• -Filmtablette mit 20 mg, 40 mg und 60 mg Cabozantinib.
• +Filmtablette mit 20 mg, 40 mg und 60 mg Cabozantinib.
• -Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 40 mg CABOMETYX, oral eingenommen, in Kombination mit 240 mg Nivolumab, verabreicht alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. Die Behandlung mit CABOMETYX sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Nivolumab sollte fortgesetzt werden bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression (für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Nivolumab).
• +Die empfohlene Dosis ist einmal täglich 40 mg CABOMETYX, oral eingenommen, in Kombination mit 240 mg Nivolumab, verabreicht alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. Die Behandlung mit CABOMETYX sollte bis zur Progression der Erkrankung oder bis zum Auftreten nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt werden. Nivolumab sollte fortgesetzt werden bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Krankheitsprogression (für Hinweise zur Dosierung siehe Fachinformation von Nivolumab).
• -Zur Beherrschung vermuteter unerwünschter Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der CABOMETYX-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Tabelle 1 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn bei der Monotherapie eine Dosisreduktion notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 40 mg täglich, und danach auf 20 mg täglich.
• -Bei Kombination von CABOMETYX mit Nivolumab wird empfohlen die Dosis von CABOMETYX auf 20 mg einmal täglich zu reduzieren, und danach auf 20 mg jeden zweiten Tag (Hinweise zur Dosisanpassung von Nivolumab entnehmen Sie bitte der Nivolumab Fachinformation).
• +Zur Beherrschung vermuteter unerwünschter Wirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der CABOMETYX-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe Tabelle 1 und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn bei der Monotherapie eine Dosisreduktion notwendig ist, empfiehlt sich eine Senkung zunächst auf 40 mg täglich, und danach auf 20 mg täglich.
• +Bei Kombination von CABOMETYX mit Nivolumab wird empfohlen die Dosis von CABOMETYX auf 20 mg einmal täglich zu reduzieren, und danach auf 20 mg jeden zweiten Tag (Hinweise zur Dosisanpassung von Nivolumab entnehmen Sie bitte der Nivolumab Fachinformation).
• -Unerwünschte Wirkungen und Anpassung der Behandlung
• + Unerwünschte Wirkungen und Anpassung der Behandlung
• - 
• -Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei RCC nach vorangegangener Therapie gegen VEGF bei 59,8% bzw. 70% der mit Cabozantinib Monotherapie behandelten Patienten in der zulassungsrelevanten klinischen Studie (METEOR) auf. Bei 19,3% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 55 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 38 Tage.
• +Dosisreduktionen bzw. Therapieunterbrechungen aufgrund einer unerwünschten Wirkung traten bei RCC nach vorangegangener Therapie gegen VEGF bei 59,8% bzw. 70% der mit Cabozantinib Monotherapie behandelten Patienten in der zulassungsrelevanten klinischen Studie (METEOR) auf. Bei 19,3% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion lag bei 55 Tagen, und bis zur ersten Therapieunterbrechung dauerte es 38 Tage.
• -Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom traten Dosisreduktionen und Dosisunterbrechungen bei 67% bzw. 71% der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (COSMIC-311) auf. Bei 33% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion betrug 57 Tage und bis zur ersten Dosisunterbrechung 39 Tage. Bei 80% der Patienten wurden Dosisanpassungen (Dosisunterbrechung oder -reduktion) aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorgenommen. 32% der Patienten erhielten am Ende der Behandlung eine Dosis von 60 mg, 33% erhielten 20 mg täglich. Die mediane tägliche Cabozantinib Dosis betrug 39 mg. Die vorliegenden Daten zeigen keine eindeutige Expositions-Wirksamkeits-Beziehung für die Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.
• +Beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom traten Dosisreduktionen und Dosisunterbrechungen bei 67% bzw. 71% der mit Cabozantinib behandelten Patienten in der klinischen Studie (COSMIC-311) auf. Bei 33% der Patienten waren zwei Dosisreduktionen erforderlich. Die mediane Zeit bis zur ersten Dosisreduktion betrug 57 Tage und bis zur ersten Dosisunterbrechung 39 Tage. Bei 80% der Patienten wurden Dosisanpassungen (Dosisunterbrechung oder -reduktion) aufgrund einer unerwünschten Wirkung vorgenommen. 32% der Patienten erhielten am Ende der Behandlung eine Dosis von 60 mg, 33% erhielten 20 mg täglich. Die mediane tägliche Cabozantinib Dosis betrug 39 mg. Die vorliegenden Daten zeigen keine eindeutige Expositions-Wirksamkeits-Beziehung für die Behandlung des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms.
