• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Klare, fast farblose, flüchtige Flüssigkeit bestehend aus Methoxyfluran zur Herstellung eines Dampfs zur Inhalation mithilfe des Penthrox-Inhalators.
• +Eine Flasche enthält 3 ml Methoxyfluran 99,9%.
• -Es sollte die niedrigste analgetisch wirksame Dosierung von Penthrox verwendet werden, vor allem für ältere Menschen (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»). Bis zu 6 ml können pro Tag verabreicht werden. Die wöchentliche Gesamtdosis sollte 15 ml nicht überschreiten. Die Verabreichung an aufeinander folgenden Tagen wird nicht empfohlen.
• -Die Schmerzlinderung setzt bereits nach 1 bis 10 Inhalationszügen ein. Zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung sollten die Patienten angehalten werden, mit Unterbrechungen zu inhalieren. Patienten können ihr Schmerzniveau selbst beurteilen und die Menge an inhaliertem Penthrox, die sie für eine adäquate Schmerzkontrolle benötigen, selbst anpassen. Durch kontinuierliches Inhalieren einer 3-ml-Flasche kann für einen Zeitraum von bis zu 25 bis 30 Minuten Schmerzlinderung erreicht werden.
• +Es sollte die niedrigste analgetisch wirksame Dosierung von Penthrox verwendet werden, vor allem für ältere Menschen (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" ). Bis zu 6 ml können pro Tag verabreicht werden. Die wöchentliche Gesamtdosis sollte 15 ml nicht überschreiten. Die Verabreichung an aufeinander folgenden Tagen wird nicht empfohlen.
• +Die Schmerzlinderung setzt bereits nach 1 bis 10 Inhalationszügen ein. Zur Erreichung einer angemessenen Schmerzlinderung sollten die Patienten angehalten werden, mit Unterbrechungen zu inhalieren. Patienten können ihr Schmerzniveau selbst beurteilen und die Menge an inhaliertem Penthrox, die sie für eine adäquate Schmerzkontrolle benötigen, selbst anpassen. Durch kontinuierliches Inhalieren einer 3-ml-Flasche kann für einen Zeitraum von bis zu 25 bis 30 Minuten Schmerzlinderung erreicht werden.
• -Anweisungen zur Vorbereitung des Penthrox-Inhalators und zur korrekten Anwendung finden Sie in «Sonstige Hinweise».
• +Anweisungen zur Vorbereitung des Penthrox-Inhalators und zur korrekten Anwendung finden Sie in "Sonstige Hinweise" .
• -Bei älteren Patienten ist aufgrund einer möglichen Blutdrucksenkung oder Risikofaktoren für eine Nieren- oder Lebererkrankung Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei älteren Patienten ist aufgrund einer möglichen Blutdrucksenkung oder Risikofaktoren für eine Nieren- oder Lebererkrankung Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Methoxyfluran verursacht bei hohen Dosen eine signifikante Nephrotoxizität. Es wird angenommen, dass die Nephrotoxizität mit der Wirkung von metabolisch freigesetzten anorganischen Fluoridionen auf die distalen Tubuli in Verbindung steht. Bei anweisungsgemässer Anwendung zur Analgesie führt eine Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran zu Fluoridionen-Serumspiegeln unter 10 µmol/l. Bei Anwendung in höheren Dosen (40–60 ml) zur Anästhesie kann es ab einem Fluoridionen-Serumspiegel von 40 µmol/l zu einer signifikanten Nephrotoxizität kommen. Die Nephrotoxizität ist ausserdem abhängig von der Rate des Metabolismus. Daher können Faktoren, die den Metabolismus beschleunigen, z.B. gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme induzieren, das Risiko einer mit Methoxyfluran verbundenen Toxizität erhöhen. Ein erhöhtes Risiko besteht zudem bei Subgruppen von Patienten mit durch genetische Abweichungen bedingtem schnellerem Metabolismus (siehe «Interaktionen»).
• +Methoxyfluran verursacht bei hohen Dosen eine signifikante Nephrotoxizität. Es wird angenommen, dass die Nephrotoxizität mit der Wirkung von metabolisch freigesetzten anorganischen Fluoridionen auf die distalen Tubuli in Verbindung steht. Bei anweisungsgemässer Anwendung zur Analgesie führt eine Einzeldosis von 3 ml Methoxyfluran zu Fluoridionen-Serumspiegeln unter 10 µmol/l. Bei Anwendung in höheren Dosen (40–60 ml) zur Anästhesie kann es ab einem Fluoridionen-Serumspiegel von 40 µmol/l zu einer signifikanten Nephrotoxizität kommen. Die Nephrotoxizität ist ausserdem abhängig von der Rate des Metabolismus. Daher können Faktoren, die den Metabolismus beschleunigen, z.B. gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme induzieren, das Risiko einer mit Methoxyfluran verbundenen Toxizität erhöhen. Ein erhöhtes Risiko besteht zudem bei Subgruppen von Patienten mit durch genetische Abweichungen bedingtem schnellerem Metabolismus (siehe "Interaktionen" ).
