• -Avelumabum (vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
• +Avelumabum (vollständig humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1), hergestellt mittels rekombinanter DNA-Technologie aus CHO-Zellen (Chinese Hamster Ovary).
• -Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.
• -Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält ca. 1,73 mg Natrium.
• +Mannitolum, Acidum aceticum glaciale, Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.
• +Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält ca. 1,73 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Jeder Milliliter Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 20 mg Avelumab.
• +Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Avelumab.
• -Die empfohlene Dosis von Bavencio beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen.
• +Die empfohlene Dosis von Bavencio beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen.
• -Behandlungsbedingte Nebenwirkung Schweregrad* Behandlungsmodifikation
• -Infusionsbedingte Reaktionen Infusionsbedingte Reaktion Grad 1 oder Grad 2 Infusion unterbrechen oder Infusionsgeschwindigkeit um 50 % herabsetzen
• -Infusionsbedingte Reaktion Grad 3 oder Grad 4 Dauerhaft absetzen
• -Pneumonitis Pneumonitis Grad 2 Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -Pneumonitis Grad 3 oder Grad 4 oder rezidivierende Pneumonitis Grad 2 Dauerhaft absetzen
• -Hepatitis Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) auf mehr als das 3-Fache und bis zum 5-Fachen der oberen Normgrenze (ULN) erhöht, oder Gesamtbilirubin auf mehr als das 1,5-Fache und bis zum 3-Fachen der ULN erhöht Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -AST oder ALT auf mehr als das 5-Fache der ULN erhöht, oder Gesamtbilirubin auf mehr als das 3-Fache der ULN erhöht Dauerhaft absetzen
• -Pankreatitis Vermutete Pankreatitis Aufschieben
• -Bestätigte Pankreatitis Dauerhaft absetzen
• -Myokarditis Vermutete Myokarditis Aufschieben
• -Bestätigte Myokarditis Dauerhaft absetzen
• -Kolitis Kolitis oder Diarrhö Grad 2 oder Grad 3 Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -Kolitis oder Diarrhö Grad 4 oder rezidivierende Kolitis Grad 3 Dauerhaft absetzen
• -Endokrinopathien (Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hyperglykämie) Endokrinopathien Grad 3 oder Grad 4 Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -Nephritis und Nierenfunktionsstörungen Serumkreatinin auf mehr als das 1,5-Fache und bis zum 6-Fachen der ULN erhöht Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -Serumkreatinin auf mehr als das 6-Fache der ULN erhöht Dauerhaft absetzen
• -Hautreaktionen Ausschlag Grad 3 Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -Ausschlag Grad 4 oder rezidivierender Ausschlag Grad 3 oder bestätigtes Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse Dauerhaft absetzen
• -Andere immunvermittelte Nebenwirkungen (einschliesslich immunvermittelter Nebenwirkungen, die im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Andere immunvermittelte Nebenwirkungen» beobachtet wurden) Bei einem der folgenden Ereignisse: ·Klinische Anzeichen oder Symptome vom Grad 2 oder Grad 3 einer oben nicht beschriebenen immunvermittelten Nebenwirkung. Aufschieben bis die Nebenwirkungen auf Grad 0-1 abgeklungen sind
• -Bei einem der folgenden Ereignisse: ·Lebensbedrohliche Nebenwirkung oder Nebenwirkung vom Grad 4 (ausser Endokrinopathien, die mit einer Hormonsubstitution beherrschbar sind) ·Rezidivierende immunvermittelte Nebenwirkung vom Grad 3 ·erforderliche Behandlung mit mindestens Prednison oder Äquivalent 10 mg/Tag über mehr als 12 Wochen ·Persistierende immunvermittelte Nebenwirkungen vom Grad 2 oder Grad 3, die mindestens 12 Wochen andauern Dauerhaft absetzen
• -Transverse Myelitis Alle Grade Dauerhaft absetzen
• +Behandlungsbedingte Nebenwirkung Schweregrad* Behandlungsmodifikat
• + ion
• +Infusionsbedingte Reaktionen Infusionsbedingte Reaktion Infusion unterbreche
• + Grad 1 oder Grad 2 n oder Infusionsgesc
• + hwindigkeit um 50 %
• + herabsetzen
• +Infusionsbedingte Reaktion Grad 3 oder Grad 4 Dauerhaft absetzen
• +Pneumonitis Pneumonitis Grad 2 Aufschieben bis die
• + Nebenwirkungen auf
• + Grad 0-1 abgeklungen
• + sind
• +Pneumonitis Grad 3 oder Grad 4 oder Dauerhaft absetzen
• +rezidivierende Pneumonitis Grad 2
• +Hepatitis Aspartataminotransferase Aufschieben bis die
• + (AST) oder Alaninaminotransfer Nebenwirkungen auf
• + ase (ALT) auf mehr als das Grad 0-1 abgeklungen
• + 3-Fache und bis zum 5-Fachen sind
• + der oberen Normgrenze (ULN)
• + erhöht, oder Gesamtbilirubin
• + auf mehr als das 1,5-Fache
• + und bis zum 3-Fachen der ULN
• + erhöht
• +AST oder ALT auf mehr als das 5-Fache der ULN Dauerhaft absetzen
• +erhöht, oder Gesamtbilirubin auf mehr als das
• +3-Fache der ULN erhöht
• +Pankreatitis Vermutete Pankreatitis Aufschieben
• +Bestätigte Pankreatitis Dauerhaft absetzen
• +Myokarditis Vermutete Myokarditis Aufschieben
• +Bestätigte Myokarditis Dauerhaft absetzen
• +Kolitis Kolitis oder Diarrhö Grad 2 Aufschieben bis die
• + oder Grad 3 Nebenwirkungen auf
• + Grad 0-1 abgeklungen
• + sind
• +Kolitis oder Diarrhö Grad 4 oder Dauerhaft absetzen
• +rezidivierende Kolitis Grad 3
• +Endokrinopathien (Hypothyreose, Endokrinopathien Grad 3 oder Aufschieben bis die
• +Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Grad 4 Nebenwirkungen auf
• +Hyperglykämie) Grad 0-1 abgeklungen
• + sind
• +Nephritis und Nierenfunktionsstörungen Serumkreatinin auf mehr als Aufschieben bis die
• + das 1,5-Fache und bis zum Nebenwirkungen auf
• + 6-Fachen der ULN erhöht Grad 0-1 abgeklungen
• + sind
• +Serumkreatinin auf mehr als das 6-Fache der Dauerhaft absetzen
• +ULN erhöht
• +Hautreaktionen Ausschlag Grad 3 Aufschieben bis die
• + Nebenwirkungen auf
• + Grad 0-1 abgeklungen
• + sind
• +Ausschlag Grad 4 oder rezidivierender Dauerhaft absetzen
• +Ausschlag Grad 3 oder bestätigtes
• +Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische
• +epidermale Nekrolyse
• +Andere immunvermittelte Nebenwirkungen Bei einem der folgenden Aufschieben bis die
• +(einschliesslich immunvermittelter Ereignisse:-Klinische Nebenwirkungen auf
• +Nebenwirkungen, die im Kapitel "Warnhinweise Anzeichen oder Symptome vom Grad 0-1 abgeklungen
• +und Vorsichtsmassnahmen, Andere Grad 2 oder Grad 3 einer oben sind
• +immunvermittelte Nebenwirkungen" beobachtet nicht beschriebenen
• +wurden) immunvermittelten Nebenwirkung
• + .
