
• -Beim primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden EC ist die empfohlene Dosis von Keytruda 200 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel und nachfolgend als Monotherapie 400 mg alle 6 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten.
• +Für Patienten mit EC oder RCC, die mit Keytruda in Kombination mit Lenvatinib behandelt werden, siehe Fachinformation von Lenvatinib (Indikation EC, Indikation RCC). Die empfohlene Anfangsdosis von Lenvatinib beträgt 20 mg oral einmal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder unzumutbarer Toxizität (siehe "Bei Patienten mit RCC oder EC unter Keytruda in Kombination mit Lenvatinib" ).
• +Beim primär fortgeschrittenen oder rezidivierenden EC ist die empfohlene Dosis von Keytruda 200 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel und nachfolgend als Monotherapie 400 mg alle 6 Wochen verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten.
• -Für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung des TNBC sollten die Patienten neoadjuvant mit Keytruda in Kombination mit Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid) mit 8 Dosen zu 200 mg alle 3 Wochen behandelt werden. Die kurative Operation sollte etwa 3–6 Wochen nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlungsphase oder vorzeitigem Abbruch erfolgen, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung 30-60 Tage nach der Operation mit Keytruda als Monotherapie mit 9 Dosen zu 200 mg alle 3 Wochen. Im Falle einer Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität vor Erreichen der kumulativ 17 Dosen Keytruda muss die Therapie vorzeitig abgebrochen werden. Patienten mit Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschliesst, oder bei denen eine unzumutbare Toxizität im Zusammenhang mit Keytruda als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine Keytruda-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Für die neoadjuvante und adjuvante Behandlung des TNBC sollten die Patienten neoadjuvant mit Keytruda in Kombination mit Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid) mit 8 Dosen zu 200 mg alle 3 Wochen behandelt werden. Die kurative Operation sollte etwa 3–6 Wochen nach Abschluss der neoadjuvanten Behandlungsphase oder vorzeitigem Abbruch erfolgen, gefolgt von einer adjuvanten Behandlung 30-60 Tage nach der Operation mit Keytruda als Monotherapie mit 9 Dosen zu 200 mg alle 3 Wochen. Im Falle einer Krankheitsprogression oder unzumutbarer Toxizität vor Erreichen der kumulativ 17 Dosen Keytruda muss die Therapie vorzeitig abgebrochen werden. Patienten mit Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschliesst, oder bei denen eine unzumutbare Toxizität im Zusammenhang mit Keytruda als neoadjuvante Behandlung in Kombination mit Chemotherapie auftritt, sollten keine Keytruda-Monotherapie als adjuvante Behandlung erhalten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom mit hohem Risiko ist die empfohlene Dosierung von Keytruda 200 mg alle 3 Wochen (5 Zyklen) in Kombination mit Cisplatin-basierter Radiochemotherapie, gefolgt von Keytruda 400 mg alle 6 Wochen (15 Zyklen) als Monotherapie, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Keytruda sollte bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate verabreicht werden.
• +Beim lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinom mit hohem Risiko ist die empfohlene Dosierung von Keytruda 200 mg alle 3 Wochen (5 Zyklen) in Kombination mit Cisplatin-basierter Radiochemotherapie, gefolgt von Keytruda 400 mg alle 6 Wochen (15 Zyklen) als Monotherapie, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Keytruda sollte bis zur Krankheitsprogression, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu 24 Monate verabreicht werden.
• -Unerwünschte Wirkungen Schweregrad Dosierungsanpassung
• + Unerwünschte Wirkungen Schweregrad Dosierungsanpassung
• - 
• -Bei cHL- oder PMBCL-Patienten mit Grad 4 hämatologischer Toxizität ist die Behandlung mit Keytruda auszusetzen bis die unerwünschten Wirkungen sich auf Grad 0-1 gebessert haben.
• +Bei cHL- oder PMBCL-Patienten mit Grad 4 hämatologischer Toxizität ist die Behandlung mit Keytruda auszusetzen bis die unerwünschten Wirkungen sich auf Grad 0-1 gebessert haben.
• --Wenn ALT oder AST ≥3 x ULN aber <10 x ULN sind ohne dass der Gesamtbilirubinwert gleichzeitig ≥2 x ULN ist, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib ausgesetzt werden, bis sich diese unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Rückbildung kann eine erneute Verabreichung eines der beiden Arzneimittel oder eine erneute sequenzielle Verabreichung beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Bei erneuter Verabreichung von Axitinib sollte eine Dosisreduktion gemäss Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.
• --Wenn ALT oder AST ≥10 x ULN oder >3 x ULN bei gleichzeitigem Gesamtbilirubinwert ≥2 x ULN, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.
• +-Wenn ALT oder AST ≥3 x ULN aber <10 x ULN sind ohne dass der Gesamtbilirubinwert gleichzeitig ≥2 x ULN ist, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib ausgesetzt werden, bis sich diese unerwünschten Wirkungen auf Grad 0-1 gebessert haben. Eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden. Nach Rückbildung kann eine erneute Verabreichung eines der beiden Arzneimittel oder eine erneute sequenzielle Verabreichung beider Arzneimittel in Betracht gezogen werden. Bei erneuter Verabreichung von Axitinib sollte eine Dosisreduktion gemäss Fachinformation von Axitinib in Betracht gezogen werden.
• +-Wenn ALT oder AST ≥10 x ULN oder >3 x ULN bei gleichzeitigem Gesamtbilirubinwert ≥2 x ULN, sollten sowohl Keytruda als auch Axitinib dauerhaft abgesetzt werden und eine Kortikosteroidtherapie kann in Betracht gezogen werden.
• -Bei der Anwendung in Kombination mit Lenvatinib kann eine Dosierungsanpassung für eines oder beide Arzneimittel erforderlich werden. Dosierungsanpassungen für Keytruda sollen gemäss Tabelle 1 erfolgen. Lenvatinib sollte gemäss den Anweisungen in der Fachinformation für Lenvatinib ausgesetzt, dosisreduziert oder abgesetzt werden. In den klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde Lenvatinib mit der empfohlenen Anfangsdosis von 20 mg täglich begonnen. Die Dosis von Lenvatinib wurde in der Mehrheit der Behandelten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) und die durchschnittliche tägliche Dosis in dieser Studie betrug 14 mg (erste Dosisreduktion). Bei den Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von Lenvatinib reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• +Bei der Anwendung in Kombination mit Lenvatinib kann eine Dosierungsanpassung für eines oder beide Arzneimittel erforderlich werden. Dosierungsanpassungen für Keytruda sollen gemäss Tabelle 1 erfolgen. Lenvatinib sollte gemäss den Anweisungen in der Fachinformation für Lenvatinib ausgesetzt, dosisreduziert oder abgesetzt werden. In den klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib behandelt wurden, wurde Lenvatinib mit der empfohlenen Anfangsdosis von 20 mg täglich begonnen. Die Dosis von Lenvatinib wurde in der Mehrheit der Behandelten aufgrund von Nebenwirkungen reduziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) und die durchschnittliche tägliche Dosis in dieser Studie betrug 14 mg (erste Dosisreduktion). Bei den Patientinnen, bei denen aufgrund von Nebenwirkungen die Dosis von Lenvatinib reduziert wurde, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Wirksamkeit der Behandlung festgestellt.
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Pneumonitis, einschliesslich tödlicher Fälle, gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Symptome einer Pneumonitis überwacht werden. Bei Verdacht auf Pneumonitis ist eine Abklärung mittels radiographischer Verfahren erforderlich. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) und Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) Pneumonitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) oder wiederkehrender mässiger (Grad 2) Pneumonitis (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von schwerer Diarrhö und Kolitis gemeldet (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Die Patienten müssen auf Symptome einer Kolitis, einschliesslich Diarrhö, überwacht werden und andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) oder schwerer (Grad 3) Kolitis, definitives Absetzen von Pembrolizumab bei lebensbedrohlicher (Grad 4) Kolitis (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Hepatitis gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Leberfunktion (zu Behandlungsbeginn, regelmässig während der Behandlung sowie bei entsprechender klinischer Indikation) und Hepatitis-Symptome überwacht werden. Andere mögliche Ursachen müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden (Initialdosis von 0,5-1 mg/kg/Tag (bei Grad 2 Ereignissen) und 1–2 mg/kg/Tag (bei Grad 3 oder höheren Ereignissen) Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase) sowie – in Abhängigkeit von der Grössenordnung der Leberenzymerhöhungen – Aus- oder Absetzen von Pembrolizumab (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• +Bei Patienten unter Pembrolizumab wurde das Auftreten von Nephritis gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten müssen auf Veränderungen der Nierenfunktion überwacht werden und andere Ursachen der Nephritis müssen ausgeschlossen werden. Verabreichung von Kortikosteroiden bei Grad 2 oder höheren Ereignissen (Initialdosis von 1–2 mg/kg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent, gefolgt von einer Ausschleichphase), Aussetzen von Pembrolizumab bei mässiger (Grad 2) und endgültiges Absetzen von Pembrolizumab bei schwerer (Grad 3) oder lebensbedrohlicher (Grad 4) Nephritis (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" und "Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen" ).
• -Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC und bei Patienten mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA
• +Anwendung von adjuvanter Pembrolizumab-Monotherapie bei Melanompatienten im Stadium IIB oder IIC und bei Patienten mit NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA
• -In einer klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde eine höher als erwartete Inzidenz von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- (20%) und AST-Erhöhungen (13%) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der erhöhten ALT-Werte betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei Patienten mit ALT ≥3 x ULN (mässig bis lebensbedrohlich [Grad 2-4], n=116) gingen die ALT-Werte bei 94% auf Grad 0-1 (leicht) zurück. 59% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, deren Werte sich zurückbildeten, wurden 92 (84%) entweder mit Pembrolizumab (3%) oder Axitinib (31%) als Monotherapie oder mit beiden (50%) erneut behandelt. Von diesen Patienten hatten 55% keinen wiederholten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN und von den Patienten mit einem erneuten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN erholten sich alle. Es gab keine tödlichen (Grad 5) hepatischen Ereignisse.
• +In einer klinischen Studie mit zuvor unbehandelten Patienten mit RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib wurde eine höher als erwartete Inzidenz von schweren und lebensbedrohlichen (Grad 3 und 4) ALT- (20%) und AST-Erhöhungen (13%) beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der erhöhten ALT-Werte betrug 2,3 Monate (Bereich: 7 Tage bis 19,8 Monate). Bei Patienten mit ALT ≥3 x ULN (mässig bis lebensbedrohlich [Grad 2-4], n=116) gingen die ALT-Werte bei 94% auf Grad 0-1 (leicht) zurück. 59% der Patienten mit erhöhten ALT-Werten erhielten systemische Kortikosteroide. Von den Patienten, deren Werte sich zurückbildeten, wurden 92 (84%) entweder mit Pembrolizumab (3%) oder Axitinib (31%) als Monotherapie oder mit beiden (50%) erneut behandelt. Von diesen Patienten hatten 55% keinen wiederholten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN und von den Patienten mit einem erneuten Anstieg der ALT-Werte >3 x ULN erholten sich alle. Es gab keine tödlichen (Grad 5) hepatischen Ereignisse.
• -Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; Immundefizienz, laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzt Informationen bei Patienten mit schwerer Nieren- und mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz vor. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studien-spezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe "Klinische Wirksamkeit" .
• +Patienten mit folgenden Erkrankungen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen: aktiven ZNS-Metastasen; Patienten mit ECOG Performance Status ≥2 (ausser bei Urothelkarzinom und RCC); HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung; interstitieller Lungenkrankheit; einer früheren Pneumonitis, die eine systemische Kortikosteroidbehandlung erforderte; einer schweren Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese; Immundefizienz, laufender Therapie mit Immunsuppressiva sowie Patienten mit schweren immunvermittelten Nebenwirkungen unter Ipilimumab in der Anamnese, definiert als jegliche Grad 4 oder Grad 3 Toxizität, die eine Kortikosteroid-Behandlung über mehr als 12 Wochen erforderte (>10 mg/Tag Prednison oder eines Äquivalents). Patienten mit aktiven Infektionserkrankungen wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit klinisch relevanten Abweichungen der Nierenfunktion (Kreatinin >1,5 x ULN) oder Leberfunktion (Bilirubin >1,5 x ULN, oder ALT, AST >2,5 x ULN ohne Vorliegen von Lebermetastasen) vor Behandlungsbeginn waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher liegen nur begrenzt Informationen bei Patienten mit schwerer Nieren- und mässiger bis schwerer Leberinsuffizienz vor. Patienten mit erhöhtem Risiko für GI-Perforation wurden von der RCC-Studie ausgeschlossen. Für weitere studien-spezifische Ausschlusskriterien der klinischen Studien siehe "Klinische Wirksamkeit" .
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und in vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen für die Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, RT oder Radiochemotherapie (RCT) wurde in klinischen Studien bei 6695 Patienten mit NSCLC, MPM, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, biliärem Karzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Übelkeit (51%), Anämie (50%), Diarrhö (35%), Müdigkeit/Erschöpfung (35%), Obstipation (32%), Erbrechen (27%), erniedrigte Neutrophilenzahl (26%), und verminderter Appetit (26%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 69%, bei Patienten mit HNSCC 80%, bei Patientinnen mit TNBC 80%, bei Patientinnen mit Zervixkarzinom mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit RCT 77%, bei Patienten mit Magenkarzinom mit oder ohne Trastuzumab 74%, bei Patienten mit BTC 85%, bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom 59% und bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44%.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab als Monotherapie wurde bei 7631 Patienten mit verschiedenen Tumortypen und in vier Dosierungen (2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, oder 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen) in klinischen Studien evaluiert. In dieser Patientenpopulation betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 39 Monate) und die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Pembrolizumab waren: Müdigkeit/Erschöpfung (31%), Diarrhö (22%) und Übelkeit (20%). Die Mehrheit der gemeldeten unerwünschten Wirkungen für die Monotherapie waren vom Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten unerwünschten Wirkungen waren immunvermittelte unerwünschte Wirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Inzidenz immunvermittelter unerwünschter Wirkungen betrug 37% alle Grade und 9% Grad 3–5 für die Pembrolizumab-Monotherapie im adjuvanten Setting und 25% alle Grade und 6% Grad 3–5 im metastasierten Setting. Im adjuvanten Setting wurden keine neuen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen festgestellt.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie, RT oder Radiochemotherapie (RCT) wurde in klinischen Studien bei 6695 Patienten mit NSCLC, MPM, HNSCC, TNBC, Zervixkarzinom, Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, biliärem Karzinom oder in experimenteller Kombination untersucht, die 200 mg, 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten. In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Übelkeit (51%), Anämie (50%), Diarrhö (35%), Müdigkeit/Erschöpfung (35%), Obstipation (32%), Erbrechen (27%), erniedrigte Neutrophilenzahl (26%), und verminderter Appetit (26%). Die Inzidenzen von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen bei Patienten mit NSCLC 69%, bei Patienten mit HNSCC 80%, bei Patientinnen mit TNBC 80%, bei Patientinnen mit Zervixkarzinom mit oder ohne Bevacizumab oder in Kombination mit RCT 77%, bei Patienten mit Magenkarzinom mit oder ohne Trastuzumab 74%, bei Patienten mit BTC 85%, bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom 59% und bei Patienten mit malignem Pleuramesotheliom 44%.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich bzw. 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Axitinib oder Lenvatinib bei fortgeschrittenem RCC und in Kombination mit Lenvatinib bei fortgeschrittenem EC wurde bei insgesamt 1456 Patienten mit fortgeschrittenem RCC oder fortgeschrittenem EC untersucht, die in klinischen Studien 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und entweder 5 mg Axitinib zweimal täglich bzw. 20 mg Lenvatinib einmal täglich erhielten. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen: Diarrhö (58%), Hypertonie (54%), Hypothyreose (46%), Müdigkeit/Erschöpfung (41%), verminderter Appetit (40%), Übelkeit (40%), Arthralgie (30%), Erbrechen (28%), erniedrigtes Gewicht (28%), Dysphonie (28%), Abdominalschmerzen (28%), Proteinurie (27%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (26%), Hautausschlag (26%), Stomatitis (25%), Obstipation (25%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (23%), Kopfschmerzen (23%) und Husten (21%). Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit RCC lag bei 80% für Pembrolizumab in Kombination mit entweder Axitinib oder Lenvatinib. Die Inzidenz von Grad 3-5 unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit EC lag bei 89% für Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib. Für weitere Informationen zur Sicherheit von Axitinib bei erhöhten Leberenzymwerten siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde bei insgesamt 564 Patienten untersucht. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen periphere sensorische Neuropathie (53%), Pruritus (41%), Müdigkeit/Erschöpfung (40%), Diarrhöe (39%), Alopezie (39%), makulopapulärer Ausschlag (36%), Gewichtsabnahme (36%), verminderter Appetit (34%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), Anämie (26%), Dysgeusie (24%), Harnwegsinfektion (23%). Bei diesen Patienten waren 75% der unerwünschten Wirkungen für Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin von Grad 3-5. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Enfortumab vedotin wurde makulopapulärer Ausschlag (36% aller Grade; 10 % Grad 3 oder höher), Pneumonitis/ILD (10% aller Grade; 3,7% Grad 3 oder höher) und peripherer Neuropathie (53% aller Grade; 3,5% Grad 3 oder höher) häufiger beobachtet als bei Pembrolizumab-Monotherapie.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde bei insgesamt 564 Patienten untersucht. In diesen Patientenpopulationen waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen periphere sensorische Neuropathie (53%), Pruritus (41%), Müdigkeit/Erschöpfung (40%), Diarrhöe (39%), Alopezie (39%), makulopapulärer Ausschlag (36%), Gewichtsabnahme (36%), verminderter Appetit (34%), Übelkeit (28%), Obstipation (27%), Anämie (26%), Dysgeusie (24%), Harnwegsinfektion (23%). Bei diesen Patienten waren 75% der unerwünschten Wirkungen für Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin von Grad 3-5. Unter Kombinationstherapie mit Pembrolizumab und Enfortumab vedotin wurde makulopapulärer Ausschlag (36% aller Grade; 10 % Grad 3 oder höher), Pneumonitis/ILD (10% aller Grade; 3,7% Grad 3 oder höher) und peripherer Neuropathie (53% aller Grade; 3,5% Grad 3 oder höher) häufiger beobachtet als bei Pembrolizumab-Monotherapie.
• - Monotherapie Kombination mit Kombination mit Tyrosinkinase-I
• + Monotherapie Kombination mit Kombination mit Tyrosinkinase-I
• - 
• -¥ Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie oder plus Chemotherapie und Trastuzumab behandelt wurden.
• +¥ Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie oder plus Chemotherapie und Trastuzumab behandelt wurden.
• -Pneumonitis trat bei 324 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,9%). Pneumonitis führte bei 131 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 190 Patienten zurück, bei 6 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 230 (6,1%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) respektive 10 (0,3%) Patienten. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,9% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).
• +Pneumonitis trat bei 324 (4,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Pneumonitis betrug 3,9 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 27,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,0 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 51,0+ Monate). Pneumonitis trat bei Patienten mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung (8,1%) häufiger auf als bei Patienten ohne vorangegangene thorakale Bestrahlung (3,9%). Pneumonitis führte bei 131 (1,7%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Pneumonitis bildete sich bei 190 Patienten zurück, bei 6 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit NSCLC trat Pneumonitis bei 230 (6,1%) auf, einschliesslich Fällen von Grad 2, 3, 4 oder 5 bei 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) respektive 10 (0,3%) Patienten. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit bereits vorangegangener thorakaler Bestrahlung trat Pneumonitis bei 8,9% der Patienten auf. Bei Patienten mit cHL lag die Inzidenz der Pneumonitis (alle Grade) zwischen 5,2% und 10,8% für cHL-Patienten in Keynote-087 (n=210) bzw. Keynote-204 (n=148).
• -Kolitis trat bei 158 (2,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 49 (0,6%), 82 (1,1%), respektive 6 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 130 Patienten zurück, bei 2 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC, die mit Pembrolizumab als Monotherapie behandelt wurden (n=153), betrug die Inzidenz von Kolitis 6,5% (alle Grade) mit 2,0% Grad 3 und 1,3% Grad 4.
• +Kolitis trat bei 158 (2,1%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 49 (0,6%), 82 (1,1%), respektive 6 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Kolitis betrug 4,3 Monate (Zeitspanne: 2 Tage bis 24,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 45,2 Monate). Kolitis führte bei 48 (0,6%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Kolitis bildete sich bei 130 Patienten zurück, bei 2 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit CRC, die mit Pembrolizumab als Monotherapie behandelt wurden (n=153), betrug die Inzidenz von Kolitis 6,5% (alle Grade) mit 2,0% Grad 3 und 1,3% Grad 4.
• -Hepatitis trat bei 80 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 12 (0,2%), 55 (0,7%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 60 Patienten zurück.
• +Hepatitis trat bei 80 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 12 (0,2%), 55 (0,7%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hepatitis betrug 3,5 Monate (Zeitspanne: 8 Tage bis 26,3 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 29,0+ Monate). Hepatitis führte bei 37 (0,5%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hepatitis bildete sich bei 60 Patienten zurück.
• -Nephritis trat bei 37 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,1%), 19 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,2 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 20 Patienten zurück, bei 5 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• +Nephritis trat bei 37 (0,5%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 11 (0,1%), 19 (0,2%), respektive 2 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nephritis betrug 4,2 Monate (Zeitspanne: 12 Tage bis 21,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,3 Monate (Zeitspanne: 6 Tage bis 28,2+ Monate). Nephritis führte bei 17 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nephritis bildete sich bei 20 Patienten zurück, bei 5 blieben Folgeschäden. Bei Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC, die mit Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie behandelt wurden (n=488), lag die Inzidenz von Nephritis bei 1,4% (alle Grade) mit 0,8% Grad 3 und 0,4% Grad 4.
• -Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 34 (0,4%), 31 (0,4%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden.
• -Hypophysitis trat bei 52 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 23 (0,3%), 24 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 8 blieben Folgeschäden.
• -Hyperthyreose trat bei 394 (5,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 108 (1,4%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 315 (79,9%) Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,0%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,4%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Darüber hinaus betrug die Inzidenz von Thyreoiditis 2,1%, die meisten davon Grad 1 oder 2.
• -Hypothyreose trat bei 939 (12,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 200 (21,3%) Patienten zurück, bei 16 blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit resezierbarem, lokal fortgeschrittenem HNSCC, die Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne Cisplatin als adjuvante Behandlung (n=361) erhielten, war die Inzidenz von Hypothyreose 24,7%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5%, von denen die meisten Grad 1 oder 2 waren. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hypothyreose 19,3%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.
• +Nebenniereninsuffizienz trat bei 74 (1,0%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 34 (0,4%), 31 (0,4%), respektive 4 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Nebenniereninsuffizienz betrug 5,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,7 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 3 Tage bis 40,1+ Monate). Nebenniereninsuffizienz führte bei 13 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Nebenniereninsuffizienz bildete sich bei 17 Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden.