• -In der pivotalen Studie CELESTIAL bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden. Abnorme Leberfunktionstests (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und des Bilirubins) wurden häufig bei mit Cabozantinib behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Cabozantinib Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchzuführen und während der Behandlung streng zu überwachen. Bei Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen, die mit der Behandlung mit Cabozantinib assoziiert werden, d.h. für die keine alternativen Ursachen vorliegen, sollten die Empfehlungen zur Dosisanpassung aus Tabelle 1 befolgt werden (siehe "Dosierung" ).
• +In der pivotalen Studie CELESTIAL bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) durften nur Patienten mit Child-Pugh Stadium A eingeschlossen werden. Abnorme Leberfunktionstests (Anstieg der Alanin-Aminotransferase [ALT], Aspartat-Aminotransferase [AST] und des Bilirubins) wurden häufig bei mit Cabozantinib behandelten Patienten beobachtet. Es wird empfohlen, vor Behandlungsbeginn mit Cabozantinib Leberfunktionstests (ALT, AST und Bilirubin) durchzuführen und während der Behandlung streng zu überwachen. Bei Patienten mit sich verschlechternden Leberfunktionstestergebnissen, die mit der Behandlung mit Cabozantinib assoziiert werden, d.h. für die keine alternativen Ursachen vorliegen, sollten die Empfehlungen zur Dosisanpassung aus Tabelle 1 befolgt werden (siehe "Dosierung" ).
• +Herzinsuffizienz
• +Cabozantinib wurde mit einem erhöhten Risiko für Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht.
• +Dieses Risiko kann durch häufige Nebenwirkungen von Cabozantinib (z.B. Hypertonie, Hypothyreose und arterielle thrombotische Ereignisse), die zu Herzinsuffizienz führen können, verstärkt werden. Patienten sollten während der gesamten Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Herzinsuffizienz überwacht werden.
• +Diese unerwünschten Wirkungen sollten umgehend behandelt werden, Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen sollten gegebenenfalls in Betracht gezogen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) und die TKI-Therapie sollte abgebrochen werden bei Patienten, welche eine schwere Herzinsuffizienz entwickeln.
• +
• -Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von klinischen Studien ausgeschlossen: aktive ZNS-Metastasen, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt werden und mindestens 3 Monate stabil sind, perioperativ zu grossen chirurgischen Eingriffen und bei postoperativer unvollständiger Wundheilung, ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, chronische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva, aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, oder Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschliesslich Patienten mit schlecht eingestellter Hypertonie, QT-Verlängerung, Tumorinvasion der grossen Blutgefässe, des GI-Trakts oder der oberen Atemwege, GI-Erkrankungen einschliesslich solcher, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, Blutungsanfälligkeit und Antikoagulantien in therapeutischen Dosen oder Thrombozytenaggregationshemmer, langfristige Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren und relevante Funktionsstörungen von Leber, Niere, Knochenmark. Darüber hinaus waren schwangere und stillende Frauen von klinischen Studien ausgeschlossen. Für spezifische Patientengruppen, die je nach Tumortyp von klinischen Studien ausgeschlossen waren, siehe "Eigenschaften/Wirkungen" .
• +Patienten mit den folgenden Erkrankungen wurden von klinischen Studien ausgeschlossen: aktive ZNS-Metastasen, sofern sie nicht angemessen mit Strahlentherapie und/oder Operation behandelt werden und mindestens 3 Monate stabil sind, perioperativ zu grossen chirurgischen Eingriffen und bei postoperativer unvollständiger Wundheilung, ECOG-Performance-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, chronische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder anderen Immunsuppressiva, aktive Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert, oder Infektion mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV), schwere kardiovaskuläre Erkrankungen, einschliesslich Patienten mit schlecht eingestellter Hypertonie, QT-Verlängerung, Tumorinvasion der grossen Blutgefässe, des GI-Trakts oder der oberen Atemwege, GI-Erkrankungen einschliesslich solcher, die mit einem hohen Risiko für Perforation oder Fistelbildung verbunden sind, Blutungsanfälligkeit und Antikoagulantien in therapeutischen Dosen oder Thrombozytenaggregationshemmer, langfristige Begleitbehandlung mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren und relevante Funktionsstörungen von Leber, Niere, Knochenmark. Darüber hinaus waren schwangere und stillende Frauen von klinischen Studien ausgeschlossen. Für spezifische Patientengruppen, die je nach Tumortyp von klinischen Studien ausgeschlossen waren, siehe "Eigenschaften/Wirkungen" .
• -Die Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg täglich über 27 Tage) an gesunde Probanden senkte die Cabozantinib-Clearance (um 29%) und erhöhte die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC) nach einer Einzeldosis um 38%. Deshalb muss bei der gleichzeitigen Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) vorsichtig vorgegangen werden.
• +Die Gabe des starken CYP3A4-Inhibitors Ketoconazol (400 mg täglich über 27 Tage) an gesunde Probanden senkte die Cabozantinib-Clearance (um 29%) und erhöhte die Cabozantinib-Plasmaexposition (AUC) nach einer Einzeldosis um 38%. Deshalb muss bei der gleichzeitigen Anwendung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Grapefruitsaft) vorsichtig vorgegangen werden.