• +Bei einem der folgenden Ereignisse:-Lebensbedr Dauerhaft absetzen
• +ohliche Nebenwirkung oder Nebenwirkung vom
• +Grad 4 (ausser Endokrinopathien, die mit
• +einer Hormonsubstitution beherrschbar
• +sind)-Rezidivierende immunvermittelte
• +Nebenwirkung vom Grad 3-erforderliche
• +Behandlung mit mindestens Prednison oder
• +Äquivalent 10 mg/Tag über mehr als 12
• +Wochen-Persistierende immunvermittelte
• +Nebenwirkungen vom Grad 2 oder Grad 3, die
• +mindestens 12 Wochen andauern
• +Transverse Myelitis Alle Grade Dauerhaft absetzen
• + 
• +
• -Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• +Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• -Die Patienten sollten auf Veränderungen der Leberfunktion und Symptome einer immunvermittelten Hepatitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Hepatitis sind auszuschliessen. Es sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• +Die Patienten sollten auf Veränderungen der Leberfunktion und Symptome einer immunvermittelten Hepatitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Hepatitis sind auszuschliessen. Es sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• -Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Kolitis sind auszuschliessen. Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• +Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Kolitis überwacht werden. Andere Ursachen als eine immunvermittelte Kolitis sind auszuschliessen. Bei Ereignissen ≥2. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• -Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind gastroenterologische und Laboruntersuchungen (einschliesslich bildgebender Verfahren) durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Pankreatitis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• +Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pankreatitis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind gastroenterologische und Laboruntersuchungen (einschliesslich bildgebender Verfahren) durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Pankreatitis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids).
• -Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind kardiologische und Laboruntersuchungen durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Myokarditis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Wenn nach 24stündiger Kortikosteroid-Therapie keine Besserung eingetreten ist, sollte die Gabe zusätzlicher Immunsuppressiva (z.B. Mycophenolat, Infliximab, Antithymozytenglobulin) in Erwägung gezogen werden.
• -Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Myokarditis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Myokarditis überwacht werden. Bei symptomatischen Patienten sind kardiologische und Laboruntersuchungen durchzuführen, um eine frühzeitige Einleitung geeigneter Massnahmen sicherzustellen. Bei immunvermittelter Myokarditis sollten Kortikosteroide gegeben werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Wenn nach 24stündiger Kortikosteroid-Therapie keine Besserung eingetreten ist, sollte die Gabe zusätzlicher Immunsuppressiva (z.B. Mycophenolat, Infliximab, Antithymozytenglobulin) in Erwägung gezogen werden.
• +Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditis sollte die Therapie mit Bavencio unterbrochen werden. Bei Bestätigung einer immunvermittelten Myokarditis ist Bavencio dauerhaft abzusetzen (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen, immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Endokrinopathie überwacht werden. Bei Endokrinopathien 3. oder 4. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Bei Patienten unter Bavencio wurden Fälle von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen, immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz und Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Endokrinopathie überwacht werden. Bei Endokrinopathien 3. oder 4. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz ≥3. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (1-2 mg/kg/Tag Prednison i.v. oder orales Äquivalent), mit anschliessendem Ausschleichen bis eine Dosis von 10 mg/Tag oder weniger erreicht ist.
• +Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz überwacht werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz ≥3. Grades sollten Kortikosteroide gegeben werden (1-2 mg/kg/Tag Prednison i.v. oder orales Äquivalent), mit anschliessendem Ausschleichen bis eine Dosis von 10 mg/Tag oder weniger erreicht ist.
• -Diabetes mellitus Typ 1
• -Bavencio kann Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, verursachen.
• -Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Insulinbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit Bavencio sollte aufgeschoben werden und Patienten mit Hyperglykämie ≥3. Grades sollten Antihyperglykämika erhalten. Ist der Stoffwechsel unter Substitutionstherapie mit Insulin beherrschbar, kann die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden.
• +Diabetes mellitus Typ 1
• +Bavencio kann Diabetes mellitus Typ 1, einschliesslich diabetischer Ketoazidose, verursachen.
• +Die Patienten sollten auf Hyperglykämie und andere Anzeichen und Symptome von Diabetes überwacht werden. Bei Diabetes mellitus Typ 1 ist eine Insulinbehandlung einzuleiten. Die Behandlung mit Bavencio sollte aufgeschoben werden und Patienten mit Hyperglykämie ≥3. Grades sollten Antihyperglykämika erhalten. Ist der Stoffwechsel unter Substitutionstherapie mit Insulin beherrschbar, kann die Behandlung mit Bavencio wieder aufgenommen werden.
• -Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf erhöhte Serumkreatininwerte überwacht werden. Bei Nephritis ≥2. Grades sollten Kortikosteroide verabreicht werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei Nephritis 2. oder 3. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 unterbrochen und bei einer Nephritis 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden.
• +Die Patienten sollten vor und in regelmässigen Abständen während der Behandlung auf erhöhte Serumkreatininwerte überwacht werden. Bei Nephritis ≥2. Grades sollten Kortikosteroide verabreicht werden (Anfangsdosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent mit anschliessendem Ausschleichen des Kortikosteroids). Bei Nephritis 2. oder 3. Grades sollte die Behandlung mit Bavencio bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 unterbrochen und bei einer Nephritis 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden.
• -Bei einer Hepatotoxizität 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Hepatotoxizität 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden. Bei Ereignissen vom Grad ≥2 sollte der Einsatz von Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden.
• +Bei einer Hepatotoxizität 2. Grades sollte die Therapie mit Bavencio bis zum Abklingen unterbrochen und bei einer Hepatotoxizität 3. oder 4. Grades dauerhaft abgesetzt werden. Bei Ereignissen vom Grad ≥2 sollte der Einsatz von Kortikosteroiden in Erwägung gezogen werden.
• -Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50 % niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• +Bei infusionsbedingten Reaktionen 1. Grades sollte die Infusionsgeschwindigkeit bei der aktuellen Infusion um 50 % gesenkt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen 2. Grades sollte die Infusion vorübergehend unterbrochen werden, bis die Reaktionen auf Grad 1 zurückgegangen oder vollständig abgeklungen sind. Danach kann die Infusion mit einer um 50 % niedrigeren Geschwindigkeit wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Sicherheit von Bavencio als Monotherapie wurde bei 2082 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten.
• -In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio als Monotherapie Ermüdung (30,0 %), Übelkeit (23,6 %), Diarrhö (18,5 %), Obstipation (18,1 %), verminderter Appetit (17,6 %), infusionsbedingte Reaktionen (15,9 %), Erbrechen (15,6 %) und erniedrigtes Gewicht (14,5 %).
• -Die häufigsten Nebenwirkungen ≥3. Grades waren Anämie (5,6 %), Hypertonie (3,9 %), Hyponatriämie (3,6 %), Dyspnoe (3,5 %) und Abdominalschmerzen (2,6 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen.
• +Die Sicherheit von Bavencio als Monotherapie wurde bei 2082 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten.
• +In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio als Monotherapie Ermüdung (30,0 %), Übelkeit (23,6 %), Diarrhö (18,5 %), Obstipation (18,1 %), verminderter Appetit (17,6 %), infusionsbedingte Reaktionen (15,9 %), Erbrechen (15,6 %) und erniedrigtes Gewicht (14,5 %).
• +Die häufigsten Nebenwirkungen ≥3. Grades waren Anämie (5,6 %), Hypertonie (3,9 %), Hyponatriämie (3,6 %), Dyspnoe (3,5 %) und Abdominalschmerzen (2,6 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen.
• -In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die unter Bavencio (alle 2 Wochen 10 mg/kg) bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC und Patienten aus weiteren Studien oder in der Post-Marketing-Phase auftraten.
• -Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10 %; häufig ≥1 %, < 10 %; gelegentlich ≥0,1 %, < 1 %; selten ≥0,01 %, < 0,1 %; sehr selten < 0,01 %; nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio
• -Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Häufig Harnwegsinfektion
• -Selten Pustulöser Ausschlag*, +
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Anämie (13 %)
• -Häufig Lymphopenie, Thrombozytopenie
• -Selten Eosinophilie+
• -Nicht bekannt Neutropenie*
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Sarkoidose
• -Selten Anaphylaktische Reaktion, Typ-1-Überempfindlichkeit
• -Unbekannt hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die unter Bavencio (alle 2 Wochen 10 mg/kg) bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC und Patienten aus weiteren Studien oder in der Post-Marketing-Phase auftraten.