• +Hypophysitis trat bei 52 (0,7%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2, 3 oder 4 bei 23 (0,3%), 24 (0,3%), respektive 1 (<0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypophysitis betrug 5,9 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 17,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,6 Monate (Zeitspanne: 3 Tage bis 48,1+ Monate). Hypophysitis führte bei 14 (0,2%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypophysitis bildete sich bei 15 Patienten zurück, bei 8 blieben Folgeschäden.
• +Hyperthyreose trat bei 394 (5,2%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder 3 bei 108 (1,4%), respektive 9 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hyperthyreose betrug 1,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 23,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Zeitspanne: 4 Tage bis 43,1+ Monate). Hyperthyreose führte bei 4 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hyperthyreose bildete sich bei 315 (79,9%) Patienten zurück, bei 11 blieben Folgeschäden. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,0%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hyperthyreose 11,4%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Darüber hinaus betrug die Inzidenz von Thyreoiditis 2,1%, die meisten davon Grad 1 oder 2.
• +Hypothyreose trat bei 939 (12,3%) Patienten auf, einschliesslich Fälle von Grad 2 oder Grad 3 bei 687 (9,0%), respektive 8 (0,1%) Patienten, die Pembrolizumab als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer Hypothyreose betrug 3,4 Monate (Zeitspanne: 1 Tag bis 25,9 Monate). Die mediane Dauer wurde nicht erreicht (Zeitspanne: 2 Tage bis 63,0+ Monate). Hypothyreose führte bei 6 (0,1%) Patienten zum Absetzen von Pembrolizumab. Die Hypothyreose bildete sich bei 200 (21,3%) Patienten zurück, bei 16 blieben Folgeschäden. In einzelnen Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC unter Pembrolizumab-Monotherapie (n=909) betrug die Inzidenz von Hypothyreose 16,1% (alle Grade), 0,3% davon waren vom Grad 3. Bei Patienten mit rezidivierendem oder metastasiertem HNSCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Platin- und 5-FU-Chemotherapie (n=276) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 15,2%, wobei alle vom Grad 1 oder 2 waren. Bei Patienten mit resezierbarem, lokal fortgeschrittenem HNSCC, die Pembrolizumab als neoadjuvante Behandlung und in Kombination mit Strahlentherapie mit oder ohne Cisplatin als adjuvante Behandlung (n=361) erhielten, war die Inzidenz von Hypothyreose 24,7%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit cHL (n=389) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 17%, alle von Grad 1 oder 2. Bei Patienten unter adjuvanter Behandlung mit Pembrolizumab als Monotherapie (n=2060), betrug die Inzidenz einer Hypothyreose 18,5%, von denen die meisten Grad 1 oder 2 waren. Bei Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko unter Behandlung mit Pembrolizumab in Kombination mit RCT (n=528), betrug die Inzidenz von Hypothyreose 19,3%, die meisten davon Grad 1 oder 2. Bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=497) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 45,1% (alle Grade) mit 1,0% Grad 3. Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem EC unter Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib (n=530) betrug die Häufigkeit der Hypothyreose 55,8% mit 1,1% Grad 3 oder 4.
• -In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen als Monotherapie, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen.
• +In klinischen Studien mit Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle zwei oder drei Wochen als Monotherapie, wurden 36 (1,8%) von 2034 auswertbaren Patienten positiv auf therapiebedingte Antikörper gegen Pembrolizumab getestet, von denen 9 Patienten (0,4%) neutralisierende Antikörper gegen Pembrolizumab aufwiesen.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 183 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Die cHL-Population (n=36) umfasste Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (33%), Erbrechen (29%), Kopfschmerzen (26%), Abdominalschmerzen (23%), Husten (21%), Anämie (20%), Übelkeit (20%), Diarrhö (19%), Müdigkeit/Erschöpfung (19%) und Obstipation (18%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 84 (46%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 6 (3,3%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Zu den unerwünschten Wirkungen, die mit einer ≥10% höheren Rate bei pädiatrischen Patienten in Keynote-051 im Vergleich zu Erwachsenen auftraten, gehörten Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und eine verminderte Anzahl von Lymphozyten/Leukozytenzahl erniedrigt. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Die Inzidenz der Immunogenität nach Pembrolizumab-Therapie bei Kindern ist vergleichbar mit der Inzidenz nach Pembrolizumab-Therapie bei Erwachsenen, und zwar 0% bzw. 1,8%.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen als Monotherapie wurde bei 183 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren mit fortgeschrittenem Melanom, Lymphom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren in der Phase-I/II-Studie Keynote-051 untersucht. Die cHL-Population (n=36) umfasste Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) waren Fieber (33%), Erbrechen (29%), Kopfschmerzen (26%), Abdominalschmerzen (23%), Husten (21%), Anämie (20%), Übelkeit (20%), Diarrhö (19%), Müdigkeit/Erschöpfung (19%) und Obstipation (18%). Die Mehrheit der unerwünschten Wirkungen, die für die Monotherapie berichtet wurden, waren vom Schweregrad 1 oder 2. Insgesamt hatten 84 (46%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen vom Schweregrad 3 bis 5, von denen 6 (3,3%) Patienten 1 oder mehr unerwünschte Wirkungen hatten, die zum Tod führten. Zu den unerwünschten Wirkungen, die mit einer ≥10% höheren Rate bei pädiatrischen Patienten in Keynote-051 im Vergleich zu Erwachsenen auftraten, gehörten Fieber, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Kopfschmerzen und eine verminderte Anzahl von Lymphozyten/Leukozytenzahl erniedrigt. Die Häufigkeiten basieren auf allen berichteten unerwünschten Wirkungen ungeachtet der Einschätzung eines Kausalzusammenhangs seitens des Prüfarztes. Die Inzidenz der Immunogenität nach Pembrolizumab-Therapie bei Kindern ist vergleichbar mit der Inzidenz nach Pembrolizumab-Therapie bei Erwachsenen, und zwar 0% bzw. 1,8%.
• -Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg alle 3 Wochen erhielten.
• +Es wurden keine Fälle von Überdosierung mit Pembrolizumab berichtet. Im Rahmen klinischer Studien zeigte sich bei Patienten, die bis zu 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen erhielten, ein ähnliches Sicherheitsprofil wie bei Patienten, die 2 mg/kg alle 3 Wochen erhielten.
• -In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die Dosis 200 mg alle 3 Wochen wird durch Exposure-Response Analysen unterstützt. Basierend auf Modelling und Simulation von Dosis-Expositions-Beziehungen und aus den bei Patienten mit Melanom erhobenen Daten ergaben sich hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen und 400 mg alle 6 Wochen.
• +In den Studien wurden für die Pembrolizumab Dosierungen 2 mg/kg alle 3 Wochen, 10 mg/kg alle 3 Wochen oder 10 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit beobachtet. Die Dosis 200 mg alle 3 Wochen wird durch Exposure-Response Analysen unterstützt. Basierend auf Modelling und Simulation von Dosis-Expositions-Beziehungen und aus den bei Patienten mit Melanom erhobenen Daten ergaben sich hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit von Pembrolizumab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen den Dosierungen 200 mg alle 3 Wochen und 400 mg alle 6 Wochen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1-Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-006, einer multizentrischen, kontrollierten Phase-III-Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms bei Ipilimumab-naiven Patienten untersucht, die keine oder 1 vorhergehende systemische Therapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1:1) entweder Pembrolizumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle zwei (n=279) oder drei (n=277) Wochen oder Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen (n=278). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Behandlungslinie, ECOG Performance Status und PD-L1-Expressions-Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die Immunsuppressiva erhalten, sowie Patienten mit vorangegangener schwerer Überempfindlichkeit auf andere monoklonale Antikörper und HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektionen. Bei Patienten, mit BRAF-V600E mutiertem Melanom, war eine vorhergehende Therapie mit einem BRAF-Inhibitor nicht Voraussetzung.
• -Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung ( "Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review" ) gemäss RECIST 1.1-Kriterien "Response Evaluation Criteria in Solid Tumors" (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; p=0,0002). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• -Die finale Analyse wurde ausgeführt, nachdem alle Patienten einen Follow-up von mindestens 21 Monaten hatten. Die finale supportive OS Analyse wurde nach 383 Patientenereignissen durchgeführt (119 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen, 122 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und 142 für Ipilimumab). Die OS Hazard Ratio (HR) versus Ipilimumab betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,83) für Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen. Die OS-Raten nach 18 und nach 24 Monaten betrugen 61% bzw. 55% für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 47% bzw. 43% für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 12 Monaten betrugen 38% bzw. 19% und nach 24 Monaten 30% bzw. 14% bei Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen versus Ipilimumab. Die besten Ansprechresultate gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien zeigten, dass 37% (95% KI: 32,5; 40,7) der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen ein objektives Ansprechen erreichten im Vergleich zu 13% (95% KI: 9,5; 17,9) der Patienten unter Ipilimumab.
• +Primäre Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS), das mittels einer integrierten radiologischen und onkologischen Bewertung ( "Integrated Radiology and Oncology Assessment (IRO) Review" ) gemäss RECIST 1.1-Kriterien "Response Evaluation Criteria in Solid Tumors" (RECIST 1.1) bewertet wurde. In einer Interimsanalyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Ipilimumab 0,65 (95% KI 0,52; 0,83; p=0,0002). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 71% bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 58% unter Ipilimumab. Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Analyse in keinem Behandlungsarm erreicht. Die PFS Hazard Ratio betrug 0,58 (95% KI 0,48; 0,7; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 4,4 Monate (95% KI 3,7; 6,4) bei Patienten, die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 2,8 Monate (95% KI 2,8; 2,9) unter Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen 47% vs. 27% und nach 9 Monaten 41% vs. 16% bei Patienten die 10 mg/kg Pembrolizumab alle 2 oder 3 Wochen erhielten vs. Ipilimumab.
• +Die finale Analyse wurde ausgeführt, nachdem alle Patienten einen Follow-up von mindestens 21 Monaten hatten. Die finale supportive OS Analyse wurde nach 383 Patientenereignissen durchgeführt (119 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 3 Wochen, 122 für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 Wochen und 142 für Ipilimumab). Die OS Hazard Ratio (HR) versus Ipilimumab betrug 0,67 (95% KI: 0,55; 0,83) für Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen. Die OS-Raten nach 18 und nach 24 Monaten betrugen 61% bzw. 55% für Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen und 47% bzw. 43% für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 12 Monaten betrugen 38% bzw. 19% und nach 24 Monaten 30% bzw. 14% bei Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen versus Ipilimumab. Die besten Ansprechresultate gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien zeigten, dass 37% (95% KI: 32,5; 40,7) der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg alle 2 oder 3 Wochen ein objektives Ansprechen erreichten im Vergleich zu 13% (95% KI: 9,5; 17,9) der Patienten unter Ipilimumab.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.
• -Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.
• -Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (95% KI: 0,45; 0,73; p<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS-Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.
• -In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; p=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der KEYNOTE-002 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms in Patienten, die zuvor mit lpilimumab, und, bei Vorliegen einer BRAF-V600 Mutation, einem BRAF- oder MEK-Inhibitor behandelt wurden. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosis von 2 mg/kg (n=180) oder 10 mg/kg (n=181) alle 3 Wochen oder Chemotherapie (n=179, einschliesslich Dacarbazine, Temozolomid, Carboplatin, Paclitaxel oder Carboplatin+Paclitaxel). Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Autoimmunerkrankungen oder die eine immunsuppressive Therapie erhielten; Patienten mit einer Vorgeschichte von schweren oder lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Ipilimumab, definiert als jegliche Grad 4 Toxizität, welche mit Kortikosteroiden behandelt wurde oder Grad 3 Toxizität, welche für mehr als 12 Wochen mit Kortikosteroiden behandelt wurde (mehr als 10 mg/Tag Prednison oder entsprechendes Wirkstoffäquivalent); vorhergehende schwere Hypersensitivität auf andere monoklonale Antikörper; Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitiellen Lungenerkrankungen; HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C Infektion.
• +Die Patienten wurden mit Pembrolizumab behandelt bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 12 Wochen, dann alle 6 Wochen bis zur Woche 48, danach alle 12 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, mit unabhängig bestätigter Krankheitsprogression nach der ersten geplanten Beurteilung, konnten die Behandlungsgruppe wechseln und erhielten doppelblind 2 mg/kg oder 10 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen.
• +Von den 540 Patienten in der KEYNOTE-002 Studie waren 61% männlich, 43% waren ≥65 Jahre alt (medianes Alter war 62 Jahre (Altersspanne 15–89)) und 98% waren von weisser Hautfarbe. 82% waren im Stadium M1c, 73% hatten mindestens zwei und 32% der Patienten drei oder mehr vorhergehende systemische Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen Melanoms. 45% hatten einen ECOG-Performance-Status von 1, 40% hatten erhöhte LDH Werte und 23% hatten einen Tumor mit BRAF Mutation. Die Behandlungsarme waren in Bezug auf die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale ausgeglichen.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS gemäss IRO Prüfung unter Anwendung der RECIST-1.1-Kriterien und OS. In einer Interimsanalyse betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,57 (95% KI: 0,45; 0,73; p<0,0001). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,8) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 2,7 Monaten (95% KI: 2,5; 2,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 5,4 Monate (95% KI: 4,7; 6,0) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 3,6 Monate (95% KI: 3,2; 4,1) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Rate nach 6 Monaten betrug 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 16% unter Chemotherapie und nach 9 Monaten betrug die PFS-Rate 24% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 8% unter Chemotherapie.
• +In der finalen Analyse betrug die OS Hazard Ratio bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu Chemotherapie 0,86 (95% KI 0,67; 1,10; p=0,117). Das mediane OS lag bei 13,4 Monaten (95% KI: 11,0; 16,4) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, gegenüber 11,0 Monaten (95% KI: 8,9; 13,8) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 36% bzw. 30% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 16% bzw. 0,6% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten versus Chemotherapie.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-716, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Stadium-IIB oder -IIC- Melanom untersucht. Insgesamt wurden 976 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab 200 mg intravenös alle drei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumorstadium gemäss Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder eine Immunsuppression erforderte, mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie, oder einem Melanom der Schleimhaut oder des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation eine andere Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Patienten wurden ab Randomisierung bis zum 4. Jahr alle sechs Monate und dann einmal im 5. Jahr nach Randomisierung oder bis zum Rezidiv, je nachdem, was zuerst eintrat, mit bildgebenden Verfahren untersucht.
• -Die Baseline-Charakteristika waren bei den 976 Patienten wie folgt: medianes Alter 61 Jahre (Bereich 16–87; 39% waren 65 Jahre oder älter; 60% männlich; und ECOG-PS von 0 (93%) und 1 (7%). 64% befanden sich im Stadium IIB und 35% im Stadium IIC.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfer beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival [RFS]) in der Gesamtpopulation, wobei RFS definiert wurde als Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasierung) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Fernmetastasen-freie Überleben (distant metastasis-free survival [DMFS]) und OS in der Gesamtpopulation. Die Studie zeigte initial zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Interims-Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,65; 95% KI: 0,46; 0,92; p=0,00658) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo. Das mediane RFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen RFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo randomisiert waren, überein (HR 0,61; 95% KI: 0,45; 0,82). Die aktualisierten RFS-Ergebnisse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der finalen RFS-Analyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,62; 95% KI: 0,49; 0,79). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des DMFS (HR 0,64; 95% KI: 0,47; 0,88; p=0,00292) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in der vorab festgelegten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten. Das mediane DMFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen DMFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,59; 95% KI: 0,44; 0,79).
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in Keynote-716, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Stadium-IIB oder -IIC- Melanom untersucht. Insgesamt wurden 976 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab 200 mg intravenös alle drei Wochen (n=487) oder Placebo (n=489) bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder unzumutbarer Toxizität. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Tumorstadium gemäss Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (>10 mg Prednison pro Tag oder Äquivalent) oder eine Immunsuppression erforderte, mit einer vorherigen Immun-Checkpoint-Inhibitor Therapie, oder einem Melanom der Schleimhaut oder des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation eine andere Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Patienten wurden ab Randomisierung bis zum 4. Jahr alle sechs Monate und dann einmal im 5. Jahr nach Randomisierung oder bis zum Rezidiv, je nachdem, was zuerst eintrat, mit bildgebenden Verfahren untersucht.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 976 Patienten wie folgt: medianes Alter 61 Jahre (Bereich 16–87; 39% waren 65 Jahre oder älter; 60% männlich; und ECOG-PS von 0 (93%) und 1 (7%). 64% befanden sich im Stadium IIB und 35% im Stadium IIC.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das vom Prüfer beurteilte rezidivfreie Überleben (recurrence free survival [RFS]) in der Gesamtpopulation, wobei RFS definiert wurde als Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung und dem Zeitpunkt des ersten Rezidivs (lokale, regionale oder Fernmetastasierung) oder des Todes, je nachdem, was zuerst eintrat. Die sekundären Endpunkte waren das Fernmetastasen-freie Überleben (distant metastasis-free survival [DMFS]) und OS in der Gesamtpopulation. Die Studie zeigte initial zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Interims-Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS (HR 0,65; 95% KI: 0,46; 0,92; p=0,00658) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo. Das mediane RFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen RFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo randomisiert waren, überein (HR 0,61; 95% KI: 0,45; 0,82). Die aktualisierten RFS-Ergebnisse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der finalen RFS-Analyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,62; 95% KI: 0,49; 0,79). Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des DMFS (HR 0,64; 95% KI: 0,47; 0,88; p=0,00292) für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in der vorab festgelegten Interimsanalyse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten. Das mediane DMFS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Die Ergebnisse der vorab festgelegten finalen DMFS-Analyse, nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,5 Monaten, stimmten mit der vorab festgelegten Interimsanalyse für Patienten, die auf Pembrolizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo überein (HR 0,59; 95% KI: 0,44; 0,79).
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-054 Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIIA (Lymphknotenmetastasen >1 mm), IIIB oder IIIC. Insgesamt wurden 1019 erwachsene Patienten randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) für bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, Stadium (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥4 positive Lymphknoten) und nach geographischer Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien und andere Länder wie angegeben). Die Patienten mussten sich innerhalb von 13 Wochen vor Behandlungsbeginn einer Lymphknoten-Dissektion und, falls indiziert, einer Radiotherapie unterzogen haben. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, oder mit einem mukosalen Melanom oder Melanom des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dicke primäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung zuvor eine andere Therapie zur Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Nach der ersten Dosis Pembrolizumab wurden die Patienten während der ersten zwei Jahre alle 12 Wochen mit bildgebenden Verfahren untersucht, von Jahr 3 bis 5 alle 6 Monate und danach jährlich.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-054 Studie untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit vollständig reseziertem Melanom im Stadium IIIA (Lymphknotenmetastasen >1 mm), IIIB oder IIIC. Insgesamt wurden 1019 erwachsene Patienten randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab alle drei Wochen (n=514) oder Placebo (n=505) für bis zu einem Jahr oder bis zum Auftreten eines Rezidivs oder Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, Stadium (IIIA vs. IIIB vs. IIIC 1-3 positive Lymphknoten vs. IIIC ≥4 positive Lymphknoten) und nach geographischer Region (Nordamerika, europäische Länder, Australien und andere Länder wie angegeben). Die Patienten mussten sich innerhalb von 13 Wochen vor Behandlungsbeginn einer Lymphknoten-Dissektion und, falls indiziert, einer Radiotherapie unterzogen haben. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, oder mit einem mukosalen Melanom oder Melanom des Auges waren nicht zugelassen. Patienten, die ausser einer Operation oder einer Interferonbehandlung für dicke primäre Melanome ohne Hinweis auf Lymphknotenbeteiligung zuvor eine andere Therapie zur Behandlung des Melanoms erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Nach der ersten Dosis Pembrolizumab wurden die Patienten während der ersten zwei Jahre alle 12 Wochen mit bildgebenden Verfahren untersucht, von Jahr 3 bis 5 alle 6 Monate und danach jährlich.
• -Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; p<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.
• -Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; p<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1-Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• +Die RFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus mit Placebo behandelte Patienten betrug 0,57 (98% KI: 0,43; 0,74; p<0,0001 zum Zeitpunkt der Primäranalyse). Bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, wurde das mediane RFS nicht erreicht; bei Patienten unter Placebo lag es bei 20,4 Monaten (95% KI: 16,2; nicht erreicht). Die RFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 76% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 61% bei Patienten unter Placebo. Die RFS-Raten bei 18 Monaten lagen bei 72% bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden, versus 54% bei Patienten unter Placebo.
• +Bei Patienten mit PD-L1 positiven Tumoren lag die RFS-Rate bei 6 Monaten bei 84% im Arm mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen und bei 75% im Placebo-Arm (HR 0,54 [95% KI: 0,42; 0,69]; p<0,0001). Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich PD-L1-Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
• -Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-024 Studie untersucht, einer multizentrischen, kontrollierten Studie zur Behandlung eines zuvor unbehandelten metastasierten NSCLC. Die Patienten hatten eine positive PD-L1 Expression (Tumour proportion score [TPS]≥50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen (n=154) oder platinbasierte Chemotherapie gemäss Wahl des Studienarztes (n=151; einschliesslich Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin. Nicht-plattenepitheliale Patienten konnten eine Pemetrexed Erhaltungstherapie erhalten). Patienten wurden mit Pembrolizumab bis zu unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ; Autoimmunerkrankungen, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Patienten unter Chemotherapie, die eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten den Behandlungsarm wechseln und Pembrolizumab erhalten.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 305 Patienten in Keynote-024 wie folgt: Medianes Alter 65 Jahre, (54% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 82% von weisser Hautfarbe und 15% Asiaten; und 35% bzw. 65% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (18%) und nicht-plattenepithelial (82%); M1 (99%); und Hirnmetastasen (9%).
• -In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; p<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von p<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; p=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• -Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; p=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• +In einer Interimsanalyse bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, 0,50 (95% KI 0,37; 0,68; p<0,001, einseitig getestet gegen einen Schwellenwert von p<0,025). Das mediane PFS betrug 10,3 Monate (95% KI 6,7; nicht verfügbar) bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 6 Monaten (95% KI 4,2; 6,2) bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 62% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 50% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die PFS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 48% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 15% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,60 (95% KI 0,41; 0,89; p=0,005). Das mediane OS wurde zum Zeitpunkt der Interimsanalyse in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht.
• +Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei einem medianen Follow-up von 25 Monaten nach 169 Patientenereignissen (73 unter Pembrolizumab und 96 unter Chemotherapie). Das mediane OS betrug 30,0 Monate (95% KI: 18,3; nicht erreicht) für Pembrolizumab und 14,2 Monate (95% KI: 9,8; 19,0) für Chemotherapie, HR 0,63 (95% KI: 0,47; 0,86; p=0,002). Die OS-Raten bei 12 Monaten lagen bei 70% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 55% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 52% bei Patienten, die 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten, im Vergleich zu 35% bei Patienten, die Chemotherapie erhielten.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie, Keynote-189, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren metastasiertes, nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorherige systemische Behandlung des metastasierten NSCLC und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten eines der folgenden Therapieregime:
• --Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=410).
• --Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=206).
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war gestattet über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression gemäss BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Bei Patienten, die die 24-monatige Behandlung abgeschlossen hatten oder ein komplettes Ansprechen zeigten, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 6 und Woche 12 und anschliessend alle 9 Wochen. Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.
• -Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1-negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 113 Patienten (57%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten (Bereich: 0,2 bis 38,8 Monate).