• -Infektionen und
• + Infektionen und
• +Gelegentlich Herzinsuffizienz
• +
• - 
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC (n=320) waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelettale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) im Datensatz von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Cabozantinib 40 mg beim RCC (n=320) waren Diarrhö (64,7%), Fatigue (51,3%), palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0%), Schleimhautentzündung (38,8%), muskuloskelettale Schmerzen (37,5%), Hypertonie (37,2%), Hautausschlag (36,3%), Hypothyreose (35,6%), verminderter Appetit (30,3%), Übelkeit (28,8%), Bauchschmerzen (25,0%), Dysgeusie (23,8%), Infektionen der oberen Atemwege (20,6%), Husten (20,6%), Pruritus (20,6%), Arthralgie (19,4%), Erbrechen (18,4%), Dysphonie (17,8%), Kopfschmerzen (16,3%), Dyspepsie (15,9%), Schwindel (14,1%), Obstipation (14,1%), Pyrexie (14,1%), Ödeme (13,4%), Muskelkrämpfe (12,2%), Dyspnoe (11,6%), Proteinurie (10,9%) and Hyperthyreose (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Infektionen und
• + Infektionen und
• - 
• -a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis
• -b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie
• -c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose
• -d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis
• -e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo
• -f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
• -g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie
• -h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie
• -i Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
• -j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität
• -k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung
• -l Husten beinhaltet produktiven Husten
• -m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration
• -n Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
• -o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux
• -p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis
• -q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis
• -r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
• -s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule
• -t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis
• -u Fatigue beinhaltet Asthenie
• -v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung
• -w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs
• -x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder
• -y Todesfälle wurden berichtet
• -z Bei vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
• +a Infekt der oberen Atemwege ist ein Sammelbegriff für Nasopharyngitis, Pharyngitis, Rhinitis
• +b Pneumonie beinhaltet nekrotisierende Pneumonie
• +c Hypothyreose beinhaltet primäre Hyperthyreose
• +d Thyreoiditis beinhaltet akute Thyreoiditis
• +e Schwindel beinhaltet orthostatischen Schwindel, Vertigo
• +f Periphere Neuropathie ist ein Sammelbegriff für Dysästhesie, Hypästhesie, Hyperästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie
• +g Trockenes Auge beinhaltet Xerophthalmie
• +h Tachykardie beinhaltet Sinustachykardie
• +i Hypertonie beinhaltet Blutdruck erhöht, Blutdruck systolisch erhöht
• +j Thrombose ist ein Sammelbegriff für Pfortaderthrombose, Lungenvenenthrombose, Lungenthrombose, Aortenthrombose, arterielle Thrombose, tiefe Venenthrombose, Beckenvenenthrombose, Thrombose der Vena cava, venöse Thrombose, venöse Thrombose einer Extremität
• +k Pneumonitis beinhaltet interstitielle Lungenerkrankung
• +l Husten beinhaltet produktiven Husten
• +m Schleimhautentzündung ist ein Sammelbegriff für Stomatitis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration
• +n Bauchschmerzen beinhaltet abdominale Beschwerden, Ober- und Unterbauchschmerzen
• +o Dyspepsie beinhaltet gastroösophagalen Reflux
• +p Pankreatitis beinhaltet akute Pankreatitis
• +q Hepatitis beinhaltet Autoimmunhepatitis
• +r Hautausschlag ist ein Sammelbegriff für Dermatitis, akneähnliche Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliativen Hautausschlag, erythematösen Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, makulopapulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, juckenden Ausschlag
• +s Muskuloskelettale Schmerzen sind ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, muskuloskelettale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule
• +t Arthritis beinhaltet autoimmune Arthritis
• +u Fatigue beinhaltet Asthenie
• +v Ödeme beinhalten generalisierte Ödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellung
• +w Thoraxschmerzen beinhalten Beschwerden im Brustkorb, Thoraxschmerzen nicht kardialen Ursprungs
• +x Die Häufigkeiten bei Laborparametern geben die Anzahl der Patienten mit einer Verschlechterung des Laborwerts gegenüber dem Ausgangswert wieder
• +y Todesfälle wurden berichtet
• +z Bei vorheriger oder gleichzeitiger Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren
• -Nachfolgende Ereignisse basieren auf Daten von Patienten, die einmal täglich 60 mg CABOMETYX als Monotherapie in pivotalen Studien bei RCC nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF und nicht vorbehandeltem RCC erhielten, bei HCC nach vorheriger systemischer Therapie, bei DTC bei Patienten, die refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und deren Krankheit während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten ist oder bei fortgeschrittenem NET nach einer vorangegangenen Therapie. Ferner basieren sie auf Daten von Patienten, die einmal täglich 40 mg CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• +Nachfolgende Ereignisse basieren auf Daten von Patienten, die einmal täglich 60 mg CABOMETYX als Monotherapie in pivotalen Studien bei RCC nach vorangegangener zielgerichteter Therapie gegen VEGF und nicht vorbehandeltem RCC erhielten, bei HCC nach vorheriger systemischer Therapie, bei DTC bei Patienten, die refraktär gegenüber Radiojod (RAI) sind oder dafür nicht in Frage kommen und deren Krankheit während oder nach einer vorherigen systemischen Behandlung fortgeschritten ist oder bei fortgeschrittenem NET nach einer vorangegangenen Therapie. Ferner basieren sie auf Daten von Patienten, die einmal täglich 40 mg CABOMETYX in Kombination mit Nivolumab in der Erstlinienbehandlung des fortgeschrittenen RCC erhielten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 1,5% (7/467) der HCC- Patienten von Fisteln berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen.