• +Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10 %; häufig ≥1 %, < 10 %; gelegentlich ≥0,1 %, < 1 %; selten ≥0,01 %, < 0,1 %; sehr selten < 0,01 %; nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio
• +Häufigkeit Unerwünschte Wirkungen
• +Infektionen und
• +parasitäre Erkrankungen
• +Häufig Harnwegsinfektion
• +Selten Pustulöser Ausschlag*, +
• +Erkrankungen des Blutes
• +und des Lymphsystems
• +Sehr häufig Anämie (13 %)
• +Häufig Lymphopenie, Thrombozytopenie
• +Selten Eosinophilie+
• +Nicht bekannt Neutropenie*
• +Erkrankungen des
• +Immunsystems
• +Sehr häufig Infusionsbedingte Reaktion (15 %)‡
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Sarkoidose
• +Selten Anaphylaktische Reaktion, Typ-1-Überempfindlichkeit
• +Unbekannt hämophagozytische Lymphohistiozytose
• -Häufig Hypothyreose*, Hyperthyreose*
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz*, Autoimmunthyreoiditis*, Thyreoiditis*, autoimmune Hypothyreose*
• -Selten akute Nebennierenrindeninsuffizienz*, Hypopituitarismus*, Hypophysitis*, +
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig verminderter Appetit (19 %), erniedrigtes Gewicht (15 %)
• -Häufig Hyponatriämie
• -Gelegentlich Hyperglykämie*, Diabetes mellitus*
• -Selten Diabetes mellitus Typ 1*
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (11 %)
• -Häufig Schwindel, periphere Neuropathie
• -Gelegentlich Myasthenia gravis*, myasthenes Syndrom*
• -Selten Guillain-Barré-Syndrom*, Miller-Fisher-Syndrom*
• +Häufig Hypothyreose*, Hyperthyreose*
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienz*, Autoimmunthyreoiditis*, Thyreoiditis*,
• + autoimmune Hypothyreose*
• +Selten akute Nebennierenrindeninsuffizienz*, Hypopituitarismus*, Hypophysitis*,
• + +
• +Stoffwechsel- und
• +Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig verminderter Appetit (19 %), erniedrigtes Gewicht (15 %)
• +Häufig Hyponatriämie
• +Gelegentlich Hyperglykämie*, Diabetes mellitus*
• +Selten Diabetes mellitus Typ 1*
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (11 %)
• +Häufig Schwindel, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Myasthenia gravis*, myasthenes Syndrom*
• +Selten Guillain-Barré-Syndrom*, Miller-Fisher-Syndrom*
• -Selten Uveitis*
• +Selten Uveitis*
• -Gelegentlich Myokarditis*
• +Gelegentlich Myokarditis*
• -Sehr häufig Hypertonie (17 %)
• -Häufig Hypotonie
• -Gelegentlich Flush
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Husten (16 %), Dyspnoe (14 %)
• -Häufig Pneumonitis*, Dysphonie+
• -Selten interstitielle Lungenerkrankung*
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Diarrhö (27 %), Übelkeit (26 %), Obstipation (18 %), Erbrechen (16 %), Abdominalschmerzen (14 %)
• -Häufig Mundtrockenheit
• -Gelegentlich Ileus, Kolitis*
• -Selten Pankreatitis*, autoimmune Kolitis*, Enterokolitis*, Autoimmunpankreatitis*, Enteritis*, Proktitis*, nekrotisierende Pankreatitis*, +
• -Nicht bekannt Gastritis*
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig Gamma-glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, erhöhte Alanin-aminotransferase (ALT)*, erhöhte Aspartat-aminotransferase (AST)*
• -Gelegentlich Autoimmune Hepatitis*, Hepatotoxizität*, erhöhte Transaminasen*
• -Selten akutes Leberversagen*, Leberversagen*, Hepatitis*, abnormale Leberfunktion*, +, immunvermittelte Hepatitis*, +, Lebererkankung*, +
• -Nicht bekannt Sklerosierende Cholangitis*#
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig Pruritus*, Ausschlag*, trockene Haut, akneiforme Dermatitis, Ekzem, makulo-papulöser Ausschlag*
• -Gelegentlich Dermatitis, Ausschlag mit Juckreiz*, Psoriasis*, Erythem*, erythematöser Ausschlag*, generalisierter Ausschlag*, makulöser Ausschlag*, papulöser Ausschlag*, generalisierter Pruritus*
• -Selten Erythema multiforme*, Purpura*, Vitiligo*, Dermatitis exfoliativa*, Pemphigoid*, psoriasiforme Dermatitis*, Medikamentenausschlag*, Lichen planus*
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig Rückenschmerzen (14 %), Arthralgie (13 %)
• -Häufig Myalgie
• -Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut*, Myositis*, rheumatoide Arthritis*
• -Selten Arthritis*, Polyarthritis*, Oligoarthritis*, Sjögren-Syndrom*
• -Nicht bekannt Polymyalgia rheumatica*#
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig Kreatinin im Blut erhöht
• -Gelegentlich Nierenversagen*, Nephritis*
• -Selten Akute Nierenschädigung*, +, tubulo-interstitielle Nephritis*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Ermüdung (32 %), Fieber (14 %), peripheres Ödem (11 %), Asthenie (11 %), Schüttelfrost (11 %)
• -Häufig Influenza-ähnliche Erkrankung
• -Selten Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom*
• +Sehr häufig Hypertonie (17 %)
• +Häufig Hypotonie
• +Gelegentlich Flush
• +Erkrankungen der
• +Atemwege, des Brustraums
• + und Mediastinums
• +Sehr häufig Husten (16 %), Dyspnoe (14 %)
• +Häufig Pneumonitis*, Dysphonie+
• +Selten interstitielle Lungenerkrankung*
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig Diarrhö (27 %), Übelkeit (26 %), Obstipation (18 %), Erbrechen (16 %),
• + Abdominalschmerzen (14 %)
• +Häufig Mundtrockenheit
• +Gelegentlich Ileus, Kolitis*
• +Selten Pankreatitis*, autoimmune Kolitis*, Enterokolitis*,
• + Autoimmunpankreatitis*, Enteritis*, Proktitis*, nekrotisierende
• + Pankreatitis*, +
• +Nicht bekannt Gastritis*
• +Leber- und Gallenerkrank
• +ungen
• +Häufig Gamma-glutamyltransferase erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht,
• + erhöhte Alanin-aminotransferase (ALT)*, erhöhte
• + Aspartat-aminotransferase (AST)*
• +Gelegentlich Autoimmune Hepatitis*, Hepatotoxizität*, erhöhte Transaminasen*
• +Selten akutes Leberversagen*, Leberversagen*, Hepatitis*, abnormale
• + Leberfunktion*, +, immunvermittelte Hepatitis*, +, Lebererkankung*, +
• +Nicht bekannt Sklerosierende Cholangitis*#
• +Erkrankungen der Haut
• +und des Unterhautzellgew
• +ebes
• +Häufig Pruritus*, Ausschlag*, trockene Haut, akneiforme Dermatitis, Ekzem,
• + makulo-papulöser Ausschlag*
• +Gelegentlich Dermatitis, Ausschlag mit Juckreiz*, Psoriasis*, Erythem*, erythematöser
• + Ausschlag*, generalisierter Ausschlag*, makulöser Ausschlag*, papulöser
• + Ausschlag*, generalisierter Pruritus*
• +Selten Erythema multiforme*, Purpura*, Vitiligo*, Dermatitis exfoliativa*,
• + Pemphigoid*, psoriasiforme Dermatitis*, Medikamentenausschlag*, Lichen
• + planus*
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig Rückenschmerzen (14 %), Arthralgie (13 %)
• +Häufig Myalgie
• +Gelegentlich Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut*, Myositis*, rheumatoide Arthritis*
• +Selten Arthritis*, Polyarthritis*, Oligoarthritis*, Sjögren-Syndrom*
• +Nicht bekannt Polymyalgia rheumatica*#
• +Erkrankungen der Nieren
• +und Harnwege
• +Häufig Kreatinin im Blut erhöht
• +Gelegentlich Nierenversagen*, Nephritis*
• +Selten Akute Nierenschädigung*, +, tubulo-interstitielle Nephritis*
• +Allgemeine Erkrankungen
• +und Beschwerden am
• +Verabreichungsort
• +Sehr häufig Ermüdung (32 %), Fieber (14 %), peripheres Ödem (11 %), Asthenie (11 %),
• + Schüttelfrost (11 %)
• +Häufig Influenza-ähnliche Erkrankung
• +Selten Systemisches inflammatorisches Response-Syndrom*
• -Häufig Amylase erhöht, Lipase erhöht
• -Gelegentlich Thyreotropin im Blut erhöht*
• -Selten Thyreotropin im Blut erniedrigt*, +, Thyroxin frei erniedrigt*, Leberfunktionstest erhöht*, +
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Sehr häufig infusionsbedingte Reaktion (15 %)
• +Häufig Amylase erhöht, Lipase erhöht
• +Gelegentlich Thyreotropin im Blut erhöht*
• +Selten Thyreotropin im Blut erniedrigt*, +, Thyroxin frei erniedrigt*,
• + Leberfunktionstest erhöht*, +
• + 
• +‡ einschliesslich Zytokinfreisetzungssyndrom (Häufigkeit: gelegentlich)#
• -In Studie B9991001 traten die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen häufiger als im gesamten Sicherheitspool auf: immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen (12,2 %), immunvermittelter Rash (10,2 %), immunvermittelte Nephritis und renale Dysfunktion (1,7 %).