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Pemetrexed und Platin-Chemotherapie wurde in einer multizentrischen, randomisierten, aktiv-kontrollierten, doppelblinden Studie, Keynote-189, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren metastasiertes, nicht-plattenepitheliales NSCLC, keine vorherige systemische Behandlung des metastasierten NSCLC und keine genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten eines der folgenden Therapieregime:
• +-Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Pembrolizumab 200 mg und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=410).
• +-Placebo mit Pemetrexed 500 mg/m2 und, gemäss Wahl des Studienarztes, Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 mg/ml/min intravenös alle 3 Wochen für 4 Zyklen gefolgt von Placebo und Pemetrexed 500 mg/m2 intravenös alle 3 Wochen (n=206).
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, oder bis zu einem Maximum von 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab war gestattet über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression gemäss BICR oder über das Absetzen von Pemetrexed hinaus, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Bei Patienten, die die 24-monatige Behandlung abgeschlossen hatten oder ein komplettes Ansprechen zeigten, konnte die Behandlung mit Pembrolizumab bei Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 6 und Woche 12 und anschliessend alle 9 Wochen. Patienten, die Placebo plus Chemotherapie erhielten und eine unabhängig bestätigte Krankheitsprogression hatten, konnten Pembrolizumab als Monotherapie erhalten.
• +Die Baseline-Charakteristika waren bei den 616 Patienten in Keynote-189 wie folgt: Medianes Alter 64 Jahre, (49% waren 65 Jahre oder älter); 59% waren männlich, 94% von weisser Hautfarbe und 3% Asiaten; 43% bzw. 56% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; 31% PD-L1-negativ (TPS <1%); und 18% hatten bei Studienbeginn behandelte oder unbehandelte Hirnmetastasen. Insgesamt 113 Patienten (57%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) unter Verwendung von RECIST 1.1). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Die primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte basieren auf einer finalen Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 18,8 Monaten (Bereich: 0,2 bis 38,8 Monate).
• -In Keynote-189 wurde eine Analyse gemacht bei Patienten mit einem PD-L1 TPS <1% [Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31%) vs. Chemotherapie: n=63 (31%)], TPS 1-49% [Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31%) vs. Chemotherapie: n=58 (28%)] oder ≥50% [Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32%) vs. Chemotherapie: n=70 (34%)] für beide Behandlungsarme, Pembrolizumab-Kombination und Chemotherapie. Bei der finalen Analyse betrugen die OS Hazard Ratios für Pembrolizumab-Kombination im Vergleich zu Chemotherapie 0,51 (95% KI: 0,36; 0,71) für Patienten mit TPS <1%, 0,66 (95% KI: 0,46; 0,96) für Patienten mit TPS 1-49% und 0,59 (95% KI: 0,40; 0,86) für Patienten mit TPS ≥50%.
• +In Keynote-189 wurde eine Analyse gemacht bei Patienten mit einem PD-L1 TPS <1% [Pembrolizumab-Kombination: n=127 (31%) vs. Chemotherapie: n=63 (31%)], TPS 1-49% [Pembrolizumab-Kombination: n=128 (31%) vs. Chemotherapie: n=58 (28%)] oder ≥50% [Pembrolizumab-Kombination: n=132 (32%) vs. Chemotherapie: n=70 (34%)] für beide Behandlungsarme, Pembrolizumab-Kombination und Chemotherapie. Bei der finalen Analyse betrugen die OS Hazard Ratios für Pembrolizumab-Kombination im Vergleich zu Chemotherapie 0,51 (95% KI: 0,36; 0,71) für Patienten mit TPS <1%, 0,66 (95% KI: 0,46; 0,96) für Patienten mit TPS 1-49% und 0,59 (95% KI: 0,40; 0,86) für Patienten mit TPS ≥50%.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Keynote-407, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien für diese Studie waren metastasiertes, plattenepitheliales NSCLC, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression des Tumors (TPS <1% [negativ] vs. TPS ≥1%), Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes und geographischer Region (Ostasien vs. nicht-Ostasien). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert; alle Studienmedikamente wurden via intravenöser Infusion verabreicht:
• --Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. An Tag 1 wurde Pembrolizumab vor der Chemotherapie verabreicht.
• --Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 3 Wochen.
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss verblindetem, unabhängigem, zentralem Review (BICR) oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und entweder Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel wurde in Keynote-407, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebo-kontrollierten Studie, untersucht. Die Haupteinschlusskriterien für diese Studie waren metastasiertes, plattenepitheliales NSCLC, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus des Tumors und keine vorherige systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte; einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder Patienten, die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression des Tumors (TPS <1% [negativ] vs. TPS ≥1%), Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes und geographischer Region (Ostasien vs. nicht-Ostasien). Die Patienten wurden (1:1) zu einem der folgenden Behandlungsarme randomisiert; alle Studienmedikamente wurden via intravenöser Infusion verabreicht:
• +-Pembrolizumab 200 mg und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen. An Tag 1 wurde Pembrolizumab vor der Chemotherapie verabreicht.
• +-Placebo und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen und Paclitaxel 200 mg/m2 an Tag 1 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen oder Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 von jedem 21-Tage-Zyklus für 4 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 3 Wochen.
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss verblindetem, unabhängigem, zentralem Review (BICR) oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, für maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden.
• -Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen bis Woche 18, dann alle 9 Wochen bis Woche 45 und anschliessend alle 12 Wochen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1) und Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1.
• -Insgesamt 559 Patienten wurden randomisiert: 278 Patienten wurden dem Pembrolizumab-Arm und 281 dem Placebo-Arm zugeteilt. Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: Medianes Alter von 65 Jahren (Bereich: 29 bis 88); 55% waren 65 Jahre oder älter; 81% waren männlich, 77% von weisser Hautfarbe; 29% bzw. 71% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; und 8% hatten bei Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35% hatten eine PD-L1-Expression des Tumors von TPS <1% [negativ]; 19% stammten aus dem ostasiatischen Raum; und 60% erhielten Paclitaxel. Insgesamt 138 Patienten (51%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• +Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen bis Woche 18, dann alle 9 Wochen bis Woche 45 und anschliessend alle 12 Wochen. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren progressionsfreies Überleben (PFS, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1) und Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren objektive Ansprechrate (ORR) und Ansprechdauer, beurteilt gemäss BICR unter Verwendung von RECIST 1.1.
• +Insgesamt 559 Patienten wurden randomisiert: 278 Patienten wurden dem Pembrolizumab-Arm und 281 dem Placebo-Arm zugeteilt. Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: Medianes Alter von 65 Jahren (Bereich: 29 bis 88); 55% waren 65 Jahre oder älter; 81% waren männlich, 77% von weisser Hautfarbe; 29% bzw. 71% hatten einen ECOG-Performance Status von 0, respektive 1; und 8% hatten bei Studienbeginn behandelte Hirnmetastasen. 35% hatten eine PD-L1-Expression des Tumors von TPS <1% [negativ]; 19% stammten aus dem ostasiatischen Raum; und 60% erhielten Paclitaxel. Insgesamt 138 Patienten (51%), die die Studienbehandlung im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm abgebrochen hatten, wechselten die Behandlung zu Pembrolizumab-Monotherapie oder erhielten einen Checkpoint-Inhibitor als anschliessende Therapie.
• -Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten nach 365 Patientenereignissen durchgeführt (168 [60%] für Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 197 [70%] für Placebo plus Chemotherapie). Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,71 (95% KI: 0,58; 0,88; p=0,0006, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 17,1 Monate (95% KI: 14,4; 19,9), gegenüber 11,6 Monaten (95% KI: 10,1; 13,7) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 65% bzw. 48% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 50% bzw. 37% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Chemotherapie betrug 0,57 (95% KI: 0,47; 0,69). Das mediane PFS betrug 8,0 Monate (95% KI: 6,3; 8,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 5,1 Monaten (95% KI: 4,3; 6,0) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 36% bzw. 26% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bzw. 11% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• -Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 63% (95% KI: 57; 68) gegenüber 38% (95% KI: 33; 44) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P-Wert <0,0001, stratifizierte Miettinen-Nurminen Methode).
• -Die mediane Ansprechdauer betrug 8,8 Monate (Bereich: 1,3+ bis 28,4+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,9 Monaten (Bereich: 1,3+ bis 28,3+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 38% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 25% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 14,3 Monaten nach 365 Patientenereignissen durchgeführt (168 [60%] für Pembrolizumab-Kombinationstherapie und 197 [70%] für Placebo plus Chemotherapie). Die OS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie, betrug 0,71 (95% KI: 0,58; 0,88; p=0,0006, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 17,1 Monate (95% KI: 14,4; 19,9), gegenüber 11,6 Monaten (95% KI: 10,1; 13,7) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 65% bzw. 48% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 50% bzw. 37% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu Patienten unter Placebo plus Chemotherapie betrug 0,57 (95% KI: 0,47; 0,69). Das mediane PFS betrug 8,0 Monate (95% KI: 6,3; 8,4) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 5,1 Monaten (95% KI: 4,3; 6,0) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 12 und 18 Monaten lagen bei 36% bzw. 26% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie im Vergleich zu 18% bzw. 11% bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• +Die objektive Ansprechrate (ORR) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrug 63% (95% KI: 57; 68) gegenüber 38% (95% KI: 33; 44) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie (P-Wert <0,0001, stratifizierte Miettinen-Nurminen Methode).
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 8,8 Monate (Bereich: 1,3+ bis 28,4+) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,9 Monaten (Bereich: 1,3+ bis 28,3+) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Kaplan-Meier Schätzwerte für eine Ansprechdauer von 12 Monaten oder länger liegen bei 38% für Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und bei 25% für Patienten unter Placebo plus Chemotherapie.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1-Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• -Die Baseline-Charakteristika waren in dieser Population (TPS≥1%) wie folgt: Medianes Alter 63 Jahre, (42% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 72% von weisser Hautfarbe und 21% Asiaten; und 34% bzw. 66% hatten ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (21%) und nicht-plattenepithelial (70%); M1 (91%); Stadium IIIB (6,7%), Stadium IV (91,3%), Hirnmetastasen (15%) und die Häufigkeit von genomischen Aberrationen betrug EGFR (8%) oder ALK (1%). Vorherige Therapien beinhalteten platinbasierte Doublet-Chemotherapie (100%); die Patienten erhielten eine (69%) oder mindestens zwei (29%) vorherige Therapien.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in der Keynote-010 Studie untersucht, einer multizentrischen, offenen, kontrollierten Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC bei Patienten, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden und eine Krankheitsprogression aufwiesen. Die Patienten hatten eine positive PD-L1-Expression (TPS≥1% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit). Patienten mit genomischen Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ hatten zudem eine Krankheitsprogression unter zugelassener Therapie für diese Aberrationen, bevor sie Pembrolizumab erhalten haben. Die Patienten wurden randomisiert (1:1:1) und erhielten Pembrolizumab in einer Dosierung von 2 (n=344) oder 10 mg/kg (n=346) alle 3 Wochen oder Docetaxel in einer Dosierung von 75 mg/m2 (n=343) alle 3 Wochen bis zur Krankheitsprogession oder unzumutbarer Toxizität. Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit Autoimmunerkrankungen; mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsupression erforderlich machte; oder die eine thorakale Bestrahlung von mehr als 30 Gy innerhalb der letzten 26 Wochen erhalten hatten. Eine Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +Die Baseline-Charakteristika waren in dieser Population (TPS≥1%) wie folgt: Medianes Alter 63 Jahre, (42% waren 65 Jahre oder älter); 61% waren männlich, 72% von weisser Hautfarbe und 21% Asiaten; und 34% bzw. 66% hatten ECOG-Performance Status von 0, respektive 1. Krankheitscharakteristika waren plattenepithelial (21%) und nicht-plattenepithelial (70%); M1 (91%); Stadium IIIB (6,7%), Stadium IV (91,3%), Hirnmetastasen (15%) und die Häufigkeit von genomischen Aberrationen betrug EGFR (8%) oder ALK (1%). Vorherige Therapien beinhalteten platinbasierte Doublet-Chemotherapie (100%); die Patienten erhielten eine (69%) oder mindestens zwei (29%) vorherige Therapien.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,77 (95% KI 0,66; 0,91; p<0,00128). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,5; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,4 Monaten (95% KI 7,6; 9,5) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS-Raten nach 36 Monaten 20% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 11% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,75; 1,04; p<0,065). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,8; 4,5) unter Docetaxel.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,56 (95% KI 0,43; 0,74; p<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 15,8 Monate (95% KI 10,8; 22,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS-Raten nach 36 Monaten 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 13% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,59 (95% KI 0,45; 0,77; p<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,3 Monate (95% KI 4,1; 7,9) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,2 Monaten (95% KI 3,8; 4,7) unter Docetaxel.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,77 (95% KI 0,66; 0,91; p<0,00128). Das mediane OS in dieser Population betrug 10,4 Monate (95% KI 9,5; 11,9) bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,4 Monaten (95% KI 7,6; 9,5) unter Docetaxel. In der TPS≥1% Population betrugen die OS-Raten nach 36 Monaten 20% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 11% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥1%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,88 (95% KI 0,75; 1,04; p<0,065). Das mediane PFS in dieser Population betrug 3,9 Monate (95% KI 3,1; 4,1) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,1 Monaten (95% KI 3,8; 4,5) unter Docetaxel.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die behandelt wurden mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,56 (95% KI 0,43; 0,74; p<0,001). Das mediane OS in dieser Population betrug 15,8 Monate (95% KI 10,8; 22,5) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 8,2 Monaten (95% KI 6,4; 9,8) unter Docetaxel. In der TPS ≥50% Population betrugen die OS-Raten nach 36 Monaten 34% bei Patienten, die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 13% unter Docetaxel. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit einem TPS≥50%, die mit 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Docetaxel, betrug 0,59 (95% KI 0,45; 0,77; p<0,001). Das mediane PFS in dieser Population betrug 5,3 Monate (95% KI 4,1; 7,9) bei Patienten die 2 mg/kg Pembrolizumab alle 3 Wochen erhielten im Vergleich zu 4,2 Monaten (95% KI 3,8; 4,7) unter Docetaxel.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit cisplatinhaltiger Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung und Fortsetzung als adjuvante Monotherapie wurde in Keynote-671, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren zuvor unbehandelter und resezierbarer NSCLC im Stadium II, IIIA oder IIIB (N2) gemäss AJCC 8, unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit einer vorhergehenden Immuntherapie und einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (II vs. III), PD-L1-Expression (TPS ≥50% oder <50%), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) und geografischer Region (Ostasien vs. Nicht-Ostasien).
• -Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 und entweder Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1 oder Gemcitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu 4 Zyklen. Nach der Operation wurde Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen über bis zu 13 Zyklen verabreicht.
• -Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen) fortgesetzt, entweder bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschloss, oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung in der adjuvanten Phase, oder bis zur Krankheitsprogression bei denjenigen, die sich keiner Operation unterzogen oder eine unvollständige Resektion hatten und die adjuvante Phase begonnen haben, oder bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, in Woche 7 und Woche 13 in der neoadjuvanten Phase und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der adjuvanten Phase. Nach Beginn der adjuvanten Phase wurde die Beurteilung des Tumorstatus alle 16 Wochen bis zum Ende des dritten Jahres und danach alle 6 Monate durchgeführt. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirkung von Pembrolizumab in jeder Phase (neoadjuvant oder adjuvant) der Behandlung isoliert zu zeigen.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit cisplatinhaltiger Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung und Fortsetzung als adjuvante Monotherapie wurde in Keynote-671, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren zuvor unbehandelter und resezierbarer NSCLC im Stadium II, IIIA oder IIIB (N2) gemäss AJCC 8, unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit einer vorhergehenden Immuntherapie und einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (II vs. III), PD-L1-Expression (TPS ≥50% oder <50%), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) und geografischer Region (Ostasien vs. Nicht-Ostasien).
• +Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 in Kombination mit Cisplatin 75 mg/m2 und entweder Pemetrexed 500 mg/m2 an Tag 1 oder Gemcitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus für bis zu 4 Zyklen. Nach der Operation wurde Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen über bis zu 13 Zyklen verabreicht.
• +Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Placebo wurde bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen) fortgesetzt, entweder bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschloss, oder bis zum Wiederauftreten der Erkrankung in der adjuvanten Phase, oder bis zur Krankheitsprogression bei denjenigen, die sich keiner Operation unterzogen oder eine unvollständige Resektion hatten und die adjuvante Phase begonnen haben, oder bis zum Auftreten einer unzumutbaren Toxizität. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, in Woche 7 und Woche 13 in der neoadjuvanten Phase und innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der adjuvanten Phase. Nach Beginn der adjuvanten Phase wurde die Beurteilung des Tumorstatus alle 16 Wochen bis zum Ende des dritten Jahres und danach alle 6 Monate durchgeführt. Die Studie war nicht darauf ausgelegt, die Wirkung von Pembrolizumab in jeder Phase (neoadjuvant oder adjuvant) der Behandlung isoliert zu zeigen.
• -Insgesamt wurden 797 Patienten randomisiert: 397 Patienten in den Pembrolizumab-Arm und 400 in den Placebo-Arm. Die Baseline-Charakteristika waren: Medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 26 bis 83), 45% waren 65 Jahre oder älter; 71% männlich; 61% Weisse, 31% Asiaten und 2,0% Schwarze. 63% und 37% hatten eine ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 30% hatten Stadium II und 70% hatten Stadium III; 33% hatten einen TPS ≥50% und 67% hatten einen TPS <50%; 4% hatten Tumoren mit Plattenepithel-Histologie und 57% mit Nicht-Plattenepithel-Histologie; 31% stammten aus dem ostasiatischen Raum. 4% der Patienten hatten EGFR-Mutationen und bei 66% war der EGFR-Mutationsstatus unbekannt. 3% der Patienten hatten ALK-Translokationen und bei 68% war der ALK-Translokationsstatus unbekannt.
• +Insgesamt wurden 797 Patienten randomisiert: 397 Patienten in den Pembrolizumab-Arm und 400 in den Placebo-Arm. Die Baseline-Charakteristika waren: Medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 26 bis 83), 45% waren 65 Jahre oder älter; 71% männlich; 61% Weisse, 31% Asiaten und 2,0% Schwarze. 63% und 37% hatten eine ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 30% hatten Stadium II und 70% hatten Stadium III; 33% hatten einen TPS ≥50% und 67% hatten einen TPS <50%; 4% hatten Tumoren mit Plattenepithel-Histologie und 57% mit Nicht-Plattenepithel-Histologie; 31% stammten aus dem ostasiatischen Raum. 4% der Patienten hatten EGFR-Mutationen und bei 66% war der EGFR-Mutationsstatus unbekannt. 3% der Patienten hatten ALK-Translokationen und bei 68% war der ALK-Translokationsstatus unbekannt.
• -Die zweite vorab festgelegte Interimsanalyse (interim OS- und finale EFS-Analyse) (mediane Nachbeobachtungszeit von 29,8 Monaten (Bereich 0,4 bis 62,0 Monate)) wurde nach 254 OS-Ereignissen (110 mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 144 mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein) durchgeführt. Das mediane OS in Monaten wurde bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, nicht erreicht (95% KI: nicht erreicht; nicht erreicht), im Vergleich zu 52,4 Monaten (95% KI: 45,7; nicht erreicht) bei den mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelten Patienten. Die OS HR betrug 0,72 (95% KI: 0,56; 0,93; p=0,00517, stratifizierter Log-Rank-Test) für Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden, gefolgt von Placebo allein. Die OS-Raten nach 30 Monaten betrugen 74% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu 68% bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden.
• -Die finale EFS-Analyse wurde nach 422 EFS-Ereignissen durchgeführt (174 für den Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie, und 248 für den Arm mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten betrug 47,2 Monate (95% KI: 32,9; nicht erreicht) für den Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von einer Pembrolizumab-Monotherapie, gegenüber 18,3 Monaten (95% KI: 14,8; 22,1) für den Placebo-Arm in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,59 (95% KI: 0,48; 0,72) für Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die EFS-Raten nach 30 Monaten betrugen 57% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, gegenüber 38% bei Patienten, die mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo behandelt wurden.
• -Die erste vorab festgelegte Interimsanalyse (medianes Follow-up von 21,4 Monaten (Bereich: 0,4 bis 50,6 Monate)) wurde nach 344 EFS-Ereignissen durchgeführt (139 für den Arm mit Pembrolizumab-in-Kombination-mit-Platin-haltiger-Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 205 für Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten wurde nicht erreicht (95% KI: 34,1, nicht erreicht) bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie erhielten, und betrug 17,0 Monate (95% KI: 14,3; 22,0) bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,58 (95% KI: 0,46; 0,72; p<0,0001) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die Anzahl der Patienten mit pCR bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden, betrug 72/397 gegenüber 16/400. Die pCR-Rate betrug 18% (95% KI: 14,5; 22,3) vs. 4% (95% KI: 2,3; 6,4) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Der geschätzte pCR-Behandlungsunterschied betrug 14,2 (95% KI: 10,1; 18,7; p<0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode). Die Anzahl der Patienten mit mPR betrug im Behandlungsarm A (Pembrolizumab) 120/397 gegenüber 44/400 im Behandlungsarm B (Placebo). Die mPR-Rate betrug 30% (95% KI: 25,7; 35,0) vs. 11% (95% KI: 8,1; 14,5) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelt wurden. Der geschätzte mPR-Behandlungsunterschieds betrug 19,2 (95% KI: 13,9; 24,7; p<0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode).
• +Die zweite vorab festgelegte Interimsanalyse (interim OS- und finale EFS-Analyse) (mediane Nachbeobachtungszeit von 29,8 Monaten (Bereich 0,4 bis 62,0 Monate)) wurde nach 254 OS-Ereignissen (110 mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 144 mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein) durchgeführt. Das mediane OS in Monaten wurde bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, nicht erreicht (95% KI: nicht erreicht; nicht erreicht), im Vergleich zu 52,4 Monaten (95% KI: 45,7; nicht erreicht) bei den mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelten Patienten. Die OS HR betrug 0,72 (95% KI: 0,56; 0,93; p=0,00517, stratifizierter Log-Rank-Test) für Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie behandelt wurden, gefolgt von Placebo allein. Die OS-Raten nach 30 Monaten betrugen 74% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu 68% bei Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden.
• +Die finale EFS-Analyse wurde nach 422 EFS-Ereignissen durchgeführt (174 für den Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie, und 248 für den Arm mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten betrug 47,2 Monate (95% KI: 32,9; nicht erreicht) für den Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von einer Pembrolizumab-Monotherapie, gegenüber 18,3 Monaten (95% KI: 14,8; 22,1) für den Placebo-Arm in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,59 (95% KI: 0,48; 0,72) für Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die EFS-Raten nach 30 Monaten betrugen 57% bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, gegenüber 38% bei Patienten, die mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo behandelt wurden.