• +In der HCC-Studie (CELESTIAL) wurde bei 1,5% (7/467) der HCC- Patienten von Fisteln berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14 Wochen.
• -In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger im Vergleich zur Cabozantinib Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1 Wochen).
• +In der klinischen Studie mit unbehandelten RCC Patienten, die Cabozantinib in Kombination mit Nivolumab erhielten, wurden Grad 3 und 4 Ereignisse von erhöhtem ALT (10,1%) und erhöhtem AST (8,2%) häufiger im Vergleich zur Cabozantinib Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Grad ≥2 erhöhtem ALT oder AST betrug 10,1 Wochen (Bereich: 2 bis 106,6 Wochen, n=85). Bei Patienten mit erhöhtem ALT oder AST gingen die Werte bei 91% der Fälle auf Grad 0 bis 1 zurück. Die mediane Zeit bis zum Abklingen betrug 2,3 Wochen (Bereich: 0,4 bis 108,1 Wochen).
• -In der NET-Studie (CABINET) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 26% (59/227) der mit Cabozantinib behandelten Patienten, allesamt Grad 1-2.
• +In der NET-Studie (CABINET) lag die Inzidenz von Hypothyreose bei 26% (59/227) der mit Cabozantinib behandelten Patienten, allesamt Grad 1-2.
• -Ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) um 10-15 ms gegenüber dem Ausgangswert am Tag 29 (aber nicht am Tag 1) nach Beginn der Cabozantinib-Behandlung (mit einer Dosis von 140 mg täglich) wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Diese Wirkung war nicht mit einer Veränderung der kardialen Wellenformmorphologie oder neuen Rhythmen assoziiert. Keiner der in dieser Studie mit Cabozantinib behandelten Patienten hatte ein QTcF >500 ms, das gilt auch für die mit Cabozantinib (60-mg-Dosis) behandelten Patienten der RCC-, HCC- oder NET-Studien.
• +Ein Anstieg des korrigierten QT-Intervalls nach Fridericia (QTcF) um 10-15 ms gegenüber dem Ausgangswert am Tag 29 (aber nicht am Tag 1) nach Beginn der Cabozantinib-Behandlung (mit einer Dosis von 140 mg täglich) wurde in einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit medullärem Schilddrüsenkarzinom beobachtet. Diese Wirkung war nicht mit einer Veränderung der kardialen Wellenformmorphologie oder neuen Rhythmen assoziiert. Keiner der in dieser Studie mit Cabozantinib behandelten Patienten hatte ein QTcF >500 ms, das gilt auch für die mit Cabozantinib (60-mg-Dosis) behandelten Patienten der RCC-, HCC- oder NET-Studien.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms nach vorangegangener Therapie gegen VEGF wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (METEOR) untersucht. Patienten (N=658), die ein fortgeschrittenes RCC mit einer Klarzellkomponente aufwiesen und die zuvor mindestens einen VEGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor (VEGFR TKI) erhalten hatten, wurden randomisiert (1:1) mit CABOMETYX (N=330) oder Everolimus (N=328) behandelt. Die Patienten konnten schon andere Vortherapien, einschliesslich Zytokinen und Antikörper, die gegen VEGF oder den "Programmed-Death-1" (PD-1)-Rezeptor bzw. seine Liganden gerichtet sind, erhalten haben. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen waren zugelassen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als primärer Endpunkt verblindet von einem unabhängigen radiologischen Expertengremium (IRC) ausgewertet; die primäre Analyse wurde nach den ersten 375 randomisierten Patienten durchgeführt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen für die ersten 12 Monate durchgeführt, im weiteren Verlauf alle 12 Wochen.