• +In Studie B9991001 traten die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen häufiger als im gesamten Sicherheitspool auf: immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen (12,2 %), immunvermittelter Rash (10,2 %), immunvermittelte Nephritis und renale Dysfunktion (1,7 %).
• -Insgesamt entwickelten 1,2 % (31/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (weniger als 0,1 %) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades lag bei 1 (weniger als 0,1 %) Patient vor und bei 6 (0,2 %) Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis 3. Grades.
• +Insgesamt entwickelten 1,2 % (31/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (weniger als 0,1 %) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades lag bei 1 (weniger als 0,1 %) Patient vor und bei 6 (0,2 %) Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis 3. Grades.
• -Bavencio wurde bei 0,4 % (9/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 24 (77,4 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 22,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 20 (64,5 %) der 31 Patienten abgeklungen.
• +Bavencio wurde bei 0,4 % (9/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 24 (77,4 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 22,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 20 (64,5 %) der 31 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 2,0 % (52/2571) der Patienten eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0,1 %) Patienten tödlich. Bei 34 (1,3 %) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor und eine immunvermittelte Hepatitis 4. Grades lag bei 3 (0,1 %) Patienten vor.
• +Insgesamt entwickelten 2,0 % (52/2571) der Patienten eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0,1 %) Patienten tödlich. Bei 34 (1,3 %) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor und eine immunvermittelte Hepatitis 4. Grades lag bei 3 (0,1 %) Patienten vor.
• -Bavencio wurde bei 1,4 % (36/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. 51 (98,1 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 48 (92,3 %) der 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 10,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 39 (75,0 %) der 52 Patienten abgeklungen.
• +Bavencio wurde bei 1,4 % (36/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. 51 (98,1 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 48 (92,3 %) der 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 10,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 39 (75,0 %) der 52 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 1,7 % (44/2571) der Patienten eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 19 (0,7 %) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades.
• +Insgesamt entwickelten 1,7 % (44/2571) der Patienten eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 19 (0,7 %) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades.
• -Bavencio wurde bei 0,5 % (13/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 44 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31 (70,5 %) der 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 4,6 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 32 (72,7 %) der 44 Patienten abgeklungen.
• +Bavencio wurde bei 0,5 % (13/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 44 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31 (70,5 %) der 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 4,6 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 32 (72,7 %) der 44 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 0,2 % (4/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pankreatitis, darunter 1 (weniger als 0,1 %) Fall mit tödlichem Ausgang.
• -Bei 1 (< 0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Pankreatitis 3. Grades vor, und ein Patient hatte eine immunvermittelte Pankreatitis 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pankreatitis betrug 2,1 Monate (Spanne: 42 Tage bis 3,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Spanne: 7 Tage bis 2,6 Monate).
• -Bavencio wurde bei 0,2 % (4/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pankreatitis abgesetzt. Alle 4 Patienten mit immunvermittelter Pankreatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 3 (75,0 %) der 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 9 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 2,1 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pankreatitis bei 2 (50,0 %) der 4 Patienten abgeklungen.
• +Insgesamt entwickelten 0,2 % (4/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pankreatitis, darunter 1 (weniger als 0,1 %) Fall mit tödlichem Ausgang.
• +Bei 1 (< 0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Pankreatitis 3. Grades vor, und ein Patient hatte eine immunvermittelte Pankreatitis 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pankreatitis betrug 2,1 Monate (Spanne: 42 Tage bis 3,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Spanne: 7 Tage bis 2,6 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0,2 % (4/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pankreatitis abgesetzt. Alle 4 Patienten mit immunvermittelter Pankreatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 3 (75,0 %) der 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 9 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 2,1 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pankreatitis bei 2 (50,0 %) der 4 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 0,1 % (3/2571) der Patienten eine immunvermittelte Myokarditis, darunter 2 (0,1 %) Fälle mit tödlichem Ausgang.
• -Bei 1 (< 0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Myokarditis 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Myokarditis betrug 29 Tage (Spanne: 27 Tage bis 29 Tage). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis 5,6 Monate).
• -Bavencio wurde bei 0,1 % (3/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Myokarditis abgesetzt. 2 (66,7 %) Patienten mit immunvermittelter Myokarditis wurden mit Kortikosteroiden behandelt (alle hochdosierte) für eine mediane Dauer von 9,8 Monaten (Spanne: 13 Tage bis 19,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Myokarditis bei keinem der 3 Patienten abgeklungen.
• +Insgesamt entwickelten 0,1 % (3/2571) der Patienten eine immunvermittelte Myokarditis, darunter 2 (0,1 %) Fälle mit tödlichem Ausgang.
• +Bei 1 (< 0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Myokarditis 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Myokarditis betrug 29 Tage (Spanne: 27 Tage bis 29 Tage). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis 5,6 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0,1 % (3/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Myokarditis abgesetzt. 2 (66,7 %) Patienten mit immunvermittelter Myokarditis wurden mit Kortikosteroiden behandelt (alle hochdosierte) für eine mediane Dauer von 9,8 Monaten (Spanne: 13 Tage bis 19,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Myokarditis bei keinem der 3 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 10,2 % (261/2571) der Patienten immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 238 (9,3 %) Patienten mit einer Hypothyreose, 40 (1,6 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 14 (0,5 %) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 6 (0,2 %) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.
• +Insgesamt entwickelten 10,2 % (261/2571) der Patienten immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 238 (9,3 %) Patienten mit einer Hypothyreose, 40 (1,6 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 14 (0,5 %) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 6 (0,2 %) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.
• -Bavencio wurde bei 0,2 % (5/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 29 (11,1 %) der 261 Patienten abgeklungen.
• +Bavencio wurde bei 0,2 % (5/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 29 (11,1 %) der 261 Patienten abgeklungen.