• +Die erste vorab festgelegte Interimsanalyse (medianes Follow-up von 21,4 Monaten (Bereich: 0,4 bis 50,6 Monate)) wurde nach 344 EFS-Ereignissen durchgeführt (139 für den Arm mit Pembrolizumab-in-Kombination-mit-Platin-haltiger-Chemotherapie, gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie und 205 für Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein). Das mediane EFS in Monaten wurde nicht erreicht (95% KI: 34,1, nicht erreicht) bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie erhielten, und betrug 17,0 Monate (95% KI: 14,3; 22,0) bei Patienten, die randomisiert Placebo erhielten in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein. Die EFS HR betrug 0,58 (95% KI: 0,46; 0,72; p<0,0001) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Die Anzahl der Patienten mit pCR bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Placebo allein behandelt wurden, betrug 72/397 gegenüber 16/400. Die pCR-Rate betrug 18% (95% KI: 14,5; 22,3) vs. 4% (95% KI: 2,3; 6,4) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein behandelt wurden. Der geschätzte pCR-Behandlungsunterschied betrug 14,2 (95% KI: 10,1; 18,7; p<0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode). Die Anzahl der Patienten mit mPR betrug im Behandlungsarm A (Pembrolizumab) 120/397 gegenüber 44/400 im Behandlungsarm B (Placebo). Die mPR-Rate betrug 30% (95% KI: 25,7; 35,0) vs. 11% (95% KI: 8,1; 14,5) bei Patienten, die mit Pembrolizumab in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie gefolgt von Pembrolizumab-Monotherapie behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo in Kombination mit platinhaltiger Chemotherapie, gefolgt von Placebo allein, behandelt wurden. Der geschätzte mPR-Behandlungsunterschieds betrug 19,2 (95% KI: 13,9; 24,7; p<0,0001, nach der stratifizierten Miettinen- und Nurminen-Methode).
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-091 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, dreifach verblindeten, Placebo-kontrollierten Studie. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren vollständig reseziertes NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA gemäss AJCC 7. Ausgabe, unabhängig von der PD-L1-Expression, keine vorherige neoadjuvante Strahlentherapie und/oder neoadjuvante Chemotherapie und keine vorherige oder geplante adjuvante Strahlentherapie für die aktuelle maligne Erkrankung und keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1/2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Modulatoren oder anderen immunmodulierenden Wirkstoffen. Die Patienten konnten eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder nicht. Patienten mit extrakapsulärer Tumorausdehnung in resezierten mediastinalen (N2) Lymphknoten; Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die mehr als 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (IB vs. II vs. IIIA), adjuvanter Chemotherapie (keine adjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie), PD-L1-Status (TPS <1% [negativ] vs. TPS 1-49% vs. TPS ≥50% bestimmt mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM kit) und geografischer Region (Westeuropa vs. Osteuropa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab oder Placebo intravenös.
• -Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Jahr. Im Falle einer Dosisverzögerung konnte die Behandlung über ein Jahr hinaus fortgesetzt werden um die 18 Dosen abzuschliessen. Die Patienten wurden im ersten Jahr alle 12 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis einem bildgebenden Verfahren unterzogen, dann in den Jahren 2 bis 3 alle 6 Monate und dann jährlich bis zum Ende des 5. Jahres. Nach dem 5. Jahr wird die Bildgebung gemäss dem lokalen Standard durchgeführt.
• -Von den 1177 randomisierten Patienten erhielten 1010 (86%) nach vollständiger Resektion eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie. Bei den 1010 Patienten in KEYNOTE-091 waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 35 bis 84), 49% 65 Jahre oder älter; 68% männlich; und 77% Weiss, 18% Asiaten, 86% aktuelle/ehemalige Raucher. 61% und 39% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1. 12% hatten Stadium IB (T2a ≥4 cm), 57% hatten Stadium II und 31% hatten Stadium IIIA. 39% hatten eine PD-L1-Expression von TPS <1% [negativ], 33% einen TPS von 1–49%, 28% einen TPS von ≥50 %. 52% stammten aus Westeuropa, 20% aus Osteuropa, 17% aus Asien und 11% aus dem Rest der Welt.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) in der Gesamtpopulation und in der Population mit TPS ≥50%, wobei DFS als die Zeit zwischen der Randomisierung und dem ersten Rezidiv (lokales/regionales Rezidiv, Fernmetastasen), einer zweiten malignen Erkrankung oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, definiert war. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte DFS in der Population mit TPS ≥1 % und OS in der Gesamtpopulation und in den Populationen mit TPS ≥50% und TPS ≥1%.
• -Bei der finalen DFS-Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 46,7 Monaten (Bereich 0,6 bis 84,2) durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der DFS-Ereignisse in der Population der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, 225/506 (44%) unter Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen im Vergleich zu 262/504 (52%) unter Placebo. Das mediane DFS in dieser Population betrug 53,8 Monate (95% KI:46,2; 70,4) versus 40,5 Monate (95% KI: 32,9; 47,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus Placebo. Die DFS-Hazard-Ratio unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,76 (95% KI: 0,64; 0,91; nominal p=0,0015). Die DFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 67% versus 59% unter Pembrolizumab versus Placebo. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die OS-Ergebnisse noch unreif. Die Gesamtzahl der Ereignisse in der Patientenpopulation, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, betrug 113 (22%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 138 (27%) in der Placebo-Gruppe.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab wurde in KEYNOTE-091 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, dreifach verblindeten, Placebo-kontrollierten Studie. Die wichtigsten Einschlusskriterien waren vollständig reseziertes NSCLC im Stadium IB (T2a ≥4 cm), II oder IIIA gemäss AJCC 7. Ausgabe, unabhängig von der PD-L1-Expression, keine vorherige neoadjuvante Strahlentherapie und/oder neoadjuvante Chemotherapie und keine vorherige oder geplante adjuvante Strahlentherapie für die aktuelle maligne Erkrankung und keine vorherige Behandlung mit Anti-PD-1, Anti-PD-L1/2-, Anti-CD137-, CTLA-4-Modulatoren oder anderen immunmodulierenden Wirkstoffen. Die Patienten konnten eine adjuvante Chemotherapie erhalten haben oder nicht. Patienten mit extrakapsulärer Tumorausdehnung in resezierten mediastinalen (N2) Lymphknoten; Autoimmunerkrankungen, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderten; eine medizinische Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte; oder die mehr als 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie erhalten hatten, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Stadium (IB vs. II vs. IIIA), adjuvanter Chemotherapie (keine adjuvante Chemotherapie vs. adjuvante Chemotherapie), PD-L1-Status (TPS <1% [negativ] vs. TPS 1-49% vs. TPS ≥50% bestimmt mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM kit) und geografischer Region (Westeuropa vs. Osteuropa vs. Asien vs. Rest der Welt). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten alle 3 Wochen 200 mg Pembrolizumab oder Placebo intravenös.
• +Die Behandlung wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zu einem Jahr. Im Falle einer Dosisverzögerung konnte die Behandlung über ein Jahr hinaus fortgesetzt werden um die 18 Dosen abzuschliessen. Die Patienten wurden im ersten Jahr alle 12 Wochen nach der ersten Pembrolizumab-Dosis einem bildgebenden Verfahren unterzogen, dann in den Jahren 2 bis 3 alle 6 Monate und dann jährlich bis zum Ende des 5. Jahres. Nach dem 5. Jahr wird die Bildgebung gemäss dem lokalen Standard durchgeführt.
• +Von den 1177 randomisierten Patienten erhielten 1010 (86%) nach vollständiger Resektion eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie. Bei den 1010 Patienten in KEYNOTE-091 waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 35 bis 84), 49% 65 Jahre oder älter; 68% männlich; und 77% Weiss, 18% Asiaten, 86% aktuelle/ehemalige Raucher. 61% und 39% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1. 12% hatten Stadium IB (T2a ≥4 cm), 57% hatten Stadium II und 31% hatten Stadium IIIA. 39% hatten eine PD-L1-Expression von TPS <1% [negativ], 33% einen TPS von 1–49%, 28% einen TPS von ≥50 %. 52% stammten aus Westeuropa, 20% aus Osteuropa, 17% aus Asien und 11% aus dem Rest der Welt.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) in der Gesamtpopulation und in der Population mit TPS ≥50%, wobei DFS als die Zeit zwischen der Randomisierung und dem ersten Rezidiv (lokales/regionales Rezidiv, Fernmetastasen), einer zweiten malignen Erkrankung oder Tod, je nachdem, was zuerst eintrat, definiert war. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das vom Prüfarzt beurteilte DFS in der Population mit TPS ≥1 % und OS in der Gesamtpopulation und in den Populationen mit TPS ≥50% und TPS ≥1%.
• +Bei der finalen DFS-Analyse, die bei einem medianen Follow-up von 46,7 Monaten (Bereich 0,6 bis 84,2) durchgeführt wurde, betrug die Anzahl der DFS-Ereignisse in der Population der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, 225/506 (44%) unter Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen im Vergleich zu 262/504 (52%) unter Placebo. Das mediane DFS in dieser Population betrug 53,8 Monate (95% KI:46,2; 70,4) versus 40,5 Monate (95% KI: 32,9; 47,4) bei Patienten unter Pembrolizumab versus Placebo. Die DFS-Hazard-Ratio unter Pembrolizumab im Vergleich zu Placebo betrug 0,76 (95% KI: 0,64; 0,91; nominal p=0,0015). Die DFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 67% versus 59% unter Pembrolizumab versus Placebo. Zum Zeitpunkt dieser Analyse waren die OS-Ergebnisse noch unreif. Die Gesamtzahl der Ereignisse in der Patientenpopulation, die eine adjuvante Chemotherapie erhielten, betrug 113 (22%) in der Pembrolizumab-Gruppe und 138 (27%) in der Placebo-Gruppe.
• --Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=222). Pembrolizumab wurde vor der Chemotherapie an Tag 1 verabreicht.
• --Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen (n=218).
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, die vom Prüfarzt gemäss modifiziertem RECIST 1.1 für Mesotheliom (mRECIST) beurteilt wurde, inakzeptable Toxizität festgestellt wurde oder maximal 24 Monate. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde 18 Wochen lang alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen.
• +-Pembrolizumab 200 mg mit Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen (n=222). Pembrolizumab wurde vor der Chemotherapie an Tag 1 verabreicht.
• +-Pemetrexed 500 mg/m2 und Cisplatin 75 mg/m2 oder Carboplatin AUC 5-6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus für bis zu 6 Zyklen (n=218).
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zur Krankheitsprogression fortgesetzt, die vom Prüfarzt gemäss modifiziertem RECIST 1.1 für Mesotheliom (mRECIST) beurteilt wurde, inakzeptable Toxizität festgestellt wurde oder maximal 24 Monate. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde 18 Wochen lang alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen.
• -In der Patientenpopulation mit nicht-epitheloider Histologie, betrug bei der finalen Analyse mit einem medianen Follow-up von 9,8 Monaten (Bereich: 0,9 bis 60,3 Monate) die Anzahl der OS-Ereignisse 37/46 (80%) bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten, gegenüber 44/49 (90%) bei den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten. Das mediane OS in dieser Population betrug 12,3 Monate (95% KI: 8,7; 21,2) bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten, gegenüber 8,2 Monaten (95% KI: 5,8; 9,8) bei den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten. Die OS-Hazard-Ratio bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten im Vergleich zu den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten betrug 0,57 (95% KI: 0,36; 0,89).
• +In der Patientenpopulation mit nicht-epitheloider Histologie, betrug bei der finalen Analyse mit einem medianen Follow-up von 9,8 Monaten (Bereich: 0,9 bis 60,3 Monate) die Anzahl der OS-Ereignisse 37/46 (80%) bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten, gegenüber 44/49 (90%) bei den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten. Das mediane OS in dieser Population betrug 12,3 Monate (95% KI: 8,7; 21,2) bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten, gegenüber 8,2 Monaten (95% KI: 5,8; 9,8) bei den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten. Die OS-Hazard-Ratio bei den mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten im Vergleich zu den nur mit Chemotherapie behandelten Patienten betrug 0,57 (95% KI: 0,36; 0,89).
• -Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 1,3+, 38,9+) gegenüber 4,0 Monaten (Bereich: 2,4+, 5,2) bei mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 11,1 Monate (Bereich: 1,3+, 38,9+) gegenüber 4,0 Monaten (Bereich: 2,4+, 5,2) bei mit Pembrolizumab-Kombinationstherapie behandelten Patienten im Vergleich zu Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden.
• --Behandlungsarm A: Neoadjuvante Behandlung mit Keytruda 200 mg für 2 Zyklen vor der chirurgischen Resektion. Innerhalb von 6 Wochen nach der Operation Keytruda 200 mg für 3 Zyklen in Kombination mit entweder Bestrahlung + 3 Zyklen Cisplatin 100 mg/m² alle 3 Wochen bei Patienten mit pathologischen Hochrisikomerkmalen nach der Operation oder Bestrahlung allein bei Patienten ohne pathologische Hochrisikomerkmale nach der Operation. Anschliessend Keytruda 200 mg alle 3 Wochen für bis zu 12 Zyklen.
• --Behandlungsarm B: Keine neoadjuvante Behandlung vor der Operation. Innerhalb von 6 Wochen nach der Operation entweder Bestrahlung + 3 Zyklen Cisplatin 100 mg/m² alle 3 Wochen bei Patienten mit pathologischen Hochrisikomerkmalen nach der Operation oder nur Bestrahlung bei Patienten ohne pathologische Hochrisikomerkmale nach der Operation.
• -Die Behandlung mit Keytruda wurde fortgeführt bis zur RECIST 1.1-definierten Krankheitsprogression beurteilt durch BICR, bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen), bis zur Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschloss, einem Rezidiv in der adjuvanten Phase, bis zur Krankheitsprogression bei Patienten, die sich keiner Operation unterzogen oder eine unvollständige Resektion hatten und in die adjuvante Phase eingetreten sind, oder bis zu unzumutbarer Toxizität. Der Tumorstatus wurde vor der Operation in Woche 6 in der neoadjuvanten Phase beurteilt. Nach Beginn der adjuvanten Phase wurde der Tumorstatus 12 Wochen nach Ende der RT ± Cisplatin-Behandlung und dann alle 3 Monate bis zum Ende von Jahr 3 und danach alle 6 Monate bis zum Ende von Jahr 5 beurteilt. In Arm A wurden 89% der Patienten operiert, verglichen mit 88% in Arm B. In Arm A erhielten 29% der Patienten Cisplatin plus Bestrahlung und 46% nur Bestrahlung. Im Arm B erhielten 40% der Patienten Cisplatin plus Bestrahlung und 39% nur Bestrahlung.
• +-Behandlungsarm A: Neoadjuvante Behandlung mit Keytruda 200 mg für 2 Zyklen vor der chirurgischen Resektion. Innerhalb von 6 Wochen nach der Operation Keytruda 200 mg für 3 Zyklen in Kombination mit entweder Bestrahlung + 3 Zyklen Cisplatin 100 mg/m² alle 3 Wochen bei Patienten mit pathologischen Hochrisikomerkmalen nach der Operation oder Bestrahlung allein bei Patienten ohne pathologische Hochrisikomerkmale nach der Operation. Anschliessend Keytruda 200 mg alle 3 Wochen für bis zu 12 Zyklen.
• +-Behandlungsarm B: Keine neoadjuvante Behandlung vor der Operation. Innerhalb von 6 Wochen nach der Operation entweder Bestrahlung + 3 Zyklen Cisplatin 100 mg/m² alle 3 Wochen bei Patienten mit pathologischen Hochrisikomerkmalen nach der Operation oder nur Bestrahlung bei Patienten ohne pathologische Hochrisikomerkmale nach der Operation.
• +Die Behandlung mit Keytruda wurde fortgeführt bis zur RECIST 1.1-definierten Krankheitsprogression beurteilt durch BICR, bis zum Abschluss der Behandlung (17 Zyklen), bis zur Krankheitsprogression, die eine kurative Operation ausschloss, einem Rezidiv in der adjuvanten Phase, bis zur Krankheitsprogression bei Patienten, die sich keiner Operation unterzogen oder eine unvollständige Resektion hatten und in die adjuvante Phase eingetreten sind, oder bis zu unzumutbarer Toxizität. Der Tumorstatus wurde vor der Operation in Woche 6 in der neoadjuvanten Phase beurteilt. Nach Beginn der adjuvanten Phase wurde der Tumorstatus 12 Wochen nach Ende der RT ± Cisplatin-Behandlung und dann alle 3 Monate bis zum Ende von Jahr 3 und danach alle 6 Monate bis zum Ende von Jahr 5 beurteilt. In Arm A wurden 89% der Patienten operiert, verglichen mit 88% in Arm B. In Arm A erhielten 29% der Patienten Cisplatin plus Bestrahlung und 46% nur Bestrahlung. Im Arm B erhielten 40% der Patienten Cisplatin plus Bestrahlung und 39% nur Bestrahlung.
• -Unter den 714 Patienten in Keynote-689 hatten 682 (96%) Tumore mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1 basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit. Die Merkmale der untersuchten Studienpopulation waren: Medianes Alter 60 Jahre (Bereich: 22 bis 87), 33% 65 Jahre oder älter; 79% männlich; 78% Weisse, 13% Asiaten und 2,5% Schwarze; 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 und 79% waren ehemalige/aktuelle Raucher. 4% der Tumore der Patienten waren HPV-positiv und 26% hatten eine Erkrankung im Stadium III, 74% hatten eine Erkrankung im Stadium IVA.
• +Unter den 714 Patienten in Keynote-689 hatten 682 (96%) Tumore mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1 basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Kit. Die Merkmale der untersuchten Studienpopulation waren: Medianes Alter 60 Jahre (Bereich: 22 bis 87), 33% 65 Jahre oder älter; 79% männlich; 78% Weisse, 13% Asiaten und 2,5% Schwarze; 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 und 79% waren ehemalige/aktuelle Raucher. 4% der Tumore der Patienten waren HPV-positiv und 26% hatten eine Erkrankung im Stadium III, 74% hatten eine Erkrankung im Stadium IVA.
• -Die Interimsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten (Bereich: 0,5 bis 66,5 Monate)) wurde nach 284 Patientenereignissen (128 im Pembrolizumab-Arm und 156 im Kontrollarm) bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1 durchgeführt. Das mediane EFS betrug 59,7 Monate (95% KI: 37,9; nicht erreicht) für Patienten im Pembrolizumab-Arm und 29,6 Monate (95% KI: 19,5; 41,9) für Patienten im Kontrollarm, basierend auf der Produkt-Limit- (Kaplan-Meier) Methode für zensierte Daten. Die EFS-HR betrug 0,70 (95% KI: 0,55; 0,89; p=0,00140) für Patienten im Pembrolizumab-Arm im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm, basierend auf dem Cox-Regressionsmodell. Die EFS-Raten nach 30 Monaten lagen bei 61,8% bei Patienten im Pembrolizumab-Arm, gegenüber 49,6% bei Patienten im Kontrollarm.
• -Die Anzahl der Patienten mit mPR im Pembrolizumab-Arm gegenüber dem Kontrollarm betrug bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1 34/347 resp. 0/335. Die mPR-Rate betrug 9,8% (95% KI: 6,9; 13,4) resp. 0% (95% KI: 0,0; 1,1) bei Patienten im Pembrolizumab-Arm gegenüber Patienten im Kontrollarm. Der geschätzte mPR-Behandlungsunterschied betrug 9,8% (95% KI: 7,0; 13,4; p ≤0,00001, nach der Miettinen- und Nurminen-Methode).
• -Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Interimsanalyse des OS in der Gesamtpopulation mit 76% der OS-Ereignisse betrug die HR-Schätzung 0,72 (95% KI: 0,56; 0,94) im Pembrolizumab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1. Die OS-Raten nach 30 Monaten lagen bei 72,2% bei Patienten im Pembrolizumab-Arm gegenüber 65,5% bei Patienten im Kontrollarm. Die statistische Signifikanz des OS wurde nicht formal getestet für CPS ≥1. In der explorativen Subgruppe der Patienten mit Hypopharynx-Karzinom und einer PD-L1 Expression von CPS ≥1 (n= 51) betrug die EFS HR 2,28 (95% KI: 0,79; 6,56) und die OS HR 2,03 (95% KI: 0,62; 6,60). Im Pembrolizumab-Arm wurden 23 Patienten und im Kontrollarm 23 Patienten operiert, wobei die Rate an R0-Resektionen 73,9% im Pembrolizumab-Arm und 87,0% im Kontrollarm betrug.
• +Die Interimsanalyse (mediane Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten (Bereich: 0,5 bis 66,5 Monate)) wurde nach 284 Patientenereignissen (128 im Pembrolizumab-Arm und 156 im Kontrollarm) bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1 durchgeführt. Das mediane EFS betrug 59,7 Monate (95% KI: 37,9; nicht erreicht) für Patienten im Pembrolizumab-Arm und 29,6 Monate (95% KI: 19,5; 41,9) für Patienten im Kontrollarm, basierend auf der Produkt-Limit- (Kaplan-Meier) Methode für zensierte Daten. Die EFS-HR betrug 0,70 (95% KI: 0,55; 0,89; p=0,00140) für Patienten im Pembrolizumab-Arm im Vergleich zu Patienten im Kontrollarm, basierend auf dem Cox-Regressionsmodell. Die EFS-Raten nach 30 Monaten lagen bei 61,8% bei Patienten im Pembrolizumab-Arm, gegenüber 49,6% bei Patienten im Kontrollarm.
• +Die Anzahl der Patienten mit mPR im Pembrolizumab-Arm gegenüber dem Kontrollarm betrug bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1 34/347 resp. 0/335. Die mPR-Rate betrug 9,8% (95% KI: 6,9; 13,4) resp. 0% (95% KI: 0,0; 1,1) bei Patienten im Pembrolizumab-Arm gegenüber Patienten im Kontrollarm. Der geschätzte mPR-Behandlungsunterschied betrug 9,8% (95% KI: 7,0; 13,4; p ≤0,00001, nach der Miettinen- und Nurminen-Methode).
• +Zum Zeitpunkt der vorab festgelegten Interimsanalyse des OS in der Gesamtpopulation mit 76% der OS-Ereignisse betrug die HR-Schätzung 0,72 (95% KI: 0,56; 0,94) im Pembrolizumab-Arm im Vergleich zum Kontrollarm bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von CPS ≥1. Die OS-Raten nach 30 Monaten lagen bei 72,2% bei Patienten im Pembrolizumab-Arm gegenüber 65,5% bei Patienten im Kontrollarm. Die statistische Signifikanz des OS wurde nicht formal getestet für CPS ≥1. In der explorativen Subgruppe der Patienten mit Hypopharynx-Karzinom und einer PD-L1 Expression von CPS ≥1 (n= 51) betrug die EFS HR 2,28 (95% KI: 0,79; 6,56) und die OS HR 2,03 (95% KI: 0,62; 6,60). Im Pembrolizumab-Arm wurden 23 Patienten und im Kontrollarm 23 Patienten operiert, wobei die Rate an R0-Resektionen 73,9% im Pembrolizumab-Arm und 87,0% im Kontrollarm betrug.
• --200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m2 Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m2/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)
• --400 mg/m2 Cetuximab als Anfangsdosis, anschliessend einmal wöchentlich 250 mg/m2, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m2 Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m2/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die mediane Anzahl Infusionen betrug 8,0 für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber 7,0 für die Standardtherapie. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann alle 6 Wochen im ersten Jahr, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.