• -Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den CABOMETYX- und Everolimus-Armen ähnlich. In der Mehrzahl waren die Patienten männlich (75%) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. 71% erhielten nur eine VEGFR-TKI-Vortherapie; 41% der Patienten erhielten Sunitinib als einzige VEGFR-TKI-Vortherapie. Gemäss der Prognose-Risikofaktoren des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 46% eine günstige (0 Risikofaktoren), 42% eine mittlere (1 Risikofaktor) und 13% eine schlechte (2 oder 3 Risikofaktoren) Prognose auf. Bei 54% der Patienten lagen Metastasen in 3 oder mehr Organen vor, darunter Lunge (63%), Lymphknoten (62%), Leber (29%) und Knochen (22%). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 7,6 Monate (Bereich: 0,3 - 20,5) für Patienten, die CABOMETYX und 4,4 Monate (Bereich: 0,21 - 18,9) für Patienten, die Everolimus erhielten.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms nach vorangegangener Therapie gegen VEGF wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie (METEOR) untersucht. Patienten (N=658), die ein fortgeschrittenes RCC mit einer Klarzellkomponente aufwiesen und die zuvor mindestens einen VEGF-Rezeptor-Tyrosin-Kinase-Inhibitor (VEGFR TKI) erhalten hatten, wurden randomisiert (1:1) mit CABOMETYX (N=330) oder Everolimus (N=328) behandelt. Die Patienten konnten schon andere Vortherapien, einschliesslich Zytokinen und Antikörper, die gegen VEGF oder den "Programmed-Death-1" (PD-1)-Rezeptor bzw. seine Liganden gerichtet sind, erhalten haben. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen waren zugelassen. Das progressionsfreie Überleben (PFS) wurde als primärer Endpunkt verblindet von einem unabhängigen radiologischen Expertengremium (IRC) ausgewertet; die primäre Analyse wurde nach den ersten 375 randomisierten Patienten durchgeführt. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte umfassten die objektive Ansprechrate (ORR) und das Gesamtüberleben (OS). Tumorbewertungen wurden alle 8 Wochen für die ersten 12 Monate durchgeführt, im weiteren Verlauf alle 12 Wochen.
• +Die Ausgangswerte bezüglich Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den CABOMETYX- und Everolimus-Armen ähnlich. In der Mehrzahl waren die Patienten männlich (75%) mit einem Durchschnittsalter von 62 Jahren. 71% erhielten nur eine VEGFR-TKI-Vortherapie; 41% der Patienten erhielten Sunitinib als einzige VEGFR-TKI-Vortherapie. Gemäss der Prognose-Risikofaktoren des Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) wiesen 46% eine günstige (0 Risikofaktoren), 42% eine mittlere (1 Risikofaktor) und 13% eine schlechte (2 oder 3 Risikofaktoren) Prognose auf. Bei 54% der Patienten lagen Metastasen in 3 oder mehr Organen vor, darunter Lunge (63%), Lymphknoten (62%), Leber (29%) und Knochen (22%). Die mittlere Behandlungsdauer betrug 7,6 Monate (Bereich: 0,3 - 20,5) für Patienten, die CABOMETYX und 4,4 Monate (Bereich: 0,21 - 18,9) für Patienten, die Everolimus erhielten.
• -Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Cabozantinib 40 mg einmal täglich oral eingenommen in Kombination mit Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich oral eingenommen über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumab wurde bis zu 24 Monate verabreicht.
• +Insgesamt wurden 651 Patienten randomisiert und erhielten entweder Cabozantinib 40 mg einmal täglich oral eingenommen in Kombination mit Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich oral eingenommen über 4 Wochen, gefolgt von 2 Wochen Pause. Die Behandlung wurde bis zu einer Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt. Nivolumab wurde bis zu 24 Monate verabreicht.
• -Demografie und Krankheitsmerkmale waren im CABOMETYX- und Placebo-Arm zum Ausgangszeitpunkt für alle randomisierten 707 Patienten vergleichbar: Die meisten Patienten waren männlich (82%), das mediane Alter betrug 64 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war kaukasisch (56%), 34% der Patienten waren Asiaten. Einen ECOG-Performance-Status von 0 hatten 53%, bei 47% betrug dieser 1. 99% hatten einen Child Pugh-Status A, Child Pugh-B lag bei 1% der Patienten vor. Die HCC-Ätiologie war wie folgt: 38% mit Hepatitis-B-Virus (HBV), 21% mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und 40% mit sonstiger Ätiologie (weder HBV noch HCV). Eine makroskopische vaskuläre Invasion und/oder extrahepatische Tumorausbreitung war bei 78% der Patienten vorhanden; 41% hatten einen Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel ≥400 µg/l. Therapieverfahren wie lokoregionale transarterielle Embolisation oder Chemoinfusion war bei 44% durchgeführt wurden, eine Strahlentherapie vor der Behandlung mit Cabozantinib hatten 37% der Patienten erhalten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Sorafenib betrug 5,32 Monate. 72% der Patienten hatten ein vorangegangenes Therapieschema für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten, 28% erhielten zuvor zwei.