• -Insgesamt entwickelten 0,8 % (20/2571) der Patienten eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0,1 %) Patienten eine Erkrankung 3. Grades vor.
• +Insgesamt entwickelten 0,8 % (20/2571) der Patienten eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0,1 %) Patienten eine Erkrankung 3. Grades vor.
• -Bavencio wurde bei 0,1 % (2/2571) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. 19 (95,0 %) Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 7 (35,0 %) der 19 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (≥40 mg Prednison oder Äquivalent) für eine mediane Dauer von 5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 7 (35,0 %) Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen.
• -Diabetes mellitus Typ 1
• -Bei 0,4 % (10/2571) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Bei 6 (0,2 %) Patienten lag ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Grades vor.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 2,6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 18,7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 14 Tage bis mehr als 14,0 Monate).
• -Bavencio wurde bei 0,1 % (3/2571) der Patienten wegen eines Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei 2 (20 %) der Patienten abgeklungen.
• +Bavencio wurde bei 0,1 % (2/2571) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. 19 (95,0 %) Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 7 (35,0 %) der 19 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (≥40 mg Prednison oder Äquivalent) für eine mediane Dauer von 5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 7 (35,0 %) Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen.
• +Diabetes mellitus Typ 1
• +Bei 0,4 % (10/2571) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Bei 6 (0,2 %) Patienten lag ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Grades vor.
• +Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 2,6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 18,7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 14 Tage bis mehr als 14,0 Monate).
• +Bavencio wurde bei 0,1 % (3/2571) der Patienten wegen eines Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei 2 (20 %) der Patienten abgeklungen.
• -Bei 0,4 % (9/2571) der Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf. Bei 3 (0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Nephritis 3. Grades vor.
• +Bei 0,4 % (9/2571) der Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf. Bei 3 (0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Nephritis 3. Grades vor.
• -Bavencio wurde bei 0,2 % (4/2571) der Patienten wegen einer immunvermittelten Nephritis abgesetzt. Alle 9 Patienten mit immunvermittelter Nephritis wurden mit Kortikosteroiden behandelt. 8 (88,9 %) dieser 9 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Dauer von 2,1 Wochen (Spanne: 3 Tage bis 2,8 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Nephritis bei 5 (55,6 %) der Patienten abgeklungen.
• +Bavencio wurde bei 0,2 % (4/2571) der Patienten wegen einer immunvermittelten Nephritis abgesetzt. Alle 9 Patienten mit immunvermittelter Nephritis wurden mit Kortikosteroiden behandelt. 8 (88,9 %) dieser 9 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Dauer von 2,1 Wochen (Spanne: 3 Tage bis 2,8 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Nephritis bei 5 (55,6 %) der Patienten abgeklungen.
• -Bei der MCC-Population der Studie EMR107000-003 waren von den 204 Patienten (88 aus Teil A und 116 aus Teil B) mit mindestens einem validen Ergebnis für Anti-Drug-Antikörper (ADA) zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung, die Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion erhalten hatten, 189 (79 aus Teil A und 110 aus Teil B) für eine Bestimmung von therapiebedingten ADA geeignet, wobei 16 (8,5 %) (7 aus Teil A und 9 aus Teil B) positiv getestet wurden. Die Inzidenz von therapiebedingten neutralisierenden Antikörpern (nAk) betrug 5 von 81 auswertbaren Patienten (6,2 %) in Teil A der Studie EMR100070-003 und 8 von 111 auswertbaren Patienten (7,2 %) in Teil B. Das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen betrug etwa 43 % bzw. 20 % bei ADA-positiven und ADA-negativen Patienten für MCC in Teil A und etwa 34 % bzw. 29 % für MCC in Teil B. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten in der ADA-positiven Gruppe und in der therapiebedingten nAk-positiven Gruppe kann keine Aussage über die Auswirkungen von Immunogenität auf PK, Sicherheit oder Wirksamkeit gemacht werden.
• -In der Studie B9991001 in der UC-Population wurden von den 344 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) erhielten, und die mindestens ein valides Ergebnis für Anti-Avelumab-Antikörper zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung hatten, 66 (19,2 %) Patienten positiv auf ADA getestet, wobei 4 Patienten bereits bei Baseline positiv waren. Von den 326 Patienten mit mindestens einem validen ADA-Ergebnis nach Baseline, die nicht bereits bei Baseline ADA positiv waren, hatten 62 (19,0 %) therapieinduzierte ADA. Von diesen 62 Patienten, die positiv für therapiebedingte ADA waren, hatten 60 therapieinduzierte nAk. Das Auftreten von therapiebedingten ADA gegen Avelumab ergab keine Hinweise auf eine relevante Veränderung des pharmakokinetischen Profils, einer Zunahme der Inzidenz von Infusionsreaktionen oder Auswirkungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit (siehe «Pharmakokinetik»). Die Bedeutung der neutralisierenden Antikörper (nAk) ist nicht bekannt.
• +Bei der MCC-Population der Studie EMR107000-003 waren von den 204 Patienten (88 aus Teil A und 116 aus Teil B) mit mindestens einem validen Ergebnis für Anti-Drug-Antikörper (ADA) zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung, die Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg alle 2 Wochen als intravenöse Infusion erhalten hatten, 189 (79 aus Teil A und 110 aus Teil B) für eine Bestimmung von therapiebedingten ADA geeignet, wobei 16 (8,5 %) (7 aus Teil A und 9 aus Teil B) positiv getestet wurden. Die Inzidenz von therapiebedingten neutralisierenden Antikörpern (nAk) betrug 5 von 81 auswertbaren Patienten (6,2 %) in Teil A der Studie EMR100070-003 und 8 von 111 auswertbaren Patienten (7,2 %) in Teil B. Das Risiko für infusionsbedingte Reaktionen betrug etwa 43 % bzw. 20 % bei ADA-positiven und ADA-negativen Patienten für MCC in Teil A und etwa 34 % bzw. 29 % für MCC in Teil B. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten in der ADA-positiven Gruppe und in der therapiebedingten nAk-positiven Gruppe kann keine Aussage über die Auswirkungen von Immunogenität auf PK, Sicherheit oder Wirksamkeit gemacht werden.
• +In der Studie B9991001 in der UC-Population wurden von den 344 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) erhielten, und die mindestens ein valides Ergebnis für Anti-Avelumab-Antikörper zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung hatten, 66 (19,2 %) Patienten positiv auf ADA getestet, wobei 4 Patienten bereits bei Baseline positiv waren. Von den 326 Patienten mit mindestens einem validen ADA-Ergebnis nach Baseline, die nicht bereits bei Baseline ADA positiv waren, hatten 62 (19,0 %) therapieinduzierte ADA. Von diesen 62 Patienten, die positiv für therapiebedingte ADA waren, hatten 60 therapieinduzierte nAk. Das Auftreten von therapiebedingten ADA gegen Avelumab ergab keine Hinweise auf eine relevante Veränderung des pharmakokinetischen Profils, einer Zunahme der Inzidenz von Infusionsreaktionen oder Auswirkungen auf die Sicherheit und Wirksamkeit (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Bedeutung der neutralisierenden Antikörper (nAk) ist nicht bekannt.
• -Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an PD-L1 und hemmt die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+ T-Zellen aufgehoben, was zur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. In Tumormodellen mit syngenen Mäusen führte die Hemmung der PD-L1-Aktivität zu einem verlangsamten Tumorwachstum.
• +Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an PD-L1 und hemmt die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+ T-Zellen aufgehoben, was zur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. In Tumormodellen mit syngenen Mäusen führte die Hemmung der PD-L1-Aktivität zu einem verlangsamten Tumorwachstum.
• -Merkelzellkarzinom (Studie 003)
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde in der zweiteiligen, einarmigen, multizentrischen Studie 003 untersucht. Teil A umfasste 88 Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie zur Behandlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, die zuvor noch keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Teil B soll 112 Patienten einschliessen.