• +-200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m2 Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m2/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)
• +-400 mg/m2 Cetuximab als Anfangsdosis, anschliessend einmal wöchentlich 250 mg/m2, 5 mg/ml/min Carboplatin AUC alle 3 Wochen oder 100 mg/m2 Cisplatin alle 3 Wochen und 1000 mg/m2/d 5-FU für 4 Tage kontinuierlich alle 3 Wochen (maximal 6 Zyklen Platin und 5-FU)
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression, definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate. Die Verabreichung von Pembrolizumab war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die mediane Anzahl Infusionen betrug 8,0 für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie gegenüber 7,0 für die Standardtherapie. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann alle 6 Wochen im ersten Jahr, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; p=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von p=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,84 (95% KI: 0,69; 1,02). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 4,7; 6,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 5,0 Monaten (95% KI: 4,8; 6,0) bei Patienten unter Standardtherapie.
• -Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und unter Standardtherapie jeweils 36%.
• -Die mediane Ansprechdauer betrug 6,7 Monate (Bereich: 1,6+ bis 39,0+) bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,3 Monaten (Bereich: 1,2+ bis 31,5+) unter Standardtherapie.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie wurde in der finalen Analyse von Keynote-048 mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13 Monaten (Bereich: 0,1; 43,4) evaluiert. Zum Zeitpunkt der Analyse waren 177/242 Patienten (73%) im Kombinationsarm und 213/235 Patienten (91%) im Standardtherapiearm verstorben. Die OS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,65 (95% KI: 0,53; 0,80; p=0,00002; stratifizierter Log-Rank Test, vordefinierte Signifikanzschwelle von p=0,0026). Das mediane OS betrug 13,6 Monate (95% KI: 10,7; 15,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 10,4 Monaten (95% KI: 9,1; 11,7) bei Patienten unter Standardtherapie. Die OS-Raten bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie betrugen 55% nach 12 Monaten und 39% nach 18 Monaten gegenüber 44% und 27% bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Die PFS Hazard Ratio bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber Standardtherapie betrug 0,84 (95% KI: 0,69; 1,02). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 4,7; 6,2) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 5,0 Monaten (95% KI: 4,8; 6,0) bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie und unter Standardtherapie jeweils 36%.
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 6,7 Monate (Bereich: 1,6+ bis 39,0+) bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie gegenüber 4,3 Monaten (Bereich: 1,2+ bis 31,5+) unter Standardtherapie.
• -Die Patienten wurden nach PD-L1-Expression (TPS ≥50% versus TPS <50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit), HPV-Status und ECOG-PS stratifiziert und anschliessend randomisiert (1:1), um entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=247) oder eine von drei Standardtherapien gemäss Wahl des Studienarztes zu erhalten (n=248): 40 mg/m2 Methotrexat einmal wöchentlich (n=64), 75 mg/m2 Docetaxel einmal alle 3 Wochen (n=99) oder 400 mg/m2 Cetuximab als Anfangsdosis und anschliessend 250 mg/m2 einmal wöchentlich (n=71). Die Patienten wurden mit Pembrolizumab bis maximal 24 Monate oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 9 Wochen, dann alle 6 Wochen bis Woche 52, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.
• +Die Patienten wurden nach PD-L1-Expression (TPS ≥50% versus TPS <50% basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit), HPV-Status und ECOG-PS stratifiziert und anschliessend randomisiert (1:1), um entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=247) oder eine von drei Standardtherapien gemäss Wahl des Studienarztes zu erhalten (n=248): 40 mg/m2 Methotrexat einmal wöchentlich (n=64), 75 mg/m2 Docetaxel einmal alle 3 Wochen (n=99) oder 400 mg/m2 Cetuximab als Anfangsdosis und anschliessend 250 mg/m2 einmal wöchentlich (n=71). Die Patienten wurden mit Pembrolizumab bis maximal 24 Monate oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte nach 9 Wochen, dann alle 6 Wochen bis Woche 52, anschliessend alle 9 Wochen über insgesamt 24 Monate.
• -Explorative Analysen schlossen PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) mit ein. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie betrug 0,58 (95% KI: 0,39; 0,86). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 6,3) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 2,1 Monaten (95% KI: 2,0; 2,4) bei Patienten unter Standardtherapie.
• +Explorative Analysen schlossen PFS, objektive Ansprechrate (ORR) und die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit PD-L1-Expression (TPS ≥50%) mit ein. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten unter Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Patienten unter Standardtherapie betrug 0,58 (95% KI: 0,39; 0,86). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 6,3) bei Patienten unter Pembrolizumab gegenüber 2,1 Monaten (95% KI: 2,0; 2,4) bei Patienten unter Standardtherapie.
• --Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen
• --Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg alle 3 Wochen
• -Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, nachgewiesener Krankheitsprogression oder für eine maximale Behandlungsdauer von 2 Jahren (35 Zyklen). Die Krankheitsbeurteilung fand alle 12 Wochen statt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt PFS und der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt ORR wurden beide durch verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den 2007 revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt.
• -Bei den Patienten in Keynote-204 waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (16% waren 65 Jahre oder älter); 57% waren männlich; 77% weisser Hautfarbe; und 61% bzw. 38% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 2 (Bereich: 1 bis 11). 42% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung und 29% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 37% hatten zuvor eine auto-HSZT erhalten, 39% hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie und 5% (3% im Pembrolizumab Behandlungsarm) hatten zuvor BV erhalten, wobei nur Patienten eingeschlossen worden waren, deren Hodgkin Erkrankung zuvor ein komplettes oder partielles Ansprechen auf BV gezeigt hatte. Patienten mit bestätigt positivem PD-L1-Status (≥1% der Zellen exprimieren PD-L1 basierend auf IHC) wurden in den Pembrolizumab-Arm aufgenommen. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit für 151 Patienten unter Pembrolizumab betrug 24,9 Monate (Bereich: 1,8 – 42,0 Monate). Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV war 81/151 (54%) versus 88/153 (58%).
• +-Pembrolizumab 200 mg alle 3 Wochen
• +-Brentuximab vedotin (BV) 1,8 mg/kg alle 3 Wochen
• +Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität, nachgewiesener Krankheitsprogression oder für eine maximale Behandlungsdauer von 2 Jahren (35 Zyklen). Die Krankheitsbeurteilung fand alle 12 Wochen statt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt PFS und der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt ORR wurden beide durch verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den 2007 revidierten International Working Group (IWG) Kriterien beurteilt.
• +Bei den Patienten in Keynote-204 waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 35 Jahre (16% waren 65 Jahre oder älter); 57% waren männlich; 77% weisser Hautfarbe; und 61% bzw. 38% hatten einen ECOG Performance Status von 0, respektive 1. Die mediane Anzahl an Vorbehandlungen zur Behandlung von cHL lag bei 2 (Bereich: 1 bis 11). 42% waren refraktär gegenüber der letzten Vorbehandlung und 29% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 37% hatten zuvor eine auto-HSZT erhalten, 39% hatten eine vorangegangene Bestrahlungstherapie und 5% (3% im Pembrolizumab Behandlungsarm) hatten zuvor BV erhalten, wobei nur Patienten eingeschlossen worden waren, deren Hodgkin Erkrankung zuvor ein komplettes oder partielles Ansprechen auf BV gezeigt hatte. Patienten mit bestätigt positivem PD-L1-Status (≥1% der Zellen exprimieren PD-L1 basierend auf IHC) wurden in den Pembrolizumab-Arm aufgenommen. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf.
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit für 151 Patienten unter Pembrolizumab betrug 24,9 Monate (Bereich: 1,8 – 42,0 Monate). Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen bei Patienten unter Pembrolizumab versus Patienten unter BV war 81/151 (54%) versus 88/153 (58%).
• -Die mediane Ansprechdauer betrug 20,7 Monate (Bereich: 0,0+; 33,2+) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 13,8 Monate (Bereich: 0,0+; 33,9+) bei Patienten unter BV. 20% der Patienten unter Pembrolizumab erhielten eine Auto-SZT gegenüber 22% der Patienten unter BV. 9% der in beiden Armen behandelten Patienten erhielten eine Allo-SZT.
• +Die mediane Ansprechdauer betrug 20,7 Monate (Bereich: 0,0+; 33,2+) bei Patienten unter Pembrolizumab versus 13,8 Monate (Bereich: 0,0+; 33,9+) bei Patienten unter BV. 20% der Patienten unter Pembrolizumab erhielten eine Auto-SZT gegenüber 22% der Patienten unter BV. 9% der in beiden Armen behandelten Patienten erhielten eine Allo-SZT.
• -In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
• +In zwei multizentrischen, nicht-kontrollierten, offenen Studien (Keynote-087 und Keynote-013) wurde die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei 241 Patienten mit refraktärem oder rezidivierendem klassischem Hodgkin Lymphom, letzteres mit mindestens 3 Vorbehandlungen, untersucht. Beide Studien umfassten Patienten unabhängig von der PD-L1-Expression. Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, einer allogenen Transplantation innerhalb der letzten 5 Jahre (oder >5 Jahre aber mit GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, oder mit einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, kamen für beide Studien nicht in Frage. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=210; Keynote-087) oder 10 mg/kg alle 2 Wochen (n=31; Keynote-013) bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression.
• -Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in Keynote-170, einer multizentrischen, offenen, Einzelarm-Studie bei 53 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem PMBCL untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, die eine Rituximab-basierte Vortherapie hatten und entweder ungeeignet für eine autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT) waren oder ein Rezidiv nach auto-SZT zeigten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiver, nicht-infektiöser Pneumonitis, allogener HSZT innerhalb der letzten 5 Jahre (oder mehr als 5 Jahre, aber mit Symptomen einer GvHD), aktiver Autoimmunerkrankung, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte, oder einer aktiven Infektion, die eine systemische Therapie erforderlich machte. Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder nachgewiesener Krankheitsprogression oder während bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression. Die Beurteilung der Erkrankung erfolgte alle 12 Wochen. Die Hauptwirksamkeitsendpunkte (ORR, CRR, PFS und Ansprechdauer) wurden durch BICR gemäss den revidierten IWG Kriterien von 2007 beurteilt.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (EV) wurde in Keynote-A39 untersucht, einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie, in die 886 Platin-geeignete Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, mit aktiven ZNS-Metastasen, einer anhaltenden sensorischen oder motorischen Neuropathie ≥Grad 2 oder unkontrolliertem Diabetes, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit damit verbundenen Diabetessymptomen. Patienten galten als Cisplatin-ungeeignet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien aufwiesen: glomeruläre Filtrationsrate 30–59 ml/min, ECOG PS ≥2, Hörverlust Grad ≥2 oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung (geeignet oder nicht), PD-L1-Expression [hoch (CPS ≥10) oder niedrig (CPS <10)] und Lebermetastasen (vorhanden oder nicht vorhanden) stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt; die ganze Studienmedikation wurden als intravenöse Infusion verabreicht.
• --Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 und Enfortumab vedotin (EV) 1,25 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus (n=442).
• --Gemcitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 und nach Wahl des Prüfarztes Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss lokalen Richtlinien) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus (n=444).
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab und EV wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Fortschreiten der Erkrankung, unzumutbarer Toxizität oder für maximal 35 Zyklen Pembrolizumab (bis zu etwa 2 Jahren) fortgesetzt. Cisplatin, Carboplatin und/oder Gemcitabin wurden für maximal 6 Zyklen verabreicht. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde über 18 Monate alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Unter den 886 Patienten mit Urothelkarzinom waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 69 Jahre; 77% männlich; 67% Weiss. 95% hatten eine M1- und 5% eine M0- Erkrankung. 73% der Patienten hatten einen Primärtumor im unteren und 27% im oberen Trakt. 54% waren Cisplatin-geeignet, 58% hatten einen hohen PD-L1-Level und 72% hatten viszerale Metastasen, darunter 22% mit Lebermetastasen. 20% hatten eine normale Nierenfunktion und 37%, 41% bzw. 2% eine leichte, mittelschwere bzw. schwere Nierenfunktionsstörung. 97% hatten einen ECOG-PS 0-1 und 3% von 2. 85% der Patienten hatten eine Übergangszellkarzinom-Histologie (transitional cell carcinoma, TCC); 2% ein TCC gemischt mit anderer Histologie und 6% ein TCC gemischt mit Plattenepitheldifferenzierung.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Enfortumab vedotin (EV) wurde in Keynote-A39 untersucht, einer offenen, multizentrischen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studie, in die 886 Platin-geeignete Patienten mit zuvor unbehandeltem nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einem medizinischen Befund, der eine Immunsuppression erforderte, mit aktiven ZNS-Metastasen, einer anhaltenden sensorischen oder motorischen Neuropathie ≥Grad 2 oder unkontrolliertem Diabetes, definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c ≥7 % mit damit verbundenen Diabetessymptomen. Patienten galten als Cisplatin-ungeeignet, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien aufwiesen: glomeruläre Filtrationsrate 30–59 ml/min, ECOG PS ≥2, Hörverlust Grad ≥2 oder Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse III. Die Randomisierung wurde nach Cisplatin-Eignung (geeignet oder nicht), PD-L1-Expression [hoch (CPS ≥10) oder niedrig (CPS <10)] und Lebermetastasen (vorhanden oder nicht vorhanden) stratifiziert. Die Patienten wurden randomisiert (1:1) einem der folgenden Behandlungsarme zugeteilt; die ganze Studienmedikation wurden als intravenöse Infusion verabreicht.
• +-Pembrolizumab 200 mg über 30 Minuten an Tag 1 und Enfortumab vedotin (EV) 1,25 mg/kg an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus (n=442).
• +-Gemcitabin 1000 mg/m2 an den Tagen 1 und 8 und nach Wahl des Prüfarztes Cisplatin 70 mg/m2 oder Carboplatin (AUC 4,5 oder 5 mg/ml/min gemäss lokalen Richtlinien) an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus (n=444).
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab und EV wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Fortschreiten der Erkrankung, unzumutbarer Toxizität oder für maximal 35 Zyklen Pembrolizumab (bis zu etwa 2 Jahren) fortgesetzt. Cisplatin, Carboplatin und/oder Gemcitabin wurden für maximal 6 Zyklen verabreicht. Die Beurteilung des Tumorstatus wurde über 18 Monate alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Unter den 886 Patienten mit Urothelkarzinom waren die Baseline-Charakteristika: medianes Alter 69 Jahre; 77% männlich; 67% Weiss. 95% hatten eine M1- und 5% eine M0- Erkrankung. 73% der Patienten hatten einen Primärtumor im unteren und 27% im oberen Trakt. 54% waren Cisplatin-geeignet, 58% hatten einen hohen PD-L1-Level und 72% hatten viszerale Metastasen, darunter 22% mit Lebermetastasen. 20% hatten eine normale Nierenfunktion und 37%, 41% bzw. 2% eine leichte, mittelschwere bzw. schwere Nierenfunktionsstörung. 97% hatten einen ECOG-PS 0-1 und 3% von 2. 85% der Patienten hatten eine Übergangszellkarzinom-Histologie (transitional cell carcinoma, TCC); 2% ein TCC gemischt mit anderer Histologie und 6% ein TCC gemischt mit Plattenepitheldifferenzierung.
• -Die mediane Nachbeobachtungszeit für 442 mit Pembrolizumab und EV behandelten Patienten betrug 17,3 Monate (Bereich: 0,3 bis 37,2 Monate).
• -Das mediane OS betrug 31,5 Monate (95% KI: 25,4; nicht erreicht) im Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit EV, gegenüber 16,1 Monaten (95% KI: 13,9; 18,3) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die OS HR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,47 (95% KI: 0,38; 0,58; p<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• -Das mediane PFS betrug 12,5 Monate (95% KI: 10,4; 16,6) im Arm mit Pembrolizumab plus EV, gegenüber 6,3 Monaten (95% KI: 6,2; 6,5) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die PFS HR bei Patienten unter Pembrolizumab plus EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,45 (95% KI: 0,38; 0,54; p<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• +Die mediane Nachbeobachtungszeit für 442 mit Pembrolizumab und EV behandelten Patienten betrug 17,3 Monate (Bereich: 0,3 bis 37,2 Monate).
• +Das mediane OS betrug 31,5 Monate (95% KI: 25,4; nicht erreicht) im Arm mit Pembrolizumab in Kombination mit EV, gegenüber 16,1 Monaten (95% KI: 13,9; 18,3) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die OS HR bei Patienten unter Pembrolizumab in Kombination mit EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,47 (95% KI: 0,38; 0,58; p<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• +Das mediane PFS betrug 12,5 Monate (95% KI: 10,4; 16,6) im Arm mit Pembrolizumab plus EV, gegenüber 6,3 Monaten (95% KI: 6,2; 6,5) im Gemcitabin-plus-platinbasierte-Chemotherapie-Arm. Die PFS HR bei Patienten unter Pembrolizumab plus EV, im Vergleich zu Patienten unter Gemcitabin und platinbasierter Chemotherapie, betrug 0,45 (95% KI: 0,38; 0,54; p<0,0001 gemäss stratifiziertem Log-Rank-Test).
• -Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), oder Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
• -Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt.
• -Zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse lag die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab bei 10,3 Monaten.
• -Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; p=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei p=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (n=270) oder eine der folgenden Chemotherapie-Regime gemäss Wahl des Studienarztes, die intravenös alle 3 Wochen verabreicht wurden (n=272; Paclitaxel 175 mg/m2 (n=84), Docetaxel 75 mg/m2 (n=84), oder Vinflunin 320 mg/m2 (n=87)). Die Patienten erhielten Pembrolizumab bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte 9 Wochen nach der Randomisierung, dann alle 6 Wochen im ersten Jahr und danach alle 12 Wochen. Die co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte enthielten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1 und Ansprechdauer.
• +Bei den 542 randomisierten Patienten waren die Studienpopulationscharakteristika wie folgt: Medianes Alter 66 Jahre (Bereich: 26 bis 88), 58% waren 65 Jahre oder älter; 74% waren männlich; 72% von weisser Hautfarbe und 23% Asiaten; 57% hatten einen ECOG-Performance Status von 1 oder mehr; und 96% M1 und 4% M0. 87% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 34% mit Lebermetastasen. 86% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 14% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 15% der Patienten hatten eine Krankheitsprogression nach vorangegangener platinbasierter, neoadjuvanter oder adjuvanter Chemotherapie als zuletzt angewendete Therapielinie. 21% hatten im metastatischen Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Regime. 76% der Patienten erhielten vorgängig Cisplatin, 23% Carboplatin und 1% wurden mit anderen platinbasierten Regimen behandelt.
• +Zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse lag die mediane Nachbeobachtungszeit für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab bei 10,3 Monaten.
• +Die OS Hazard Ratio bei Patienten, die mit 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen behandelt wurden im Vergleich zu Chemotherapie, betrug 0,73 (95% KI 0,59; 0,91; p=0,002, einseitig getestet unter Berücksichtigung des Wirksamkeitsgrenzwerts bei p=0,0123 nach multiplizitäts-kontrolliertem Alpha zum Zeitpunkt der zweiten Interimsanalyse). Das mediane OS lag bei 10,3 Monaten (95% KI: 8,0; 11,8) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 7,4 Monaten (95% KI: 6,1; 8,3) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS Hazard Ratio bei Patienten, die mit Pembrolizumab im Vergleich zu Chemotherapie behandelt wurden, betrug 0,98 (95% KI: 0,81; 1,19). Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 (95% KI: 2,3; 3,5) in der Gruppe unter Chemotherapie. Die PFS-Rate bei 12 Monaten lag bei 16,8% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 6,2% in der Gruppe unter Chemotherapie.
• -Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; p<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.
• -Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurde die mediane Ansprechdauer bei den 57 ansprechenden Patienten unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich 1,6+ bis 30,0+ Monate) im Vergleich zu 4,4 Monaten (Bereich 1,4+ bis 29,9+ Monate) bei den 30 ansprechenden Patienten unter Chemotherapie. Bei Patienten unter Pembrolizumab, hatten 84% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 68% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Demgegenüber hatten, von Patienten unter Chemotherapie, 47% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 35% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung).
• +Die finale Analyse wurde nach einer minimalen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten für die 270 Patienten unter Behandlung mit Pembrolizumab durchgeführt. Das mediane OS lag bei 10,1 Monaten (95% KI: 8,0; 12,3) unter Pembrolizumab und bei 7,3 Monaten (95% KI: 6,1; 8,1) unter Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,70 (95% KI: 0,57; 0,85; p<0,001). Die OS-Rate bei 12 Monaten lag bei 44% in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 30% in der Gruppe unter Chemotherapie. Das mediane PFS betrug 2,1 Monate (95% KI: 2,0; 2,2) in der Gruppe unter Pembrolizumab gegenüber 3,3 Monaten (95% KI: 2,4; 3,6) in der Gruppe unter Chemotherapie.
• +Zum Zeitpunkt der finalen Analyse wurde die mediane Ansprechdauer bei den 57 ansprechenden Patienten unter Pembrolizumab nicht erreicht (Bereich 1,6+ bis 30,0+ Monate) im Vergleich zu 4,4 Monaten (Bereich 1,4+ bis 29,9+ Monate) bei den 30 ansprechenden Patienten unter Chemotherapie. Bei Patienten unter Pembrolizumab, hatten 84% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 68% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). Demgegenüber hatten, von Patienten unter Chemotherapie, 47% ein Ansprechen von 6 Monaten oder länger und 35% ein Ansprechen von 12 Monaten oder länger (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung).
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab plus Fluorpyrimidin- und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-811 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus, 698 Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die zuvor keine systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten, eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte; mit einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, mit aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis; mit aktiver oder schwerer Herzerkrankung.
• -Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapieregime (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geographischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder "Rest der Welt" ). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo in Kombination mit der Standardtherapie. Die Standardtherapie bestand aus Trastuzumab 8 mg/kg bei der ersten Infusion und 6 mg/kg in den folgenden Zyklen, gefolgt von einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes mit Cisplatin 80 mg/m2 an Tag 1 für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2/Tag für 5 Tage (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1 bis zu 6-8 Zyklen und Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage (CAPOX). Pembrolizumab wurde vor Trastuzumab und Chemotherapie am Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Alle Studienmedikamente mit Ausnahme von oralem Capecitabin wurden als intravenöse Infusion in einem 3-wöchigen Zyklus verabreicht.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab plus Fluorpyrimidin- und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-811 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die, unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus, 698 Patienten mit HER2-positivem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, die zuvor keine systemische Therapie für die metastasierte Erkrankung erhalten hatten, eingeschlossen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte; mit einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren, mit aktiven ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöser Meningitis; mit aktiver oder schwerer Herzerkrankung.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapieregime (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geographischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder "Rest der Welt" ). Die Patienten wurden randomisiert (1:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo in Kombination mit der Standardtherapie. Die Standardtherapie bestand aus Trastuzumab 8 mg/kg bei der ersten Infusion und 6 mg/kg in den folgenden Zyklen, gefolgt von einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes mit Cisplatin 80 mg/m2 an Tag 1 für bis zu 6 Zyklen und 5-FU 800 mg/m2/Tag für 5 Tage (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1 bis zu 6-8 Zyklen und Capecitabin 1000 mg/m2 zweimal täglich für 14 Tage (CAPOX). Pembrolizumab wurde vor Trastuzumab und Chemotherapie am Tag 1 jedes Zyklus verabreicht. Alle Studienmedikamente mit Ausnahme von oralem Capecitabin wurden als intravenöse Infusion in einem 3-wöchigen Zyklus verabreicht.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-859 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 1579 Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges (GEJ) unabhängig von der PD-L1 Expression teilnahmen, die zuvor keine systemische Therapie im metastasierenden Setting erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren; aktiven ZNS-Metastasen und/oder einer karzinomatösen Meningitis; Plattenepithelkarzinom oder undifferenziertem Magenkarzinom. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapie (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geografischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder "Rest der Welt" ). Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo mit einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes aus Cisplatin 80 mg/m2 an Tag 1 und 5-FU 800 mg/m2/Tag an den Tagen 1 bis 5 (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m2 bid an den Tagen 1 bis 14 (CAPOX) jedes Zyklus über bis zu 35 Zyklen. Alle Studienmedikamente, ausser orales Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion in jedem 3-Wochen-Zyklus verabreicht.