• +Demografie und Krankheitsmerkmale waren im CABOMETYX- und Placebo-Arm zum Ausgangszeitpunkt für alle randomisierten 707 Patienten vergleichbar: Die meisten Patienten waren männlich (82%), das mediane Alter betrug 64 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war kaukasisch (56%), 34% der Patienten waren Asiaten. Einen ECOG-Performance-Status von 0 hatten 53%, bei 47% betrug dieser 1. 99% hatten einen Child Pugh-Status A, Child Pugh-B lag bei 1% der Patienten vor. Die HCC-Ätiologie war wie folgt: 38% mit Hepatitis-B-Virus (HBV), 21% mit Hepatitis-C-Virus (HCV) und 40% mit sonstiger Ätiologie (weder HBV noch HCV). Eine makroskopische vaskuläre Invasion und/oder extrahepatische Tumorausbreitung war bei 78% der Patienten vorhanden; 41% hatten einen Alpha-Fetoprotein (AFP)-Spiegel ≥400 µg/l. Therapieverfahren wie lokoregionale transarterielle Embolisation oder Chemoinfusion war bei 44% durchgeführt wurden, eine Strahlentherapie vor der Behandlung mit Cabozantinib hatten 37% der Patienten erhalten. Die mediane Dauer der Behandlung mit Sorafenib betrug 5,32 Monate. 72% der Patienten hatten ein vorangegangenes Therapieschema für die fortgeschrittene Erkrankung erhalten, 28% erhielten zuvor zwei.
• -Das mediane PFS (bewertet vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1) betrug im CABOMETYX-Arm 5,2 Monate (95% KI: 4,0; 5,5) und im Placebo-Arm 1,9 Monate (95% KI: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [95% KI: 0,36; 0,52], p<0,0001). Die objektive Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug 4% (18 Patienten) im CABOMETYX-Arm und 0,4% (1 Patient) im Placebo-Arm. Kein Patient zeigte ein vollständiges Ansprechen.
• +Das mediane PFS (bewertet vom Prüfarzt gemäss RECIST 1.1) betrug im CABOMETYX-Arm 5,2 Monate (95% KI: 4,0; 5,5) und im Placebo-Arm 1,9 Monate (95% KI: 1,9; 1,9) (HR=0,44 [95% KI: 0,36; 0,52], p<0,0001). Die objektive Ansprechrate (vollständiges oder teilweises Ansprechen) betrug 4% (18 Patienten) im CABOMETYX-Arm und 0,4% (1 Patient) im Placebo-Arm. Kein Patient zeigte ein vollständiges Ansprechen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in der Studie COSMIC-311 untersucht, einer randomisierten (2:1), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkrebs, bei denen nach bis zu zwei vorangegangenen VEGFR-gerichteten Therapien (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Lenvatinib oder Sorafenib) die Erkrankung fortgeschritten war und die refraktär gegenüber RAI waren oder nicht dafür in Frage kamen. Patienten mit messbarer und histologisch oder zytologisch bestätigter Erkrankung und dokumentierter radiologischer Progression gemäss RECIST 1.1 (durch den Prüfarzt beurteilt), die während oder nach der Behandlung mit einem VEGFR-gerichteten TKI auftrat, wurden randomisiert (N=258) und erhielten einmal täglich CABOMETYX 60 mg (N=170) oder Placebo (N=88) zum Einnehmen. Die Patienten müssen eine TSH-suppressive Therapie erhalten haben, und der TSH-Wert muss vor der Randomisierung unter dem unteren Grenzwert des Referenzbereichs oder weniger als 0,5 mlU/l liegen, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. Patienten mit vorheriger Behandlung mit selektiven BRAF-Kinase-Inhibitoren, mehr als zwei VEGFR TKI, mehr als einem Immun-Checkpoint-Inhibitor oder mehr als einer systemischen Chemotherapie wurden von der Studie ausgeschlossen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von CABOMETYX wurde in der Studie COSMIC-311 untersucht, einer randomisierten (2:1), doppelblinden, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem differenziertem Schilddrüsenkrebs, bei denen nach bis zu zwei vorangegangenen VEGFR-gerichteten Therapien (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf Lenvatinib oder Sorafenib) die Erkrankung fortgeschritten war und die refraktär gegenüber RAI waren oder nicht dafür in Frage kamen. Patienten mit messbarer und histologisch oder zytologisch bestätigter Erkrankung und dokumentierter radiologischer Progression gemäss RECIST 1.1 (durch den Prüfarzt beurteilt), die während oder nach der Behandlung mit einem VEGFR-gerichteten TKI auftrat, wurden randomisiert (N=258) und erhielten einmal täglich CABOMETYX 60 mg (N=170) oder Placebo (N=88) zum Einnehmen. Die Patienten müssen eine TSH-suppressive Therapie erhalten haben, und der TSH-Wert muss vor der Randomisierung unter dem unteren Grenzwert des Referenzbereichs oder weniger als 0,5 mlU/l liegen, je nachdem, welcher Wert niedriger ist. Patienten mit vorheriger Behandlung mit selektiven BRAF-Kinase-Inhibitoren, mehr als zwei VEGFR TKI, mehr als einem Immun-Checkpoint-Inhibitor oder mehr als einer systemischen Chemotherapie wurden von der Studie ausgeschlossen.