• -Die Patienten erhielten Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression konnten zusätzliche Dosen der Behandlung erhalten, sofern die Krankheitsprogression nicht mit einer deutlichen Verschlechterung des klinischen Zustandes einherging.
• +Merkelzellkarzinom (Studie 003)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde in der zweiteiligen, einarmigen, multizentrischen Studie 003 untersucht. Teil A umfasste 88 Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie zur Behandlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, die zuvor noch keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Teil B soll 112 Patienten einschliessen.
• +Die Patienten erhielten Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression konnten zusätzliche Dosen der Behandlung erhalten, sofern die Krankheitsprogression nicht mit einer deutlichen Verschlechterung des klinischen Zustandes einherging.
• -In Teil A war der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR, best overall response). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival); alle Werte wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
• -In Teil A erfolgte eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse bei allen 88 Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,2 Monaten. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis 72 Dosen), und die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis 158 Wochen).
• -Von den 88 Patienten waren 65 (74 %) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56 %) und 39 (44 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1.
• -In Teil A betrug die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) 33,0 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 23,3; 43,8). Hierunter waren 10 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 19 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76 %) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.
• +In Teil A war der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR, best overall response). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival); alle Werte wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
• +In Teil A erfolgte eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse bei allen 88 Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,2 Monaten. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis 72 Dosen), und die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis 158 Wochen).
• +Von den 88 Patienten waren 65 (74 %) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56 %) und 39 (44 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1.
• +In Teil A betrug die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) 33,0 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 23,3; 43,8). Hierunter waren 10 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 19 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76 %) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.
• -Der Anteil der ansprechenden Patienten mit einer DOR ≥6 Monate betrug 93 % (95 %-KI: 75, 98), mit einer DOR ≥12 Monate 71 % (95 %-KI: 51, 85) und mit einer DOR ≥24 Monate 67 % (95 %-KI: 46, 81).
• -Unter den 88 behandelten Patienten betrug die PFS-Rate nach 6 Monaten 40 % (95 %-KI: 29, 50) und nach 12, 18 resp. 24 Monaten 29 % (95 %-KI: 19, 39), 29 % (95 %-KI: 19, 39) resp. 26 % (95 %-KI: 16, 36). Die OS-Rate nach 12, 18 resp. 24 Monaten betrug 50 % (95 %-KI: 39, 60), 39 % (95 %-KI: 29, 49) resp. 36 % (95 %-KI: 26, 46). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet.
• -In Teil B war der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirksamkeit das dauerhafte Ansprechen, definiert als objektives Ansprechen (komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]) mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten; sekundäre Ergebnisparameter waren bestes Gesamtansprechen, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.
• -Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse für Teil B umfasste 39 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 13 Wochen zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 24. März 2017). Eine nachfolgende explorative Zwischenanalyse für Teil B umfasste 74 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 26. September 2017).
• -Von 74 Patienten waren 51 (69 %) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 47 Jahre bis 89 Jahre), 49 (66 %) der Patienten waren kaukasischer Abstammung und 51 (69 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 23 (31 %) der Patienten einen ECOG Performance-Status von 1 aufwiesen.
• -Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Wochen. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 62,1 % (95 %-KI: 42,3; 79,3), wobei für 4 (14 %) Patienten eine komplette Remission und für 14 (48 %) Patienten eine partielle Remission berichtet wurde. Die mediane Ansprechdauer konnte nicht bestimmt werden (95 %-KI: 4 Monate, nicht bestimmbar) und reichte von einer Mindestdauer von 1,2 Monaten bis zu einer Höchstdauer von 8,3 Monaten.
• -Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 39 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und ergab ein medianes PFS von 9,1 Monaten (95 %-KI: 1,9, nicht bestimmbar) und ein nach Kaplan-Meier geschätztes 3-Monats-PFS von 67 % (95 %-KI: 48, 80).
• -Die nachfolgende Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Unter diesen 39 Patienten zeigten 12 Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von mindestens 6 Monaten. 7 (18 %) der mit Bavencio behandelten Patienten zeigten eine komplette Remission und 13 (33 %) Patienten eine partielle Remission. Bezogen auf die 74 Patienten betrug die geschätzte 3-Monats-PFS-Rate 61 % (95 %-KI: 48, 73) und der geschätzte Anteil lebender Patienten nach 3 Monaten 89 % (95 %-KI: 77, 94). Allerdings sind die Daten für die beschriebenen Raten eines dauerhaften Ansprechens über mindestens 6 Monate und des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens noch nicht ausgereift.
• +Der Anteil der ansprechenden Patienten mit einer DOR ≥6 Monate betrug 93 % (95 %-KI: 75, 98), mit einer DOR ≥12 Monate 71 % (95 %-KI: 51, 85) und mit einer DOR ≥24 Monate 67 % (95 %-KI: 46, 81).
• +Unter den 88 behandelten Patienten betrug die PFS-Rate nach 6 Monaten 40 % (95 %-KI: 29, 50) und nach 12, 18 resp. 24 Monaten 29 % (95 %-KI: 19, 39), 29 % (95 %-KI: 19, 39) resp. 26 % (95 %-KI: 16, 36). Die OS-Rate nach 12, 18 resp. 24 Monaten betrug 50 % (95 %-KI: 39, 60), 39 % (95 %-KI: 29, 49) resp. 36 % (95 %-KI: 26, 46). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet.
• +In Teil B war der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirksamkeit das dauerhafte Ansprechen, definiert als objektives Ansprechen (komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]) mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten; sekundäre Ergebnisparameter waren bestes Gesamtansprechen, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.
• +Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse für Teil B umfasste 39 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 13 Wochen zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 24. März 2017). Eine nachfolgende explorative Zwischenanalyse für Teil B umfasste 74 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 26. September 2017).
• +Von 74 Patienten waren 51 (69 %) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 47 Jahre bis 89 Jahre), 49 (66 %) der Patienten waren kaukasischer Abstammung und 51 (69 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 23 (31 %) der Patienten einen ECOG Performance-Status von 1 aufwiesen.
• +Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Wochen. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 62,1 % (95 %-KI: 42,3; 79,3), wobei für 4 (14 %) Patienten eine komplette Remission und für 14 (48 %) Patienten eine partielle Remission berichtet wurde. Die mediane Ansprechdauer konnte nicht bestimmt werden (95 %-KI: 4 Monate, nicht bestimmbar) und reichte von einer Mindestdauer von 1,2 Monaten bis zu einer Höchstdauer von 8,3 Monaten.
• +Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 39 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und ergab ein medianes PFS von 9,1 Monaten (95 %-KI: 1,9, nicht bestimmbar) und ein nach Kaplan-Meier geschätztes 3-Monats-PFS von 67 % (95 %-KI: 48, 80).
• +Die nachfolgende Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Unter diesen 39 Patienten zeigten 12 Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von mindestens 6 Monaten. 7 (18 %) der mit Bavencio behandelten Patienten zeigten eine komplette Remission und 13 (33 %) Patienten eine partielle Remission. Bezogen auf die 74 Patienten betrug die geschätzte 3-Monats-PFS-Rate 61 % (95 %-KI: 48, 73) und der geschätzte Anteil lebender Patienten nach 3 Monaten 89 % (95 %-KI: 77, 94). Allerdings sind die Daten für die beschriebenen Raten eines dauerhaften Ansprechens über mindestens 6 Monate und des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens noch nicht ausgereift.