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie oder Placebo und Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, unzumutbarer Toxizität oder einem Maximum von 24 Monaten. Platin-Chemotherapien konnten entsprechend den lokalen Leitlinien für 6 oder mehr Zyklen verabreicht werden. Die Behandlung war auch nach der gemäss RECIST definierten Krankheitsprogression zulässig, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war OS. Zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, ORR und DOR, beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1.
• -Von den 1'579 Patienten in Keynote-859 hatten 1'235 (78%) Tumore, die PD-L1 mit CPS ≥1 exprimierten, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM kit. Die Baseline-Charakteristika der 1'235 Patienten mit einer Tumor PD-L1 Expression CPS ≥1 waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 24 bis 86), 40% waren 65 Jahre oder älter, 70% männlich, 55% Weisse und 33% Asiaten; ECOG-PS 0 (37%) oder 1 (63%). 96% der Patienten hatten eine metastasierte (Stadium IV) und 4% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 5% (n=66) hatten MSI-H-Tumoren. 86% der Patienten erhielten CAPOX.
• -Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression (CPS ≥1), die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie gezeigt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,9 Monate (Bereich: 0,1 bis 45,9 Monate). Die Anzahl OS-Ereignisse unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie waren 464/618 (75%) versus Chemotherapie 526/617 (85%). Das mediane OS für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 13 Monate (95% KI: 11,6; 14,2) versus 11,4 Monaten (95% KI: 10,5; 12,0) für Placebo in Kombination mit Chemotherapie, HR 0,74 (95% KI: 0,65; 0,84; p<0.0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrugen 52% bzw. 46% und unter Placebo mit Chemotherapie 30% bzw. 18%. Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie betrug 443/618 (72%) bzw. 483/617 (78%). Das mediane PFS für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 6,9 Monate (95% KI: 6,0; 7,2) versus 5,6 Monate (95% KI: 5,4; 5,7) für Placebo in Kombination mit Chemotherapie; HR 0,72 (95% KI: 0,63; 0,82; p<0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrugen 29% bzw. 18% und unter Placebo mit Chemotherapie 20% bzw. 8%.
• -Die ORR betrug 52% (95% KI: 48,1; 56,1) unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie versus 43% (95% KI: 38,7; 46,6) unter Chemotherapie. Der Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung, nach 12 bzw. 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 41% bzw. 26% und unter Placebo mit Chemotherapie 30% bzw. 11%.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin und Platin-Chemotherapie wurde in Keynote-859 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, an der 1579 Patienten mit HER2-negativem fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges (GEJ) unabhängig von der PD-L1 Expression teilnahmen, die zuvor keine systemische Therapie im metastasierenden Setting erhalten hatten. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte, einer Vorbehandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren; aktiven ZNS-Metastasen und/oder einer karzinomatösen Meningitis; Plattenepithelkarzinom oder undifferenziertem Magenkarzinom. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expression (CPS ≥1 oder <1), Chemotherapie (5-FU plus Cisplatin [FP] oder Capecitabin plus Oxaliplatin [CAPOX]) und geografischer Region (Europa/Israel/Nordamerika/Australien, Asien oder "Rest der Welt" ). Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo mit einer Kombinationschemotherapie nach Wahl des Studienarztes aus Cisplatin 80 mg/m2 an Tag 1 und 5-FU 800 mg/m2/Tag an den Tagen 1 bis 5 (FP) oder Oxaliplatin 130 mg/m2 an Tag 1 und Capecitabin 1000 mg/m2 bid an den Tagen 1 bis 14 (CAPOX) jedes Zyklus über bis zu 35 Zyklen. Alle Studienmedikamente, ausser orales Capecitabin, wurden als intravenöse Infusion in jedem 3-Wochen-Zyklus verabreicht.
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab und Chemotherapie oder Placebo und Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur RECIST v1.1-definierten Krankheitsprogression verifiziert durch BICR, unzumutbarer Toxizität oder einem Maximum von 24 Monaten. Platin-Chemotherapien konnten entsprechend den lokalen Leitlinien für 6 oder mehr Zyklen verabreicht werden. Die Behandlung war auch nach der gemäss RECIST definierten Krankheitsprogression zulässig, wenn der Patient klinisch stabil war und nach Ansicht des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 6 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war OS. Zusätzliche sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten PFS, ORR und DOR, beurteilt durch BICR gemäss RECIST v1.1.
• +Von den 1'579 Patienten in Keynote-859 hatten 1'235 (78%) Tumore, die PD-L1 mit CPS ≥1 exprimierten, basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM kit. Die Baseline-Charakteristika der 1'235 Patienten mit einer Tumor PD-L1 Expression CPS ≥1 waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 24 bis 86), 40% waren 65 Jahre oder älter, 70% männlich, 55% Weisse und 33% Asiaten; ECOG-PS 0 (37%) oder 1 (63%). 96% der Patienten hatten eine metastasierte (Stadium IV) und 4% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 5% (n=66) hatten MSI-H-Tumoren. 86% der Patienten erhielten CAPOX.
• +Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression (CPS ≥1), die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, wurde eine statistisch signifikante Verbesserung von OS, PFS und ORR im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie gezeigt. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,9 Monate (Bereich: 0,1 bis 45,9 Monate). Die Anzahl OS-Ereignisse unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie waren 464/618 (75%) versus Chemotherapie 526/617 (85%). Das mediane OS für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 13 Monate (95% KI: 11,6; 14,2) versus 11,4 Monaten (95% KI: 10,5; 12,0) für Placebo in Kombination mit Chemotherapie, HR 0,74 (95% KI: 0,65; 0,84; p<0.0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrugen 52% bzw. 46% und unter Placebo mit Chemotherapie 30% bzw. 18%. Die Anzahl der Patienten mit PFS-Ereignissen unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie versus Chemotherapie betrug 443/618 (72%) bzw. 483/617 (78%). Das mediane PFS für Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 6,9 Monate (95% KI: 6,0; 7,2) versus 5,6 Monate (95% KI: 5,4; 5,7) für Placebo in Kombination mit Chemotherapie; HR 0,72 (95% KI: 0,63; 0,82; p<0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test). Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrugen 29% bzw. 18% und unter Placebo mit Chemotherapie 20% bzw. 8%.
• +Die ORR betrug 52% (95% KI: 48,1; 56,1) unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie versus 43% (95% KI: 38,7; 46,6) unter Chemotherapie. Der Prozentsatz der Patienten mit anhaltendem Ansprechen, basierend auf der Kaplan-Meier-Schätzung, nach 12 bzw. 24 Monaten unter Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie betrug 41% bzw. 26% und unter Placebo mit Chemotherapie 30% bzw. 11%.
• -Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiter behandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• +Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiter behandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. In der finalen Analyse (data cutoff – 19. Februar 2021) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 31,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 65,2) für Kohorte A und 52,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 56,6) für Kohorte B.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. In der finalen Analyse (data cutoff – 19. Februar 2021) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 31,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 65,2) für Kohorte A und 52,7 Monate (Bereich: 0,1 bis 56,6) für Kohorte B.
• -Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei 373 Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 194 Patienten mit Endometriumkarzinom (n=94), Magenkarzinom (n=51), Gallengangskarzinom (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=27). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.
• -Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen während des ersten Jahres, danach alle 12 Wochen.
• +Die Wirksamkeit von Keytruda wurde bei Patienten mit MSI-H oder dMMR nicht-CRC soliden Tumoren in einer multizentrischen, nicht-randomisierten, offenen Phase-II-Studie (Keynote-158) untersucht, einschliesslich 216 Patienten mit Endometriumkarzinom (n=94), Magenkarzinom (n=67), Gallengangskarzinom (n=22) oder Dünndarmkarzinom (n=33). Unabhängig von der Histologie wurde der MSI- oder MMR-Tumorstatus mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) bzw. Immunhistochemie (IHC) bestimmt.
• +Die Patienten erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression. Klinisch stabile Patienten mit initialen Anzeichen einer Krankheitsprogression durften bis zur Bestätigung der Krankheitsprogression weiterbehandelt werden. Patienten ohne Krankheitsprogression wurden während bis zu 24 Monaten behandelt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte bei nachfolgender Krankheitsprogression erneut begonnen werden und für bis zu einem zusätzlichen Jahr verabreicht werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen während des ersten Jahres, danach alle 12 Wochen.
• -Bei den 51 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 67 Jahre (57% waren 65 Jahre oder älter); 65% waren männlich; 63% weisser Hautfarbe, 27% Asiaten; und ECOG PS 0 (45%) oder 1 (55%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 45% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Bei den 67 Patienten mit einem Magenkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 68 Jahre (61% waren 65 Jahre oder älter); 64% waren männlich; 61% weisser Hautfarbe, 25% Asiaten; und ECOG PS 0 (43%) oder 1 (57%). Alle Patienten hatten eine M1 Erkrankung. 45% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• -Bei den 27 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 58 Jahre (33% waren 65 Jahre oder älter); 63% waren männlich; 81% weisser Hautfarbe, 11% Asiaten; und ECOG PS 0 (56%) oder 1 (44%). 96% der Patienten hatten eine M1 und 4% eine M0 Erkrankung. 37% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 24,2 (Bereich: 0,5 bis 71,4), 16,6 (Bereich: 1,1 bis 69,8), 19,4 (Bereich: 1,1 bis 63,8) bzw. 32,0 (Bereich: 4,2 bis 70,6) für Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, Gallengangskarzinom bzw. Dünndarmkarzinom. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit MSI-H Endometrium-, Magen-, Dünndarm- oder Gallengangskarzinomen (Keynote-158)
• -Endpunkt Endometrium-karzinom Magenkarzinome Gallengangs-karzinom Dünndarm-karzinome
• - e (n=94) (n=51) e (n=22) (n=27)
• +Bei den 33 Patienten mit einem Dünndarmkarzinom waren die Baseline-Charakteristika wie folgt: Medianes Alter 60 Jahre (39% waren 65 Jahre oder älter); 58% waren männlich; 85% weisser Hautfarbe, 9% Asiaten; und ECOG PS 0 (52%) oder 1 (48%). 97% der Patienten hatten eine M1 und 3% eine M0 Erkrankung. 33% der Patienten erhielten 2 oder mehr Vorbehandlungen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten Ansprechdauer, PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungszeit in Monaten betrug 53,2 (Bereich: 0,5 bis 104,7), 11,0 (Bereich: 1,0 bis 102,6), 19,4 (Bereich: 1,1 bis 97,1) bzw. 33,6 (Bereich: 1,9 bis 103,0) für Endometriumkarzinom, Magenkarzinom, Gallengangskarzinom bzw. Dünndarmkarzinom. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit MSI-H Endometrium-, Magen-, Gallengangs- und Dünndarmkarzinomen (Keynote-158)
• + Endpunkt Endometriumkarzinome Magenkarzinome Gallengangskarzinome Dünndarmkarzinome
• + (n=94) (n=67) (n=22) (n=33)
• -ORR %, (95% KI) 50 (39,5; 60,5) 39 (25,8; 53,9) 41 (20,7; 63,6) 59 (38,8; 77,6)
• -Komplettes Anspreche 16 16 14 15
• +ORR %, (95% KI) 51 (40,5; 61,5) 39 (27,1; 51,5) 45 (24,4; 67,8) 61 (42,1; 77,1)
• +Komplettes Anspreche 18 18 14 18
• -Partielles Anspreche 34 24 27 44
• +Partielles Anspreche 33 21 32 42
• -Median in Monaten 63,2 (2,9 – 63,2) nicht erreicht 30,6 (6,2+ - 49,0+) nicht erreicht
• -(Bereich)† (1,9+ - 63,0+) (3,7+ - 57,3+)
• -Anzahl Patienten 34 (87) 15 (89) 8 (89) 10 (93)
• +Median in Monaten nicht erreicht (2,9 nicht erreicht nicht erreicht nicht erreicht
• +(Bereich)† - 96,5+) (1,9+ - 96,1+) (6,2+ - 92,1+) (3,7+ - 91,4+)
• +Anzahl Patienten 39 (87) 20 (88) 9 (90) 12 (87)
• -Anzahl Patienten 18 (71) 10 (81) 4 (62) 7 (75)
• +Anzahl Patienten 14 (68) 8 (72) 2 (50) 5 (72)
• -er ≥24 Monate
• +er ≥60 Monate
• -Median in Monaten 2,1 (1,3-12,7) 3,9 (1,9-30,7) 2,4 (1,9-4,2) 2,1 (1,9-49,3)
• +Median in Monaten 2,2 (1,3-12,7) 3,9 (1,9-30,7) 3,2 (1,9-4,2) 2,1 (1,9-49,3)
• -Median in Monaten 13,1 (4,3; 25,7) 4,1 (2,1; 24,6) 4,2 (2,1; 24,9) 29,2 (4,3; nicht
• -(95% KI) erreicht)
• -PFS-Rate nach 12 50 41 36 59
• +Median in Monaten 14,2 (4,9; 34,4) 4,1 (2,1; 20,7) 7,1 (2,1; 34,8) 29,2 (4,3; 76,1)
• +(95% KI)
• +PFS-Rate nach 12 52 40 41 59
• -PFS-Rate nach 24 41 39 32 50
• +PFS-Rate nach 24 43 37 36 51
• -Median in Monaten 65,4 (29,5; nicht 19,9 (6,6; nicht 19,4 (6,5; 44,6) nicht erreicht
• -(95% KI) erreicht) erreicht) (16,2; nicht erreich
• - t)
• -OS-Rate nach 12 70 55 64 78
• +Median in Monaten 65,4 (31,0; nicht 19,9 (6,7; 45,8) 19,4 (6,5; 44,6) 59,2 (21,3; nicht
• +(95% KI) erreicht) erreicht)
• +OS-Rate nach 12 70 54 64 78
• -OS-Rate nach 24 64 48 50 63
• +OS-Rate nach 24 65 49 50 63
• - 
• -(Data cutoff – 12. Januar 2022)
• +(Data cutoff – 23. Oktober 2024)
• -Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen oder eines der folgenden intravenös verabreichten Chemotherapie-Regime alle 2 Wochen gemäss Wahl des Studienarztes:
• -mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2) und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
• --FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und 5-FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2), und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Patienten unter Pembrolizumab ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Zu Chemotherapie randomisierte Patienten konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab erhalten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1) und OS. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer.
• +Die Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten 200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen oder eines der folgenden intravenös verabreichten Chemotherapie-Regime alle 2 Wochen gemäss Wahl des Studienarztes:
• +mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und 5-FU) oder mFOLFOX6 in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2) und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
• +-FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und 5-FU) oder FOLFIRI in Kombination mit entweder Bevacizumab oder Cetuximab: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 (oder Levoleucovorin 200 mg/m2), und 5-FU 400 mg/m2 als Bolus an Tag 1, dann 5-FU 2400 mg/m2 über 46-48 Stunden. Bevacizumab 5 mg/kg an Tag 1 oder Cetuximab 400 mg/m2 bei der ersten Infusion, dann 250 mg/m2 pro Woche.
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab oder Chemotherapie wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression definiert nach RECIST 1.1, gemäss Beurteilung des Studienarztes, oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität. Patienten unter Pembrolizumab ohne Krankheitsprogression konnten bis zu 24 Monate behandelt werden. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte alle 9 Wochen. Zu Chemotherapie randomisierte Patienten konnten zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression Pembrolizumab erhalten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1) und OS. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin wurde in Keynote-966, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, in die 1069 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem BTC, die zuvor keine systemische Therapie im fortgeschrittenen Setting erhalten hatten, aufgenommen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Ampullenkarzinom, kleinzelligem Karzinom, neuroendokrinen Tumoren, Lymphomen, Sarkomen, gemischter Tumorhistologie und/oder muzinös-zystischen Neoplasien sowie doppelt aktiver HBV- und HCV-Infektion. Eine neoadjuvante/adjuvante Therapie sollte mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder nicht resezierbaren Erkrankung abgeschlossen worden sein und die Patienten sollten im neoadjuvanten/adjuvanten Setting kein Gemcitabin und/oder Cisplatin erhalten haben. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten hatten und eine postoperative R2-Pathologie nach der onkologischen Resektion aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Dieses Kriterium war nur anwendbar, falls eine neoadjuvante/adjuvante Therapie im Setting der R2-Resektion verabreicht wurde, und nicht anwendbar, falls die Patienten keine neoadjuvante/adjuvante Therapie nach R2-Resektion erhielten und dann mit fortgeschrittener Erkrankung an der Studie teilnahmen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region (Asien vs. Nicht-Asien), lokal fortgeschrittenem vs. metastasiertem Tumor und Ursprungsort (Gallenblase, intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom).
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin wurde in Keynote-966, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, in die 1069 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem oder metastasiertem BTC, die zuvor keine systemische Therapie im fortgeschrittenen Setting erhalten hatten, aufgenommen wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Ampullenkarzinom, kleinzelligem Karzinom, neuroendokrinen Tumoren, Lymphomen, Sarkomen, gemischter Tumorhistologie und/oder muzinös-zystischen Neoplasien sowie doppelt aktiver HBV- und HCV-Infektion. Eine neoadjuvante/adjuvante Therapie sollte mindestens 6 Monate vor der Diagnose einer fortgeschrittenen und/oder nicht resezierbaren Erkrankung abgeschlossen worden sein und die Patienten sollten im neoadjuvanten/adjuvanten Setting kein Gemcitabin und/oder Cisplatin erhalten haben. Patienten, die zuvor eine neoadjuvante/adjuvante Therapie erhalten hatten und eine postoperative R2-Pathologie nach der onkologischen Resektion aufwiesen, wurden ausgeschlossen. Dieses Kriterium war nur anwendbar, falls eine neoadjuvante/adjuvante Therapie im Setting der R2-Resektion verabreicht wurde, und nicht anwendbar, falls die Patienten keine neoadjuvante/adjuvante Therapie nach R2-Resektion erhielten und dann mit fortgeschrittener Erkrankung an der Studie teilnahmen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Region (Asien vs. Nicht-Asien), lokal fortgeschrittenem vs. metastasiertem Tumor und Ursprungsort (Gallenblase, intrahepatisches oder extrahepatisches Cholangiokarzinom).
• --Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
• --Placebo an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
• -Alle Studienmedikamente wurden via intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression fortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde über maximal 35 Zyklen oder etwa 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Cisplatin konnte über maximal 8 Zyklen verabreicht werden und die Behandlung mit Gemcitabin konnte über 8 Zyklen hinaus weitergeführt werden.
• +-Pembrolizumab 200 mg an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
• +-Placebo an Tag 1 plus Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 an Tag 1 und Tag 8 alle 3 Wochen.
• +Alle Studienmedikamente wurden via intravenöse Infusion verabreicht. Die Behandlung wurde bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder Krankheitsprogression fortgeführt. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde über maximal 35 Zyklen oder etwa 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Cisplatin konnte über maximal 8 Zyklen verabreicht werden und die Behandlung mit Gemcitabin konnte über 8 Zyklen hinaus weitergeführt werden.
• -Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 23 bis 85), 47% waren 65 Jahre oder älter; 52% männlich; 49% Weisse, 46% Asiaten; ECOG-PS 0 (46%) und ECOG-PS 1 (54%); 31% der Patienten hatten eine Hepatitis-B-Infektion und 3% eine Hepatitis-C-Infektion in der Anamnese.
• +Die Charakteristika der Studienpopulation waren wie folgt: medianes Alter 64 Jahre (Bereich: 23 bis 85), 47% waren 65 Jahre oder älter; 52% männlich; 49% Weisse, 46% Asiaten; ECOG-PS 0 (46%) und ECOG-PS 1 (54%); 31% der Patienten hatten eine Hepatitis-B-Infektion und 3% eine Hepatitis-C-Infektion in der Anamnese.
• -Bei der finalen Analyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,6 Monaten (Bereich: 0,2 bis 37,5 Monate) nach 857 OS-Ereignissen (414 [78%] für den Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 443 [83%] für den Placebo-plus-Chemotherapie-Arm) durchgeführt. Die OS-Hazard-Ratio bei Patienten im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm im Vergleich zu Patienten im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm betrug 0,83 (95% KI: 0,72; 0,95; einseitiges p=0,0034, stratifizierter Log-Rank-Test). Das mediane OS betrug 12,7 Monate (95% KI: 11,5; 13,6) für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 10,9 Monate (95% KI: 9,9; 11,6) für Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 52% und 25% für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 44% und 18% für Placebo plus Chemotherapie.
• +Bei der finalen Analyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie. Die finale OS-Analyse wurde bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 11,6 Monaten (Bereich: 0,2 bis 37,5 Monate) nach 857 OS-Ereignissen (414 [78%] für den Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm und 443 [83%] für den Placebo-plus-Chemotherapie-Arm) durchgeführt. Die OS-Hazard-Ratio bei Patienten im Pembrolizumab-plus-Chemotherapie-Arm im Vergleich zu Patienten im Placebo-plus-Chemotherapie-Arm betrug 0,83 (95% KI: 0,72; 0,95; einseitiges p=0,0034, stratifizierter Log-Rank-Test). Das mediane OS betrug 12,7 Monate (95% KI: 11,5; 13,6) für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 10,9 Monate (95% KI: 9,9; 11,6) für Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 52% und 25% für Pembrolizumab plus Chemotherapie versus 44% und 18% für Placebo plus Chemotherapie.