• -Als primärer Wirksamkeitsendpunkt diente das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee (blinded independent radiology review committee, BIRC) gemäss RECIST 1.1. Relevanter sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
• +Als primärer Wirksamkeitsendpunkt diente das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt durch ein verblindetes, unabhängiges radiologisches Prüfungskomitee (blinded independent radiology review committee, BIRC) gemäss RECIST 1.1. Relevanter sekundärer Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS).
• -In der pNET-Kohorte erfolgte die Randomisierung stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von Somatostatin-Analoga (SSA) (ja/nein) und vorheriger Sunitinib-Therapie (ja/nein). Insgesamt wurden 95 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=64) oder Placebo (n=31) zugeteilt. Die demographischen Merkmale im CABOMETYX- und im Placebo-Arm waren vergleichbar. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 29 bis 79), 58% waren männlich und 84% waren Weisse. Von den 95 Patienten mit pNET hatten 28% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 24% zwei vorherige systemische Therapien und 47% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
• +In der pNET-Kohorte erfolgte die Randomisierung stratifiziert nach gleichzeitiger Anwendung von Somatostatin-Analoga (SSA) (ja/nein) und vorheriger Sunitinib-Therapie (ja/nein). Insgesamt wurden 95 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=64) oder Placebo (n=31) zugeteilt. Die demographischen Merkmale im CABOMETYX- und im Placebo-Arm waren vergleichbar. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 29 bis 79), 58% waren männlich und 84% waren Weisse. Von den 95 Patienten mit pNET hatten 28% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 24% zwei vorherige systemische Therapien und 47% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit pNET in CABINET
• - CABOMETYX(N=64) Placebo(N=31)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• +Tabelle 4: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit pNET in CABINET
• + CABOMETYX(N=64) Placebo(N=31)
• - 
• -KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht auswertbar
• +KI, Konfidenzintervall
• -Insgesamt wurden 203 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=134) oder Placebo (n=69) zugeteilt. Die demographischen Merkmale waren im CABOMETYX- und im Placebo-Arm vergleichbar. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 28 bis 86), 55% waren weiblich und 86% waren Weisse. Die primären Tumorlokalisationen waren Lunge (20%), Dünndarm (einschliesslich Duodenum, Jejunum und Ileum (28%)), Thymus (4,5%), Rektum (3,7%), Blinddarm (2,2%), Magen (2,2%) und andere (18%). Von den 203 Patienten mit epNET hatten 45% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 30% zwei vorherige systemische Therapien und 25% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
• +Insgesamt wurden 203 Patienten per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit CABOMETYX 60 mg einmal täglich (n=134) oder Placebo (n=69) zugeteilt. Die demographischen Merkmale waren im CABOMETYX- und im Placebo-Arm vergleichbar. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 28 bis 86), 55% waren weiblich und 86% waren Weisse. Die primären Tumorlokalisationen waren Lunge (20%), Dünndarm (einschliesslich Duodenum, Jejunum und Ileum (28%)), Thymus (4,5%), Rektum (3,7%), Blinddarm (2,2%), Magen (2,2%) und andere (18%). Von den 203 Patienten mit epNET hatten 45% eine vorherige systemische Therapie erhalten, 30% zwei vorherige systemische Therapien und 25% drei oder mehr vorherige systemische Therapien.
• -Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit epNET in CABINET
• - CABOMETYX(N=134) Placebo(N=69)
• +Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit epNET in CABINET
• + CABOMETYX(N=134) Placebo(N=69)
• - 
• -KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht auswertbar
• +KI, Konfidenzintervall; n. a., nicht auswertbar
• -Nach oraler Gabe von Cabozantinib treten maximale Cabozantinib-Plasmakonzentrationen 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen einen zweiten Resorptionsgipfel ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme, was darauf schliessen lässt, dass Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.
• +Nach oraler Gabe von Cabozantinib treten maximale Cabozantinib-Plasmakonzentrationen 3 bis 4 Stunden nach der Einnahme auf. Die Plasmakonzentrations-Zeit-Profile zeigen einen zweiten Resorptionsgipfel ungefähr 24 Stunden nach der Einnahme, was darauf schliessen lässt, dass Cabozantinib möglicherweise einem enterohepatischen Kreislauf unterliegt.