• -Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach bestem Ansprechen auf die Chemotherapie (CR/PR vs. stabile Erkrankung [SD, Stable Disease]) und Metastasierungsort (viszeral vs. nicht viszeral) zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinien-Induktionschemotherapie. Die Patienten wurden (1:1) randomisiert und erhielten entweder einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) oder BSC allein. Die Behandlung mit Avelumab wurde frühestens 4 Wochen und spätestens 10 Wochen nach der letzten Dosis einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie begonnen.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach bestem Ansprechen auf die Chemotherapie (CR/PR vs. stabile Erkrankung [SD, Stable Disease]) und Metastasierungsort (viszeral vs. nicht viszeral) zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinien-Induktionschemotherapie. Die Patienten wurden (1:1) randomisiert und erhielten entweder einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) oder BSC allein. Die Behandlung mit Avelumab wurde frühestens 4 Wochen und spätestens 10 Wochen nach der letzten Dosis einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie begonnen.
• -Baseline-Merkmale waren medianes Lebensalter 69 Jahre (Spanne: 32 bis 90), 66 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 77 % männlich, 67 % Kaukasier, ECOG PS 0 (61 %) oder 1 (39 %) in beiden Armen.
• -Für die Erstlinien-Induktionschemotherapie erhielten 56 % der Patienten Cisplatin plus Gemcitabin, 38 % Carboplatin plus Gemcitabin und 6 % Cisplatin plus Gemcitabin und Carboplatin plus Gemcitabin (d.h. diese Patienten erhielten einen oder mehrere Zyklen beider Kombinationen). Das beste Ansprechen auf die Erstlinien-Induktionschemotherapie war CR oder PR (72 %) oder SD (28 %). Die Metastasierungsorte vor der Chemotherapie waren viszeral (55 %) oder nicht viszeral (45 %). 51 % der Patienten hatten PD-L1-positive Tumore. 6 % der Patienten im Arm mit Avelumab plus BSC und 44 % der Patienten im Arm mit ausschliesslich BSC erhielten nach Absetzen der Behandlung einen weiteren PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor.
• +Baseline-Merkmale waren medianes Lebensalter 69 Jahre (Spanne: 32 bis 90), 66 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 77 % männlich, 67 % Kaukasier, ECOG PS 0 (61 %) oder 1 (39 %) in beiden Armen.
• +Für die Erstlinien-Induktionschemotherapie erhielten 56 % der Patienten Cisplatin plus Gemcitabin, 38 % Carboplatin plus Gemcitabin und 6 % Cisplatin plus Gemcitabin und Carboplatin plus Gemcitabin (d.h. diese Patienten erhielten einen oder mehrere Zyklen beider Kombinationen). Das beste Ansprechen auf die Erstlinien-Induktionschemotherapie war CR oder PR (72 %) oder SD (28 %). Die Metastasierungsorte vor der Chemotherapie waren viszeral (55 %) oder nicht viszeral (45 %). 51 % der Patienten hatten PD-L1-positive Tumore. 6 % der Patienten im Arm mit Avelumab plus BSC und 44 % der Patienten im Arm mit ausschliesslich BSC erhielten nach Absetzen der Behandlung einen weiteren PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor.
• -Der PD-L1-Status des Tumors wurde mit dem Test Ventana-PD-L1 (SP263) ermittelt. PD-L1-positiv war definiert als PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Tumorzellen oder PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Immunzellen, wenn > 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt, oder PD-L1-Färbung bei 100 % der Immunzellen, wenn = 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt.
• -Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse erreichte die Studie B9991001 in beiden co-primären Populationen ihren primären Endpunkt bezüglich des OS bei allen randomisierten Patienten (N = 700): mit einem medianen OS von 21,4 Monaten (95 %-KI: 18,9; 26,1) in der Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und mit einem medianen OS von 14,3 Monaten (95 %-KI: 12,9; 17,9) in der Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,69 (95 %-KI: 0,556, 0,863; zweiseitiger p-Wert 0,0010).
• -Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren wurde das mediane OS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC nicht erreicht (95 %-KI: 20,3; nicht erreicht); in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane OS 17,1 Monate (95 %-KI: 13,5; 23,7). HR betrug 0,56 (95 %-KI: 0,404, 0,787).
• -Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 700 Patienten durchgeführt und ergab ein medianes PFS von 3,7 Monaten (95 %-KI: 3,5; 5,5) für die Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und ein medianes PFS von 2,0 Monaten (95 %-KI: 1,9; 2,7) für die Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die HR betrug 0,62 (95 %-KI: 0,519; 0,751).
• -Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren betrug das mediane PFS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC 5,7 Monate (95 %-KI: 3,7; 7,4), in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane PFS 2,1 Monate (95 %-KI: 1,9; 3,5). Die HR betrug 0,56 (95 %-KI: 0,431; 0,728).
• -Eine explorative Analyse zum medianen OS von Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren ergab für den Avelumab plus BSC-Arm (N = 139) 18,8 Monate (95 %-KI: 13,3; 22,5) und für BSC allein (N = 131) 13,7 Monate (95 %-KI: 10,8; 17,8). Die HR betrug 0,85 (95 %-KI: 0,61; 1,18).
• +Der PD-L1-Status des Tumors wurde mit dem Test Ventana-PD-L1 (SP263) ermittelt. PD-L1-positiv war definiert als PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Tumorzellen oder PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Immunzellen, wenn > 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt, oder PD-L1-Färbung bei 100 % der Immunzellen, wenn = 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt.
• +Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse erreichte die Studie B9991001 in beiden co-primären Populationen ihren primären Endpunkt bezüglich des OS bei allen randomisierten Patienten (N = 700): mit einem medianen OS von 21,4 Monaten (95 %-KI: 18,9; 26,1) in der Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und mit einem medianen OS von 14,3 Monaten (95 %-KI: 12,9; 17,9) in der Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,69 (95 %-KI: 0,556, 0,863; zweiseitiger p-Wert 0,0010).
• +Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren wurde das mediane OS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC nicht erreicht (95 %-KI: 20,3; nicht erreicht); in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane OS 17,1 Monate (95 %-KI: 13,5; 23,7). HR betrug 0,56 (95 %-KI: 0,404, 0,787).
• +Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 700 Patienten durchgeführt und ergab ein medianes PFS von 3,7 Monaten (95 %-KI: 3,5; 5,5) für die Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und ein medianes PFS von 2,0 Monaten (95 %-KI: 1,9; 2,7) für die Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die HR betrug 0,62 (95 %-KI: 0,519; 0,751).
• +Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren betrug das mediane PFS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC 5,7 Monate (95 %-KI: 3,7; 7,4), in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane PFS 2,1 Monate (95 %-KI: 1,9; 3,5). Die HR betrug 0,56 (95 %-KI: 0,431; 0,728).
• +Eine explorative Analyse zum medianen OS von Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren ergab für den Avelumab plus BSC-Arm (N = 139) 18,8 Monate (95 %-KI: 13,3; 22,5) und für BSC allein (N = 131) 13,7 Monate (95 %-KI: 10,8; 17,8). Die HR betrug 0,85 (95 %-KI: 0,61; 1,18).
• -Es ist zu erwarten, dass sich Avelumab im systemischen Kreislauf und in geringerem Umfang im Extrazellurraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 4,72 l.
• +Es ist zu erwarten, dass sich Avelumab im systemischen Kreislauf und in geringerem Umfang im Extrazellurraum verteilt. Das Verteilungsvolumen im Steady State betrug 4,72 l.
• -Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 1629 Patienten beträgt die systemische Gesamtclearance 0,59 l/Tag.
• -Die Steady-State-Konzentrationen von Avelumab wurden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) erreicht, und die systemische Akkumulation betrug ungefähr das 1,25-Fache.
• +Auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse mit 1629 Patienten beträgt die systemische Gesamtclearance 0,59 l/Tag.
• +Die Steady-State-Konzentrationen von Avelumab wurden bei wiederholter Gabe von 10 mg/kg einmal alle 2 Wochen nach ca. 4 bis 6 Wochen (2 bis 3 Zyklen) erreicht, und die systemische Akkumulation betrug ungefähr das 1,25-Fache.