• --200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit 5 mg Axitinib oral zweimal täglich. Patienten, die 5 mg Axitinib zweimal täglich für 2 aufeinanderfolgende Behandlungszyklen (d.h. 6 Wochen) ohne behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen >Grad 2 bezüglich Axitinib und mit gut kontrolliertem Blutdruck ≤150/90 mm Hg vertrugen, konnten die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal täglich erhöhen. Die Dosiseskalation von Axitinib auf 10 mg zweimal täglich war unter Anwendung derselben Kriterien gestattet. Zur Kontrolle der Toxizität konnte Axitinib ausgesetzt oder auf 3 mg zweimal täglich und anschliessend auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
• --50 mg Sunitinib oral einmal täglich für 4 Wochen und anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
• -Die Behandlung mit Pembrolizumab plus Axitinib wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien, verifiziert durch BICR oder bestätigt durch den Studienarzt, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bezüglich Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab plus Axitinib war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, nach der Randomisierung in Woche 12, anschliessend alle 6 Wochen bis Woche 54 und danach alle 12 Wochen. Chemische und hämatologische Labortests wurden bei jedem Zyklus durchgeführt. Insgesamt wurden 861 Patienten randomisiert. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 90); 38% waren 65 Jahre oder älter; 73% waren männlich; 79% von weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 99,9% hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥70%; die Patientenverteilung gemäss IMDC-Risikokategorien war bei 31% günstig, bei 56% intermediär und bei 13% ungünstig. Die Baseline-Charakteristika für die IMDC-Untergruppe mit intermediärem/ungünstigem Risiko (294 Patienten im Pembrolizumab-Plus-Axitinib-Arm und 298 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 22,0). In der Intent-To-Treat-Population zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen bei PFS, OS und ORR bei Patienten, die auf Pembrolizumab plus Axitinib randomisiert waren, im Vergleich zu Sunitinib.
• +-200 mg Pembrolizumab intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit 5 mg Axitinib oral zweimal täglich. Patienten, die 5 mg Axitinib zweimal täglich für 2 aufeinanderfolgende Behandlungszyklen (d.h. 6 Wochen) ohne behandlungsbedingte unerwünschte Wirkungen >Grad 2 bezüglich Axitinib und mit gut kontrolliertem Blutdruck ≤150/90 mm Hg vertrugen, konnten die Dosis von Axitinib auf 7 mg zweimal täglich erhöhen. Die Dosiseskalation von Axitinib auf 10 mg zweimal täglich war unter Anwendung derselben Kriterien gestattet. Zur Kontrolle der Toxizität konnte Axitinib ausgesetzt oder auf 3 mg zweimal täglich und anschliessend auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
• +-50 mg Sunitinib oral einmal täglich für 4 Wochen und anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
• +Die Behandlung mit Pembrolizumab plus Axitinib wurde fortgeführt bis zur Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien, verifiziert durch BICR oder bestätigt durch den Studienarzt, bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizität oder bezüglich Pembrolizumab bis zu maximal 24 Monaten. Die Verabreichung von Pembrolizumab plus Axitinib war über die nach RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus gestattet, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte zu Studienbeginn, nach der Randomisierung in Woche 12, anschliessend alle 6 Wochen bis Woche 54 und danach alle 12 Wochen. Chemische und hämatologische Labortests wurden bei jedem Zyklus durchgeführt. Insgesamt wurden 861 Patienten randomisiert. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 90); 38% waren 65 Jahre oder älter; 73% waren männlich; 79% von weisser Hautfarbe und 16% Asiaten; 99,9% hatten einen Karnofsky Performance Score (KPS) von ≥70%; die Patientenverteilung gemäss IMDC-Risikokategorien war bei 31% günstig, bei 56% intermediär und bei 13% ungünstig. Die Baseline-Charakteristika für die IMDC-Untergruppe mit intermediärem/ungünstigem Risiko (294 Patienten im Pembrolizumab-Plus-Axitinib-Arm und 298 im Sunitinib-Arm) waren vergleichbar. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren ORR und Ansprechdauer (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die mediane Dauer der Nachbeobachtungszeit betrug 12,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 22,0). In der Intent-To-Treat-Population zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen bei PFS, OS und ORR bei Patienten, die auf Pembrolizumab plus Axitinib randomisiert waren, im Vergleich zu Sunitinib.
• -Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus "Rest der Welt" ) und Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Prognosegruppen (günstiges versus intermediäres versus ungünstiges Risiko).
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geografischer Region (Nordamerika versus Westeuropa versus "Rest der Welt" ) und Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) Prognosegruppen (günstiges versus intermediäres versus ungünstiges Risiko).
• --Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen bis zu 24 Monate in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
• --Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich.
• --Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen, anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
• +-Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen bis zu 24 Monate in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
• +-Lenvatinib 18 mg oral einmal täglich in Kombination mit Everolimus 5 mg oral einmal täglich.
• +-Sunitinib 50 mg oral einmal täglich für 4 Wochen, anschliessend für 2 Wochen aussetzen.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid verabreicht zur neoadjuvanten Behandlung und anschliessend nach der Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, wurde in der Studie Keynote-522 untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Placebo-kontrollierten Studie. Das Haupteinschlusskriterium der Studie war TNBC mit hohem Rezidivrisiko (Tumorgrösse >1 cm, aber ≤2 cm im Durchmesser mit Lymphknotenbeteiligung oder Tumorgrösse >2 cm im Durchmesser unabhängig von einer Lymphknotenbeteiligung), ungeachtet der PD-L1-Expression. Der Einschluss von Patienten mit entzündlichem TNBC war erlaubt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem gegen einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoff (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137); mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ), Tumorgrösse (T1/T2 vs. T3/T4) und Carboplatin-Verabreichung (alle 3 Wochen vs. wöchentlich). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten das folgende Therapieregime: Vier Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen (q3w) an Tag 1 der Zyklen 1-4 des Behandlungsregimes kombiniert mit Carboplatin AUC 5 mg/ml/min q3w oder AUC 1,5 mg/ml/min wöchentlich und Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich gefolgt von vier weiteren Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w an Tag 1 der Zyklen 5-8 des Behandlungsregimes kombiniert mit Doxorubicin 60 mg/m2 oder Epirubicin 90 mg/m2 q3w und Cyclophosphamid 600 mg/m2 q3w. Im Anschluss an die Operation wurden 9 Zyklen adjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w verabreicht. Die Studie Keynote-522 war nicht darauf ausgelegt, den Beitrag von Keytruda in Bezug auf EFS und OS in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen.
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel gefolgt von Doxorubicin oder Epirubicin und Cyclophosphamid verabreicht zur neoadjuvanten Behandlung und anschliessend nach der Operation als Monotherapie zur adjuvanten Behandlung, wurde in der Studie Keynote-522 untersucht, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Placebo-kontrollierten Studie. Das Haupteinschlusskriterium der Studie war TNBC mit hohem Rezidivrisiko (Tumorgrösse >1 cm, aber ≤2 cm im Durchmesser mit Lymphknotenbeteiligung oder Tumorgrösse >2 cm im Durchmesser unabhängig von einer Lymphknotenbeteiligung), ungeachtet der PD-L1-Expression. Der Einschluss von Patienten mit entzündlichem TNBC war erlaubt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einer Vorbehandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder einem gegen einen anderen co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichteten Wirkstoff (z.B. CTLA-4, OX-40, CD137); mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ), Tumorgrösse (T1/T2 vs. T3/T4) und Carboplatin-Verabreichung (alle 3 Wochen vs. wöchentlich). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten das folgende Therapieregime: Vier Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo alle 3 Wochen (q3w) an Tag 1 der Zyklen 1-4 des Behandlungsregimes kombiniert mit Carboplatin AUC 5 mg/ml/min q3w oder AUC 1,5 mg/ml/min wöchentlich und Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich gefolgt von vier weiteren Zyklen neoadjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w an Tag 1 der Zyklen 5-8 des Behandlungsregimes kombiniert mit Doxorubicin 60 mg/m2 oder Epirubicin 90 mg/m2 q3w und Cyclophosphamid 600 mg/m2 q3w. Im Anschluss an die Operation wurden 9 Zyklen adjuvant Pembrolizumab 200 mg oder Placebo q3w verabreicht. Die Studie Keynote-522 war nicht darauf ausgelegt, den Beitrag von Keytruda in Bezug auf EFS und OS in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen.
• -Insgesamt wurden 1174 Patienten randomisiert. Die Charakteristika der Studienpopulation waren: Medianes Alter 49 Jahre (Bereich: 22 bis 80); 11% waren 65 Jahre oder älter; 99,9% weiblich und 0,1% männlich; 64% von weisser Hautfarbe, 20% Asiaten, 5% von schwarzer Hautfarbe und 2% indigener (amerikanischer oder alaskischer) Herkunft; ECOG-Performance Status von 0 (87%) und 1 (13%); 56% waren prä-menopausal und 44% post-menopausal; 7% hatten einen Primärtumorstatus von 1 (T1), 68% von T2, 19% von T3 und 7% von T4; 49% wiesen keine Lymphknotenbeteiligung auf (N0), 40% wiesen einen Lymphknotenstatus von N1, 11% von N2 und 0,2% von N3 auf; 1,4% der Patienten hatten ein inflammatorisches Mammakarzinom; 75% der Patienten waren im Gesamtstadium II und 25% im Stadium III. Ein Test auf BRCA-Mutationen war nicht erforderlich. Von 54 (5%) Patienten mit nachgewiesener BRCA 1/2-Mutation waren 40 Patienten in der Pembrolizumab + Chemotherapie / Pembrolizumab-Gruppe und 14 Patienten in der Placebo + Chemotherapie / Placebo-Gruppe. Die Patientenzahlen sind für eine aussagekräftige Wirksamkeitsanalyse der Untergruppen zu gering.
• +Insgesamt wurden 1174 Patienten randomisiert. Die Charakteristika der Studienpopulation waren: Medianes Alter 49 Jahre (Bereich: 22 bis 80); 11% waren 65 Jahre oder älter; 99,9% weiblich und 0,1% männlich; 64% von weisser Hautfarbe, 20% Asiaten, 5% von schwarzer Hautfarbe und 2% indigener (amerikanischer oder alaskischer) Herkunft; ECOG-Performance Status von 0 (87%) und 1 (13%); 56% waren prä-menopausal und 44% post-menopausal; 7% hatten einen Primärtumorstatus von 1 (T1), 68% von T2, 19% von T3 und 7% von T4; 49% wiesen keine Lymphknotenbeteiligung auf (N0), 40% wiesen einen Lymphknotenstatus von N1, 11% von N2 und 0,2% von N3 auf; 1,4% der Patienten hatten ein inflammatorisches Mammakarzinom; 75% der Patienten waren im Gesamtstadium II und 25% im Stadium III. Ein Test auf BRCA-Mutationen war nicht erforderlich. Von 54 (5%) Patienten mit nachgewiesener BRCA 1/2-Mutation waren 40 Patienten in der Pembrolizumab + Chemotherapie / Pembrolizumab-Gruppe und 14 Patienten in der Placebo + Chemotherapie / Placebo-Gruppe. Die Patientenzahlen sind für eine aussagekräftige Wirksamkeitsanalyse der Untergruppen zu gering.
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante EFS-Verbesserung in der vordefinierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,8 Monaten (Bereich: 2,7 bis 48 Monate). Die Anzahl der Patienten mit EFS-Ereignissen im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 123/784 (16%) versus 93/390 (24%). Die EFS-HR im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 0,63 (95% KI: 0,48; 0,82; p=0,00031, stratifizierter Log-Rank Test).
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante OS-Verbesserung in der vordefinierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,1 Monaten (Bereich: 2,7 bis 83,9 Monate). Die Anzahl der Patienten mit OS-Ereignissen im Pembrolizumab-Arm versus dem Placebo-Arm betrug 115/784 (15%) versus 85/390 (22%). Die OS-HR im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 0,66 (95% KI: 0,50; 0,87; p=0,00150, stratifizierter Log-Rank-Test). Die OS-Raten nach 36 Monaten und 60 Monaten lagen bei 90% (95% KI: 87; 91) bzw. 87% (95% KI: 83; 90) im Pembrolizumab-Arm versus 87% (95% KI: 84; 89) bzw. 82% (95% KI: 77; 85) im Placebo-Arm.
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante EFS-Verbesserung in der vordefinierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 37,8 Monaten (Bereich: 2,7 bis 48 Monate). Die Anzahl der Patienten mit EFS-Ereignissen im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 123/784 (16%) versus 93/390 (24%). Die EFS-HR im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 0,63 (95% KI: 0,48; 0,82; p=0,00031, stratifizierter Log-Rank Test).
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante OS-Verbesserung in der vordefinierten Analyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73,1 Monaten (Bereich: 2,7 bis 83,9 Monate). Die Anzahl der Patienten mit OS-Ereignissen im Pembrolizumab-Arm versus dem Placebo-Arm betrug 115/784 (15%) versus 85/390 (22%). Die OS-HR im Pembrolizumab-Arm versus Placebo-Arm betrug 0,66 (95% KI: 0,50; 0,87; p=0,00150, stratifizierter Log-Rank-Test). Die OS-Raten nach 36 Monaten und 60 Monaten lagen bei 90% (95% KI: 87; 91) bzw. 87% (95% KI: 83; 90) im Pembrolizumab-Arm versus 87% (95% KI: 84; 89) bzw. 82% (95% KI: 77; 85) im Placebo-Arm.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, Nab-Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin wurde in Keynote-355, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren lokal rezidivierendes, nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC, unabhängig von der Expression von PD-L1, und ohne Vorbehandlung mit einer Chemotherapie. Patienten mit vorhergehender systemischer Therapie im (neo)adjuvanten Setting mussten mit Anthrazyklinen vorbehandelt sein, es sei denn diese waren kontraindiziert. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall von <6 Monaten, einer vorherigen PD1/PD-L1-gerichteten Systemtherapie, einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Chemotherapie-Behandlung (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin und Carboplatin), PD-L1-Expression (CPS ≥1 vs. CPS <1) und Vorbehandlung mit derselben Klasse von Chemotherapie im neoadjuvanten Setting (Ja vs. Nein). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 alle 3 Wochen jeweils in Kombination mit Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage), oder Paclitaxel 90 mg/m2 (Tag 1, 8, und 15 alle 28 Tage), oder Gemcitabin 1000 mg/m2 und Carboplatin AUC 2 mg/ml/min (Tag 1 und 8 alle 21 Tage).
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Paclitaxel, Nab-Paclitaxel oder Gemcitabin und Carboplatin wurde in Keynote-355, einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie untersucht. Die Haupteinschlusskriterien waren lokal rezidivierendes, nicht resezierbares oder metastasiertes TNBC, unabhängig von der Expression von PD-L1, und ohne Vorbehandlung mit einer Chemotherapie. Patienten mit vorhergehender systemischer Therapie im (neo)adjuvanten Setting mussten mit Anthrazyklinen vorbehandelt sein, es sei denn diese waren kontraindiziert. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit einem krankheitsfreien Intervall von <6 Monaten, einer vorherigen PD1/PD-L1-gerichteten Systemtherapie, einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb von 2 Jahren vor der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderlich machte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Chemotherapie-Behandlung (Paclitaxel oder Nab-Paclitaxel vs. Gemcitabin und Carboplatin), PD-L1-Expression (CPS ≥1 vs. CPS <1) und Vorbehandlung mit derselben Klasse von Chemotherapie im neoadjuvanten Setting (Ja vs. Nein). Die Patienten wurden randomisiert (2:1) zu entweder Pembrolizumab 200 mg oder Placebo an Tag 1 alle 3 Wochen jeweils in Kombination mit Nab-Paclitaxel 100 mg/m2 (Tag 1, 8 und 15 alle 28 Tage), oder Paclitaxel 90 mg/m2 (Tag 1, 8, und 15 alle 28 Tage), oder Gemcitabin 1000 mg/m2 und Carboplatin AUC 2 mg/ml/min (Tag 1 und 8 alle 21 Tage).
• -Von den 847 in Keynote-355 randomisierten Patienten hatten 636 (75%) Tumore, die PD-L1 exprimierten mit einem CPS ≥1, und 323 (38%) eine PD-L1-Expression mit einem CPS ≥10 basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Die Baseline-Charakteristika bei den 323 Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10 waren: Medianes Alter 53 Jahre (Bereich: 22 bis 83); 20% waren 65 Jahre oder älter; 100% weiblich; 69% von weisser Hautfarbe, 20% Asiatinnen und 5% von schwarzer Hautfarbe; ECOG-Performance Status von 0 (61%) und 1 (39%); 67% waren im post-menopausalen Status und 20% hatten ein krankheitsfreies Intervall von <12 Monaten.
• +Von den 847 in Keynote-355 randomisierten Patienten hatten 636 (75%) Tumore, die PD-L1 exprimierten mit einem CPS ≥1, und 323 (38%) eine PD-L1-Expression mit einem CPS ≥10 basierend auf dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit. Die Baseline-Charakteristika bei den 323 Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10 waren: Medianes Alter 53 Jahre (Bereich: 22 bis 83); 20% waren 65 Jahre oder älter; 100% weiblich; 69% von weisser Hautfarbe, 20% Asiatinnen und 5% von schwarzer Hautfarbe; ECOG-Performance Status von 0 (61%) und 1 (39%); 67% waren im post-menopausalen Status und 20% hatten ein krankheitsfreies Intervall von <12 Monaten.
• -Die PFS Hazard Ratio betrug 0,65 (95% KI: 0,49; 0,86; p-Wert <0,0012, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,7 Monate (95% KI: 7,6; 11,3) versus 5,6 Monate (95% KI: 5,3; 7,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 65% versus 47% und bei 12 Monaten bei 39% vs. 23% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 19,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 35 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.
• +Die PFS Hazard Ratio betrug 0,65 (95% KI: 0,49; 0,86; p-Wert <0,0012, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane PFS betrug 9,7 Monate (95% KI: 7,6; 11,3) versus 5,6 Monate (95% KI: 5,3; 7,5) bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die PFS-Raten bei 6 Monaten lagen bei 65% versus 47% und bei 12 Monaten bei 39% vs. 23% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 19,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 35 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.
• -Die Studie zeigte in der finalen Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥10) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,73 (95% KI: 0,55; 0,95; p-Wert <0,0093, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 23 Monate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie (95% KI: 19,0; 26,3), versus 16,1 Monate (95% KI: 12,6; 18,8) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 48% versus 34% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug 20,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 53,1 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.
• +Die Studie zeigte in der finalen Analyse eine statistisch signifikante Verbesserung des OS bei Patienten mit PD-L1-Expression (CPS ≥10) unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS Hazard Ratio betrug 0,73 (95% KI: 0,55; 0,95; p-Wert <0,0093, stratifizierter Log-Rank Test). Das mediane OS betrug 23 Monate bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie (95% KI: 19,0; 26,3), versus 16,1 Monate (95% KI: 12,6; 18,8) bei Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die OS-Raten bei 24 Monaten lagen bei 48% versus 34% bei Patienten unter Pembrolizumab-Kombinationstherapie versus Patienten unter Placebo plus Chemotherapie. Die mediane Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt der finalen Analyse betrug 20,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 53,1 Monate) für Patienten mit PD-L1-Expression CPS ≥10.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS in der dMMR Population, beurteilt durch den Studienarzt gemäss RECIST 1.1. Relevanter sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war OS. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Patientinnen, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie in der dMMR-Population. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,6 Monate (Bereich: 0,6 bis 39,4 Monate) in der dMMR-Population. Der OS-Endpunkt wurde im Rahmen der Multiplizitätskontrolle nicht formal bewertet. Die OS-Reife betrug 12,2% in der dMMR-Population.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS in der dMMR Population, beurteilt durch den Studienarzt gemäss RECIST 1.1. Relevanter sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war OS. Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Patientinnen, die randomisiert Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie in der dMMR-Population. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 13,6 Monate (Bereich: 0,6 bis 39,4 Monate) in der dMMR-Population. Der OS-Endpunkt wurde im Rahmen der Multiplizitätskontrolle nicht formal bewertet. Die OS-Reife betrug 12,2% in der dMMR-Population.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-775 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, die an Patientinnen mit fortgeschrittenem EC durchgeführt wurde, die mit mindestens einem Platin-basierten Chemotherapieregime in jeglichem Setting, inklusive dem neoadjuvanten und adjuvanten Setting, vorbehandelt wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit Endometriumsarkom, Karzinosarkom; unkontrollierter Blutdruck (>150/90 mmHg); signifikante kardiovaskuläre Störung oder Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate und linksventrikuläre Auswurffraktion unterhalb des normalen Bereichs; vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln Grad ≥3; erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Tumorinvasion grosser Blutgefässe und/oder erheblicher Blutungen aus dem Tumor; Proteinurie ≥1 g/24 h; Vorbehandlung mit Anti-VEGF-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen oder mit Wirkstoffen, die auf einen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor wirken (z.B. CTLA-4, OX 40, CD137); Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn oder Patientinnen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte (siehe "Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten" ).
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib wurde in Keynote-775 untersucht, einer randomisierten, multizentrischen, offenen, aktiv-kontrollierten Studie, die an Patientinnen mit fortgeschrittenem EC durchgeführt wurde, die mit mindestens einem Platin-basierten Chemotherapieregime in jeglichem Setting, inklusive dem neoadjuvanten und adjuvanten Setting, vorbehandelt wurden. Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit Endometriumsarkom, Karzinosarkom; unkontrollierter Blutdruck (>150/90 mmHg); signifikante kardiovaskuläre Störung oder Ereignis innerhalb der letzten 12 Monate und linksventrikuläre Auswurffraktion unterhalb des normalen Bereichs; vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fisteln Grad ≥3; erhöhtes Blutungsrisiko aufgrund einer Tumorinvasion grosser Blutgefässe und/oder erheblicher Blutungen aus dem Tumor; Proteinurie ≥1 g/24 h; Vorbehandlung mit Anti-VEGF-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoffen oder mit Wirkstoffen, die auf einen stimulierenden oder co-inhibitorischen T-Zell-Rezeptor wirken (z.B. CTLA-4, OX 40, CD137); Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor Behandlungsbeginn oder Patientinnen mit einer aktiven Autoimmunerkrankung oder mit einer medizinischen Situation, die eine Immunsuppression erforderte (siehe "Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten" ).
• --Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
• -gemäss Wahl des Studienarztes entweder Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen oder Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich verabreicht während 3 Wochen/1 Woche Pause.
• +-Pembrolizumab 200 mg intravenös alle 3 Wochen in Kombination mit Lenvatinib 20 mg oral einmal täglich.
• +gemäss Wahl des Studienarztes entweder Doxorubicin 60 mg/m2 alle 3 Wochen oder Paclitaxel 80 mg/m2 wöchentlich verabreicht während 3 Wochen/1 Woche Pause.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,9 Monate). Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,2 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in OS und PFS bei Patientinnen, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert wurden, im Vergleich zu Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung in ORR.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren OS und PFS (beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR beurteilt durch BICR gemäss RECIST 1.1. Zum Zeitpunkt der ersten vordefinierten Wirksamkeitsanalyse betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate (Bereich: 0,3 bis 26,9 Monate). Die mediane Behandlungsdauer für Pembrolizumab plus Lenvatinib betrug 7,2 Monate versus 3,5 Monate für Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen in OS und PFS bei Patientinnen, die zu Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib randomisiert wurden, im Vergleich zu Doxorubicin oder Paclitaxel gemäss Wahl des Studienarztes. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung in ORR.