• -Der Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 140 mg Cabozantinib oral erhalten hatten, zu einem Anstieg der Cmax und der AUC-Werte (41% bzw. 57%) im Vergleich zum nüchternen Zustand. Es liegen keine Informationen über den genauen Einfluss einer Mahlzeit vor, wenn diese 1 Stunde nach Gabe von Cabozantinib verzehrt wird.
• +Der Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit führte bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 140 mg Cabozantinib oral erhalten hatten, zu einem Anstieg der Cmax und der AUC-Werte (41% bzw. 57%) im Vergleich zum nüchternen Zustand. Es liegen keine Informationen über den genauen Einfluss einer Mahlzeit vor, wenn diese 1 Stunde nach Gabe von Cabozantinib verzehrt wird.
• -In einer Populations-PK-Analyse zu Cabozantinib mit Daten von 1.883 Patienten und 140 gesunden Probanden lag die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabe unterschiedlicher Dosen von 20 mg bis 140 mg bei etwa 110 Stunden. Die mittlere Clearance (CL/F) im Steady-State wurde auf ungefähr 2,48 l/h geschätzt. Innerhalb eines 48-tägigen Probenzeitraums nach Gabe einer Einzeldosis von 14C-Cabozantinib wurden bei gesunden Probanden etwa 81% der insgesamt verabreichten Radioaktivität festgestellt. 54% der Radioaktivität wurde in den Fäzes in Form von unverändertem Cabozantinib und 6 Metaboliten und 27% der Radioaktivität wurde im Urin in Form von 6 Metaboliten ausgeschieden.
• +In einer Populations-PK-Analyse zu Cabozantinib mit Daten von 1.883 Patienten und 140 gesunden Probanden lag die terminale Plasmahalbwertszeit von Cabozantinib nach oraler Gabe unterschiedlicher Dosen von 20 mg bis 140 mg bei etwa 110 Stunden. Die mittlere Clearance (CL/F) im Steady-State wurde auf ungefähr 2,48 l/h geschätzt. Innerhalb eines 48-tägigen Probenzeitraums nach Gabe einer Einzeldosis von 14C-Cabozantinib wurden bei gesunden Probanden etwa 81% der insgesamt verabreichten Radioaktivität festgestellt. 54% der Radioaktivität wurde in den Fäzes in Form von unverändertem Cabozantinib und 6 Metaboliten und 27% der Radioaktivität wurde im Urin in Form von 6 Metaboliten ausgeschieden.
• -Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population älter als 2 Jahre) zeigten nach Gabe von Cabozantinib erhöhte Leukozytenparameter, eine verminderte Hämatopoese, ein im Pubertätsstadium befindliches/unausgereiftes Fortpflanzungssystem bei weiblichen Tieren (ohne verzögerte Öffnung der Vagina), Zahnfehlstellungen, einen verringerten Knochenmineralgehalt und verminderte Knochendichte, Leberpigmentierung und Lymphknotenhyperplasie. Die Befunde an Uterus/Ovarien sowie die verminderte Hämatopoese waren reversibel, die veränderten Knochenparameter und die Leberpigmentierung nicht. Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population <2 Jahre) zeigten ähnliche behandlungsbedingte Befunde mit zusätzlichen Befunden im männlichen Fortpflanzungssystem (Degeneration und/oder Atrophie der Hodenkanälchen in den Hoden, verringerte Spermienzahl in den Nebenhoden), und schienen aber im vergleichbarem Dosisbereich sensitiver für die Cabozantinib-bedingte Toxizität zu sein.
• +Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population älter als 2 Jahre) zeigten nach Gabe von Cabozantinib erhöhte Leukozytenparameter, eine verminderte Hämatopoese, ein im Pubertätsstadium befindliches/unausgereiftes Fortpflanzungssystem bei weiblichen Tieren (ohne verzögerte Öffnung der Vagina), Zahnfehlstellungen, einen verringerten Knochenmineralgehalt und verminderte Knochendichte, Leberpigmentierung und Lymphknotenhyperplasie. Die Befunde an Uterus/Ovarien sowie die verminderte Hämatopoese waren reversibel, die veränderten Knochenparameter und die Leberpigmentierung nicht. Juvenile Ratten (vergleichbar mit einer pädiatrischen Population <2 Jahre) zeigten ähnliche behandlungsbedingte Befunde mit zusätzlichen Befunden im männlichen Fortpflanzungssystem (Degeneration und/oder Atrophie der Hodenkanälchen in den Hoden, verringerte Spermienzahl in den Nebenhoden), und schienen aber im vergleichbarem Dosisbereich sensitiver für die Cabozantinib-bedingte Toxizität zu sein.
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -August 2025
• +Dezember 2025