• -Die Exposition gegenüber Avelumab nahm innerhalb des Dosisbereichs von 10 mg/kg bis 20 mg/kg einmal alle 2 Wochen dosisproportional zu.
• +Die Exposition gegenüber Avelumab nahm innerhalb des Dosisbereichs von 10 mg/kg bis 20 mg/kg einmal alle 2 Wochen dosisproportional zu.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD-L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mässig eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben. Bei Patienten mit UC, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, war die Clearance von Bavencio um ungefähr 15 % erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse deutete darauf hin, dass Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, PD-L1-Status, Tumorlast, eine eingeschränkte Nierenfunktion und eine leicht oder mässig eingeschränkte Leberfunktion keinen Einfluss auf die systemische Gesamtclearance von Avelumab ausüben. Bei Patienten mit UC, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, war die Clearance von Bavencio um ungefähr 15 % erhöht im Vergleich zu Patienten, welche negativ waren für behandlungsbedingte ADA.
• -In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin weniger oder gleich der ULN und AST grösser als die ULN oder Bilirubin zwischen dem 1- bis 1,5-Fachen der ULN, n = 217), mässig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der ULN, n = 4) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST weniger oder gleich der ULN, n = 1388) festgestellt.
• +In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin weniger oder gleich der ULN und AST grösser als die ULN oder Bilirubin zwischen dem 1- bis 1,5-Fachen der ULN, n = 217), mässig eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin zwischen dem 1,5- bis 3-Fachen der ULN, n = 4) und normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST weniger oder gleich der ULN, n = 1388) festgestellt.
• -Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 60 bis 89 ml/min, n = 623), mässig (GFR 30 bis 59 ml/min, n = 320) oder stark (GFR 15 bis 29 ml/min, n = 4) eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler (GFR mindestens 90 ml/min, n = 671) Nierenfunktion festgestellt.
• +Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Avelumab bei Patienten mit leicht (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] 60 bis 89 ml/min, n = 623), mässig (GFR 30 bis 59 ml/min, n = 320) oder stark (GFR 15 bis 29 ml/min, n = 4) eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten mit normaler (GFR mindestens 90 ml/min, n = 671) Nierenfunktion festgestellt.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von 20, 60 oder 140 mg/kg i.v. einmal wöchentlich in einer einmonatigen und einer dreimonatigen Studie, gefolgt von einer Erholungsphase (von 1 bzw. 2 Monaten), an Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die höchste nebenwirkungsfreie Dosis (NOAEL) lag in beiden Primatenstudien bei ≥140 mg/kg, dem 10- bis 15-Fachen der humantherapeutischen Exposition (gemäss AUC).
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe von 20, 60 oder 140 mg/kg i.v. einmal wöchentlich in einer einmonatigen und einer dreimonatigen Studie, gefolgt von einer Erholungsphase (von 1 bzw. 2 Monaten), an Cynomolgus-Affen lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Die höchste nebenwirkungsfreie Dosis (NOAEL) lag in beiden Primatenstudien bei ≥140 mg/kg, dem 10- bis 15-Fachen der humantherapeutischen Exposition (gemäss AUC).
• -Die Verdünnung erfolgt ausschliesslich mit 0,9 % oder 0,45 % Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.
• +Die Verdünnung erfolgt ausschliesslich mit 0,9 % oder 0,45 % Natriumchloridlösung für Injektionszwecke.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für die Dauer von maximal 24 Stunden bei 2-8 °C oder für die Dauer von 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gezeigt. Diese Zeit muss auch die Infusionsdauer des Arzneimittels umfassen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach der Herstellung sofort verabreicht werden, es sei denn die Verdünnung erfolgte unter validierten aseptischen Bedingungen. Wird die Infusionslösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Bei gekühlter Aufbewahrung muss die Infusionslösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der verdünnten Infusionslösung wurde für die Dauer von maximal 24 Stunden bei 2-8 °C oder für die Dauer von 8 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) gezeigt. Diese Zeit muss auch die Infusionsdauer des Arzneimittels umfassen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die verdünnte Lösung nach der Herstellung sofort verabreicht werden, es sei denn die Verdünnung erfolgte unter validierten aseptischen Bedingungen. Wird die Infusionslösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Bei gekühlter Aufbewahrung muss die Infusionslösung vor der Anwendung Raumtemperatur annehmen.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Bavencio ist entweder mit 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung zu verdünnen. Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten über einen sterilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2 µm verabreicht.
• -Bavencio ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyethylen, Polypropylen und Ethylenvinylacetat, Glasflaschen, Infusionssets aus Polyvinylchlorid und Inline-Filtern mit Polyethersulfon-Membranen mit einer Porengrösse von 0,2 µm.
• +Bavencio ist entweder mit 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchlorid-Injektionslösung zu verdünnen. Das Arzneimittel wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten über einen sterilen, nicht pyrogenen Inline- oder Zusatzfilter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2 µm verabreicht.
• +Bavencio ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyethylen, Polypropylen und Ethylenvinylacetat, Glasflaschen, Infusionssets aus Polyvinylchlorid und Inline-Filtern mit Polyethersulfon-Membranen mit einer Porengrösse von 0,2 µm.
• -·Die Durchstechflasche soll einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbung unterzogen werden. Bavencio ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthält, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.
• -·Verwenden Sie einen Infusionsbeutel geeigneter Grösse (vorzugsweise 250 ml) mit entweder 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchloridlösung. Das erforderliche Volumen von Bavencio wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und in den Infusionsbeutel gegeben. Teilweise gebrauchte oder leere Durchstechflaschen sind zu entsorgen.
• -·Die verdünnte Lösung soll gemischt werden, indem der Beutel vorsichtig umgedreht wird, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.
• -·Es soll darauf geachtet werden, dass die Lösung klar, farblos und frei von sichtbaren Schwebstoffen ist. Die verdünnte Lösung soll unmittelbar nach der Zubereitung angewendet werden.
• -·Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch die gleiche intravenöse Leitung verabreicht werden. Die Infusion wird wie unter Dosierung/Anwendung beschrieben verabreicht.
• -Nach Verabreichung von Bavencio sollte die Infusionsleitung entweder mit 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchloridlösung gespült werden.
• +-Die Durchstechflasche soll einer Sichtprüfung auf Schwebstoffe und Verfärbung unterzogen werden. Bavencio ist eine klare, farblose bis leicht gelbliche Lösung. Wenn die Lösung trübe oder verfärbt erscheint oder Schwebstoffe enthält, ist die Durchstechflasche zu verwerfen.
• +-Verwenden Sie einen Infusionsbeutel geeigneter Grösse (vorzugsweise 250 ml) mit entweder 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchloridlösung. Das erforderliche Volumen von Bavencio wird aus der (den) Durchstechflasche(n) entnommen und in den Infusionsbeutel gegeben. Teilweise gebrauchte oder leere Durchstechflaschen sind zu entsorgen.
• +-Die verdünnte Lösung soll gemischt werden, indem der Beutel vorsichtig umgedreht wird, um Schaumbildung oder eine übermässige Scherung der Lösung zu vermeiden.
• +-Es soll darauf geachtet werden, dass die Lösung klar, farblos und frei von sichtbaren Schwebstoffen ist. Die verdünnte Lösung soll unmittelbar nach der Zubereitung angewendet werden.
• +-Andere Arzneimittel dürfen nicht gleichzeitig durch die gleiche intravenöse Leitung verabreicht werden. Die Infusion wird wie unter Dosierung/Anwendung beschrieben verabreicht.
• +Nach Verabreichung von Bavencio sollte die Infusionsleitung entweder mit 0,9 %iger oder 0,45 %iger Natriumchloridlösung gespült werden.
• -Durchstechflaschen zu 200 mg/10 ml: 1 + 4.[A]
• +Durchstechflaschen zu 200 mg/10 ml: 1 + 4.[A]
• -Juli 2025
• +Oktober 2025