• -Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und externer Radiotherapie (EBRT) gefolgt von Brachytherapie (BT) wurde in Keynote-A18 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die 1060 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko eingeschlossen wurden, die zuvor keine kurative Operation, Bestrahlung oder systemische Therapie für Zervixkarzinom erhalten hatten. Die wichtigsten Einschlusskriterien umfassten Hochrisikostadium FIGO 2014 IB2–IIB (Tumorläsionen >4 cm oder klinisch sichtbare Läsionen, die sich über die Gebärmutter hinaus ausgebreitet haben, aber weder die Beckenwand noch das untere Drittel der Vagina erreicht haben) mit nodal-positiver Erkrankung, oder Stadium III-IVA (Tumorbefall der unteren Vagina mit oder ohne Ausdehnung auf die Beckenwand oder Hydronephrose/stumme Niere oder Ausbreitung auf benachbarte Beckenorgane) entweder mit nodal-positiver oder nodal-negativer Erkrankung und ECOG PS 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. Patientinnen mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten Art der EBRT (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] oder volumetric modulated arc therapy [VMAT] versus nicht-IMRT und nicht-VMAT), Zervixkarzinomstadium beim Screening (FIGO 2014 Stadium IB2-IIB versus Stadium III-IVA) und geplanter totaler Radiotherapiedosis ([EBRT- + BT-Dosis] von <70 Gy versus ≥70 Gy gemäss Äquivalenzdosis [EQD2]). Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt:
• --Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m2 i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Pembrolizumab 400 mg i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• --Placebo i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m2 i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Placebo i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• +Die Wirksamkeit von Pembrolizumab in Kombination mit Cisplatin und externer Radiotherapie (EBRT) gefolgt von Brachytherapie (BT) wurde in Keynote-A18 untersucht, einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie, in die 1060 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Zervixkarzinom mit hohem Risiko eingeschlossen wurden, die zuvor keine kurative Operation, Bestrahlung oder systemische Therapie für Zervixkarzinom erhalten hatten. Die wichtigsten Einschlusskriterien umfassten Hochrisikostadium FIGO 2014 IB2–IIB (Tumorläsionen >4 cm oder klinisch sichtbare Läsionen, die sich über die Gebärmutter hinaus ausgebreitet haben, aber weder die Beckenwand noch das untere Drittel der Vagina erreicht haben) mit nodal-positiver Erkrankung, oder Stadium III-IVA (Tumorbefall der unteren Vagina mit oder ohne Ausdehnung auf die Beckenwand oder Hydronephrose/stumme Niere oder Ausbreitung auf benachbarte Beckenorgane) entweder mit nodal-positiver oder nodal-negativer Erkrankung und ECOG PS 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlungsdosis. Patientinnen mit einer Autoimmunerkrankung, die innert 2 Jahren der Behandlung eine systemische Therapie erforderte, oder mit einer Erkrankung, die eine Immunsuppression erforderte, waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten Art der EBRT (intensity-modulated radiation therapy [IMRT] oder volumetric modulated arc therapy [VMAT] versus nicht-IMRT und nicht-VMAT), Zervixkarzinomstadium beim Screening (FIGO 2014 Stadium IB2-IIB versus Stadium III-IVA) und geplanter totaler Radiotherapiedosis ([EBRT- + BT-Dosis] von <70 Gy versus ≥70 Gy gemäss Äquivalenzdosis [EQD2]). Die Patientinnen wurden randomisiert (1:1) einer der beiden Behandlungsgruppen zugeteilt:
• +-Pembrolizumab 200 mg i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m2 i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Pembrolizumab 400 mg i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• +-Placebo i.v. alle 3 Wochen (5 Zyklen) gleichzeitig mit Cisplatin 40 mg/m2 i.v. wöchentlich (5 Zyklen, eine optionale sechste Infusion konnte je nach lokaler Praxis verabreicht werden) und Radiotherapie (EBRT gefolgt von BT), gefolgt von Placebo i.v alle 6 Wochen (15 Zyklen)
• -Die vordefinierte finale Analyse (Data cutoff – 7. Januar 2025) wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,4 Monaten (Bereich: 0,9 bis 55 Monate) durchgeführt. Das OS Hazard Ratio bei Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, im Vergleich zu Patientinnen, die mit Placebo mit RCT behandelt wurden, betrug 0,64 (95%-KI: 0,46; 0,88). Die Anzahl der OS-Ereignisse betrug 61/296 (21%) bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, und 91/305 (30%) bei Patientinnen, die Placebo mit RCT erhielten. Das mediane OS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Das PFS Hazard Ratio bei Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, im Vergleich zu Patientinnen, die mit Placebo mit RCT behandelt wurden, betrug 0,63 (95%-KI: 0,48; 0,82). Die Anzahl der PFS-Ereignisse betrug 95/296 (32%) bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, im Vergleich zu 133/305 (44%) bei Patientinnen, die mit Placebo mit RCT behandelt wurden. Das mediane PFS betrug 47,6 Monate (95%-KI: 47,6; nicht erreicht) für Pembrolizumab und wurde nicht erreicht (95%-KI: 28,4; nicht erreicht) für Placebo, jeweils in Kombination mit RCT.
• +Die vordefinierte finale Analyse (Data cutoff – 7. Januar 2025) wurde mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38,4 Monaten (Bereich: 0,9 bis 55 Monate) durchgeführt. Das OS Hazard Ratio bei Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, im Vergleich zu Patientinnen, die mit Placebo mit RCT behandelt wurden, betrug 0,64 (95%-KI: 0,46; 0,88). Die Anzahl der OS-Ereignisse betrug 61/296 (21%) bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, und 91/305 (30%) bei Patientinnen, die Placebo mit RCT erhielten. Das mediane OS wurde in keinem der Behandlungsarme erreicht. Das PFS Hazard Ratio bei Patientinnen im FIGO 2014 Stadium III-IVA, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, im Vergleich zu Patientinnen, die mit Placebo mit RCT behandelt wurden, betrug 0,63 (95%-KI: 0,48; 0,82). Die Anzahl der PFS-Ereignisse betrug 95/296 (32%) bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab mit RCT behandelt wurden, im Vergleich zu 133/305 (44%) bei Patientinnen, die mit Placebo mit RCT behandelt wurden. Das mediane PFS betrug 47,6 Monate (95%-KI: 47,6; nicht erreicht) für Pembrolizumab und wurde nicht erreicht (95%-KI: 28,4; nicht erreicht) für Placebo, jeweils in Kombination mit RCT.
• --Behandlungsgruppe 1: Pembrolizumab 200 mg plus Chemotherapie
• +-Behandlungsgruppe 1: Pembrolizumab 200 mg plus Chemotherapie
• -1. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2
• -2. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 + Bevacizumab 15 mg/kg
• -3. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min
• -4. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min + Bevacizumab 15 mg/kg
• -Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Alle Studienbehandlungen wurden an Tag 1 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht. Cisplatin konnte an Tag 2 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht werden. Die Option, Bevacizumab zu verwenden, lag vor der Randomisierung im Entscheid des Studienarztes. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Krankheitsverlauf, unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte über die RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls die Patientin klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann im ersten Jahr alle 9 Wochen, danach alle 12 Wochen.
• -Von den 617 eingeschlossenen Patientinnen hatten 548 (89%) PD-L1-exprimierende Tumore mit einem CPS ≥1. Von diesen 548 eingeschlossenen Patientinnen mit Tumoren, die PD-L1 exprimieren, wurden 273 zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und 275 zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert. Die Basischarakteristika dieser 548 Patientinnen waren wie folgt: Medianes Alter von 51 Jahren (Bereich: 22 bis 82), 16% waren 65 Jahre oder älter; 59% waren von weisser Hautfarbe, 18% Asiatinnen und 1% von schwarzer Hautfarbe; 37% Hispanoamerikanerinnen oder Latina; 56% bzw. 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 63% erhielten Bevacizumab als Studienbehandlung; 21% hatten ein Adenokarzinom und 5% zeigten eine adenosquamöse Histologie; bei Patientinnen mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung mit oder ohne Fernmetastasen hatten 39% nur eine vorherige Radiochemotherapie und 17% eine vorherige Radiochemotherapie plus Operation erhalten.
• +1. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2
• +2. Paclitaxel 175 mg/m2 + Cisplatin 50 mg/m2 + Bevacizumab 15 mg/kg
• +3. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min
• +4. Paclitaxel 175 mg/m2 + Carboplatin AUC 5 mg/ml/min + Bevacizumab 15 mg/kg
• +Alle Studienmedikamente wurden als intravenöse Infusion verabreicht. Alle Studienbehandlungen wurden an Tag 1 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht. Cisplatin konnte an Tag 2 jedes 3-wöchigen Behandlungszyklus verabreicht werden. Die Option, Bevacizumab zu verwenden, lag vor der Randomisierung im Entscheid des Studienarztes. Die Behandlung mit Pembrolizumab wurde bis zum RECIST v1.1-definierten Krankheitsverlauf, unzumutbarer Toxizität oder bis maximal 24 Monate fortgesetzt. Die Behandlung mit Pembrolizumab konnte über die RECIST definierte Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls die Patientin klinisch stabil war und gemäss Beurteilung des Studienarztes einen klinischen Nutzen daraus zog. Die Beurteilung des Tumorstatus erfolgte in Woche 9 und dann im ersten Jahr alle 9 Wochen, danach alle 12 Wochen.
• +Von den 617 eingeschlossenen Patientinnen hatten 548 (89%) PD-L1-exprimierende Tumore mit einem CPS ≥1. Von diesen 548 eingeschlossenen Patientinnen mit Tumoren, die PD-L1 exprimieren, wurden 273 zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab und 275 zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert. Die Basischarakteristika dieser 548 Patientinnen waren wie folgt: Medianes Alter von 51 Jahren (Bereich: 22 bis 82), 16% waren 65 Jahre oder älter; 59% waren von weisser Hautfarbe, 18% Asiatinnen und 1% von schwarzer Hautfarbe; 37% Hispanoamerikanerinnen oder Latina; 56% bzw. 43% hatten einen ECOG-Performance Status von 0 bzw. 1; 63% erhielten Bevacizumab als Studienbehandlung; 21% hatten ein Adenokarzinom und 5% zeigten eine adenosquamöse Histologie; bei Patientinnen mit persistierender oder rezidivierender Erkrankung mit oder ohne Fernmetastasen hatten 39% nur eine vorherige Radiochemotherapie und 17% eine vorherige Radiochemotherapie plus Operation erhalten.
• -Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 p=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
• +Die Studie zeigte statistisch signifikante Verbesserungen des OS und PFS bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die auf Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab randomisiert wurden, im Vergleich zu Placebo in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, in einer vorab festgelegten Interimsanalyse. Das mediane Follow-up betrug 17,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 29,4 Monate). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab im Vergleich zu Patientinnen unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,64 (95% KI: 0,50; 0,81 p=0,0001, stratifizierter Log-Rank-Test).
• -Die finalen OS- und PFS-Analysen waren deskriptiver Natur, da die Studie bei der vorab festgelegten Interimsanalyse eine statistische Signifikanz sowohl des OS als auch des PFS zeigte. Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) bei einem medianen Follow-up von 21,3 Monaten nach 354 Patientenereignissen (153 unter Pembrolizumab und 201 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,60 (95%-KI: 0,49; 0,74). Das mediane OS betrug 28,6 Monate (95%-KI: 22,1; 38,0) für Pembrolizumab und 16,5 Monate (95%-KI: 14,5; 20,0) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 76% bzw. 54% bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, gegenüber 63% bzw. 39% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• -Die finale PFS-Analyse wurde durchgeführt auf der Grundlage von 391 Patientenereignissen (171 unter Pembrolizumab und 220 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,58 (95% KI: 0,47; 0,71). Das mediane PFS betrug 10,5 Monate (95%-KI: 9,7; 12,3) für Pembrolizumab und 8,2 Monate (95%-KI: 6,3; 8,5) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% bzw. 36% unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, gegenüber 34% bzw. 19% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• +Die finalen OS- und PFS-Analysen waren deskriptiver Natur, da die Studie bei der vorab festgelegten Interimsanalyse eine statistische Signifikanz sowohl des OS als auch des PFS zeigte. Die finale OS-Analyse wurde durchgeführt bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1) bei einem medianen Follow-up von 21,3 Monaten nach 354 Patientenereignissen (153 unter Pembrolizumab und 201 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die OS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,60 (95%-KI: 0,49; 0,74). Das mediane OS betrug 28,6 Monate (95%-KI: 22,1; 38,0) für Pembrolizumab und 16,5 Monate (95%-KI: 14,5; 20,0) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 76% bzw. 54% bei Patientinnen, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, gegenüber 63% bzw. 39% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• +Die finale PFS-Analyse wurde durchgeführt auf der Grundlage von 391 Patientenereignissen (171 unter Pembrolizumab und 220 unter Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab). Die PFS Hazard Ratio bei Patientinnen mit PD-L1-Expression (CPS ≥1), die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab behandelt wurden, im Vergleich zu Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab betrug 0,58 (95% KI: 0,47; 0,71). Das mediane PFS betrug 10,5 Monate (95%-KI: 9,7; 12,3) für Pembrolizumab und 8,2 Monate (95%-KI: 6,3; 8,5) für Placebo, beide in Kombination mit Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 46% bzw. 36% unter Pembrolizumab plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab, gegenüber 34% bzw. 19% unter Placebo plus Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab.
• -In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 183 pädiatrische Patienten (66 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 117 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 4 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-52 Dosen), wobei 158 Patienten (86,3%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (11,5%), Glioblastoma multiforme (10,4%), Neuroblastom (5,5%), Osteosarkom (5,5%) und Melanom (6,6%). Von den 183 Patienten wurden 145 mit soliden Tumoren, 36 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei den 36 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (6 bis 17 Jahre alt), für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung standen, betrug die ORR (primärer Endpunkt), beurteilt durch BICR nach den IWG 2007 Kriterien, in 21 Patienten 58,3% (davon 4 Patienten mit komplettem und 17 Patienten mit partiellem Ansprechen). Zu beachten ist, dass 15 der 36 Patienten zunächst basierend auf RECIST 1.1 am Studienzentrum beurteilt wurden, gefolgt von einer retrospektiven Beurteilung durch BICR. Zum Zeitpunkt der Analyse wurden 22 PFS-Ereignisse (61%) beobachtet, und das mediane PFS betrug 8,5 Monate (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). 9 OS-Ereignisse (25%) wurden beobachtet, und das mediane OS wurde nicht erreicht. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 12 Monate und die mediane Dauer der Nachbeobachtung 39 Monate. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf. 30% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten erhielten eine Auto-SZT und 11% eine Allo-SZT.
• +In Keynote-051 wurde Pembrolizumab 2 mg/kg alle 3 Wochen an 183 pädiatrische Patienten (66 Kinder im Alter von 6 Monaten bis unter 12 Jahren und 117 Jugendliche im Alter von 12 Jahren bis 17 Jahren) mit fortgeschrittenem Melanom oder PD-L1-positiven fortgeschrittenen, rezidivierenden oder refraktären soliden Tumoren oder Lymphomen verabreicht. Alle Patienten erhielten im Median 4 Dosen von Pembrolizumab (Bereich 1-52 Dosen), wobei 158 Patienten (86,3%) 2 oder mehr Dosen von Pembrolizumab erhielten. Teilnehmer mit 28 Tumortypen gemäss Primärdiagnose wurden aufgenommen. Die histologisch häufigsten Tumortypen waren Hodgkin-Lymphom (11,5%), Glioblastoma multiforme (10,4%), Neuroblastom (5,5%), Osteosarkom (5,5%) und Melanom (6,6%). Von den 183 Patienten wurden 145 mit soliden Tumoren, 36 mit Hodgkin-Lymphom und 2 mit anderen Lymphomen aufgenommen. Bei den 36 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (6 bis 17 Jahre alt), für die keine zufriedenstellenden Behandlungsoptionen zur Verfügung standen, betrug die ORR (primärer Endpunkt), beurteilt durch BICR nach den IWG 2007 Kriterien, in 21 Patienten 58,3% (davon 4 Patienten mit komplettem und 17 Patienten mit partiellem Ansprechen). Zu beachten ist, dass 15 der 36 Patienten zunächst basierend auf RECIST 1.1 am Studienzentrum beurteilt wurden, gefolgt von einer retrospektiven Beurteilung durch BICR. Zum Zeitpunkt der Analyse wurden 22 PFS-Ereignisse (61%) beobachtet, und das mediane PFS betrug 8,5 Monate (basierend auf einer Kaplan-Meier Schätzung). 9 OS-Ereignisse (25%) wurden beobachtet, und das mediane OS wurde nicht erreicht. Die mediane Dauer der Behandlung betrug 12 Monate und die mediane Dauer der Nachbeobachtung 39 Monate. Keiner der mit Pembrolizumab behandelten Patienten wies einen bestätigten PD-L1-negativen (<1%) Expressionsstatus im Tumor auf. 30% der mit Pembrolizumab behandelten Patienten erhielten eine Auto-SZT und 11% eine Allo-SZT.
• -Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2993 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 Wochen, zwischen 2 und 10 mg/kg alle 3 Wochen, oder 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.
• +Die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde an 2993 Patienten mit verschiedenen Krebserkrankungen untersucht, die Dosen im Bereich zwischen 1 und 10 mg/kg alle 2 Wochen, zwischen 2 und 10 mg/kg alle 3 Wochen, oder 200 mg alle 3 Wochen erhielten. Es bestehen keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Pharmakokinetik von Pembrolizumab zwischen den Indikationen.
• -Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• +Im Einklang mit einer eingeschränkten extravasalen Verteilung weist Pembrolizumab im Steady-State ein geringes Verteilungsvolumen auf (~ 6,0 l; CV: 20%). Wie für einen Antikörper zu erwarten, weist Pembrolizumab keine nennenswerte Plasmaproteinbindung auf.
• -Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t½) liegt bei 22 Tagen (32%).
• -Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen wiederholter Verabreichung mit einem alle-3-Wochen-Regime erreicht und die systemische Akkumulation lag beim 2,1-Fachen. Die Spitzenkonzentration (Cmax), Talspiegel (Cmin) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve bei Steady-State (AUCss) von Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.
• +Die Clearance von Pembrolizumab (CV%) liegt ca. 23% tiefer [geometrisches Mittel, 195 ml/Tag (40%)] nach Erreichen der maximalen Veränderung bei Steady-State verglichen zur ersten Dosis (252 ml/Tag [CV%: 37%]); diese Verminderung der Clearance über die Zeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Der geometrische Mittelwert (CV%) der terminalen Halbwertszeit (t½) liegt bei 22 Tagen (32%).
• +Steady-State Konzentrationen von Pembrolizumab wurden nach 16 Wochen wiederholter Verabreichung mit einem alle-3-Wochen-Regime erreicht und die systemische Akkumulation lag beim 2,1-Fachen. Die Spitzenkonzentration (Cmax), Talspiegel (Cmin) und die Fläche unter der Plasmakonzentrations- versus Zeit-Kurve bei Steady-State (AUCss) von Pembrolizumab erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 2 bis 10 mg/kg alle 3 Wochen.
• -Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte oder mässige Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung, um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen. Bei pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) sind die Pembrolizumab-Konzentrationen bei einer gewichtsbasierten Dosierung von 2 mg/kg alle 3 Wochen vergleichbar mit denen von Erwachsenen bei gleicher Dosis.
• +Der Einfluss unterschiedlicher Kovariablen auf die Pharmakokinetik von Pembrolizumab wurde im Rahmen populationspharmakokinetischer Analysen ausgewertet. Folgende Faktoren hatten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Clearance von Pembrolizumab: Alter (untersuchte Altersspanne: 15–94 Jahre), Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, leichte bis mässige Niereninsuffizienz, leichte oder mässige Leberinsuffizienz und Tumorlast. Die Beziehung zwischen Körpergewicht und Clearance unterstützt die Anwendung von entweder einer fixen Dosis oder einer Körpergewichts-basierten Dosierung, um einer angemessenen und vergleichbaren Kontrolle der Exposition Rechnung zu tragen. Bei pädiatrischen Patienten (2 bis 17 Jahre) sind die Pembrolizumab-Konzentrationen bei einer gewichtsbasierten Dosierung von 2 mg/kg alle 3 Wochen vergleichbar mit denen von Erwachsenen bei gleicher Dosis.
• -Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was Expositions-Vielfache um den Faktor 19 und 94 der Exposition beim Menschen bei Dosen von 10 bzw. 2 mg/kg ergab. Das Expositions-Vielfache zwischen der Exposition beim NOAEL und der Exposition bei einer 200 mg-Dosis beim Menschen betrug 74.
• +Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer einmonatigen und einer sechsmonatigen Studie zur chronischen Toxizität an Javaneraffen untersucht, denen intravenös Dosen von 6, 40 oder 200 mg/kg verabreicht wurden, und zwar einmal wöchentlich in der einmonatigen Studie und einmal alle zwei Wochen in der sechsmonatigen Studie, gefolgt von einer viermonatigen Verabreichungspause. Es wurden keine Ergebnisse von toxikologischer Relevanz festgestellt; der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) lag in beiden Studien bei ≥200 mg/kg, was Expositions-Vielfache um den Faktor 19 und 94 der Exposition beim Menschen bei Dosen von 10 bzw. 2 mg/kg ergab. Das Expositions-Vielfache zwischen der Exposition beim NOAEL und der Exposition bei einer 200 mg-Dosis beim Menschen betrug 74.
• -Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Im Originalkarton aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• --Die Durchstechflasche kann bis zu 24 Stunden vor der Verdünnung ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden (Temperatur 25 °C oder darunter).
• +-Die Durchstechflasche kann bis zu 24 Stunden vor der Verdünnung ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden (Temperatur 25 °C oder darunter).
• --Das erforderliche Volumen von bis zu 4 ml (100 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
• --Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der verdünnten Lösung wurde während 24h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf insgesamt 96 Stunden nicht überschreiten. Diese 96 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• --Durchsichtige bis weisse, proteinhaltige Partikel können in der verdünnten Lösung sichtbar sein. Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
• +-Das erforderliche Volumen von bis zu 4 ml (100 mg) Keytruda wird entnommen und in einen Infusionsbeutel mit 0,9%iger Natriumchlorid- oder 5%iger Glucose-(Dextrose-) Lösung überführt um eine Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 1 und 10 mg/ml zu erhalten. Die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Kippen des Beutels mischen.
• +-Die chemische und physikalische Stabilität nach Zubereitung der verdünnten Lösung wurde während 24h bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die Verabreichung nicht sofort erfolgt, liegt die Verantwortung für die Lagerdauer und die Lagerungsbedingungen beim Anwender und darf insgesamt 96 Stunden nicht überschreiten. Diese 96 Stunden beinhalten bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C); die übrige Zeit muss das Arzneimittel bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei gekühlter Aufbewahrung müssen die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• +-Durchsichtige bis weisse, proteinhaltige Partikel können in der verdünnten Lösung sichtbar sein. Die Infusionslösung wird während 30 Minuten intravenös unter Verwendung eines sterilen, pyrogenfreien In-line- oder Add-on-Filters mit 0,2 bis 5 µm Porengrösse und geringer Proteinbindung verabreicht.
• -2 Durchstechflaschen mit je 100 mg/4 ml (25 mg/ml) (A)
• +2 Durchstechflaschen mit je 100 mg/4 ml (25 mg/ml) (A)
• -Oktober 2025
• -MK-3475-iv-kna18v03csr / RCN000028505-CH
• +März 2026
• +MK-3475-iv-KN158msi-h-kn158-paes / RCN000028077-CH