• -Methoxyfluran wird in der Leber metabolisiert. Eine erhöhte Exposition bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann daher zu Toxizität führen. Penthrox darf bei Patienten mit Hinweisen auf eine Leberschädigung nach Anwendung von Methoxyfluran oder Inhalation von halogenierten Anästhetika in der Vorgeschichte, nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit zugrundeliegender Lebererkrankung oder mit Risiken für eine Leberfunktionsstörung (z.B. Enzyminduktoren, siehe auch «Interaktionen») sollte Penthrox mit Vorsicht angewendet werden.
• -Bei vorheriger Exposition gegenüber halogenierten Anästhetika (einschliesslich Methoxyfluran) wurde von einem erhöhten Risiko einer Leberschädigung berichtet, insbesondere dann, wenn die Exposition weniger als 3 Monate zurücklag. Falls Penthrox mehr als einmal alle 3 Monate verwendet werden soll, sollte eine besonders sorgfältige klinische Beurteilung erfolgen.
• +Methoxyfluran wird in der Leber metabolisiert. Eine erhöhte Exposition bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion kann daher zu Toxizität führen. Penthrox darf bei Patienten mit Hinweisen auf eine Leberschädigung nach Anwendung von Methoxyfluran oder Inhalation von halogenierten Anästhetika in der Vorgeschichte, nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ). Bei Patienten mit zugrundeliegender Lebererkrankung oder mit Risiken für eine Leberfunktionsstörung (z.B. Enzyminduktoren, siehe auch "Interaktionen" ) sollte Penthrox mit Vorsicht angewendet werden.
• +Bei vorheriger Exposition gegenüber halogenierten Anästhetika (einschliesslich Methoxyfluran) wurde von einem erhöhten Risiko einer Leberschädigung berichtet, insbesondere dann, wenn die Exposition weniger als 3 Monate zurücklag. Falls Penthrox mehr als einmal alle 3 Monate verwendet werden soll, sollte eine besonders sorgfältige klinische Beurteilung erfolgen.
• -Penthrox soll nicht gleichzeitig mit sedierenden oder atemdepressiv wirkenden Arzneimitteln verabreicht werden (siehe «Interaktionen»). Potenzielle sekundäre pharmakodynamische Wirkungen auf das ZNS wie Sedierung, Euphorie, Amnesie, eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit, veränderte sensomotorische Koordination und Stimmungsschwankungen sind bekannte Klasseneffekte von halogenierten Anästhetika. Die Selbstverabreichung von Methoxyfluran in analgetischen Dosen wird durch Wirkungen auf das ZNS wie Sedierung limitiert.
• +Penthrox soll nicht gleichzeitig mit sedierenden oder atemdepressiv wirkenden Arzneimitteln verabreicht werden (siehe "Interaktionen" ). Potenzielle sekundäre pharmakodynamische Wirkungen auf das ZNS wie Sedierung, Euphorie, Amnesie, eingeschränkte Konzentrationsfähigkeit, veränderte sensomotorische Koordination und Stimmungsschwankungen sind bekannte Klasseneffekte von halogenierten Anästhetika. Die Selbstverabreichung von Methoxyfluran in analgetischen Dosen wird durch Wirkungen auf das ZNS wie Sedierung limitiert.
• -Eine Atemdepression wurde auch unter analgetischen Dosierungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Atmung sollte wegen des Risikos einer Atemdepression und einer Hypoxie überwacht werden.
• +Eine Atemdepression wurde auch unter analgetischen Dosierungen berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Atmung sollte wegen des Risikos einer Atemdepression und einer Hypoxie überwacht werden.
• -Aufgrund von Einschränkungen bei der Dosierung von Penthrox (siehe «Dosierung/Anwendung») und der Dauer der Schmerzlinderung ist Penthrox nicht geeignet für die Behandlung von Durchbruchschmerzen oder Exazerbationen von chronischen Schmerzen bzw. von eng aufeinander folgenden Episoden traumabedingter Schmerzen bei demselben Patienten.
• +Aufgrund von Einschränkungen bei der Dosierung von Penthrox (siehe "Dosierung/Anwendung" ) und der Dauer der Schmerzlinderung ist Penthrox nicht geeignet für die Behandlung von Durchbruchschmerzen oder Exazerbationen von chronischen Schmerzen bzw. von eng aufeinander folgenden Episoden traumabedingter Schmerzen bei demselben Patienten.
• -Präklinische Studien (inklusive an fetalen Rhesusaffen) zeigen, dass die Anwendung von Anästhetika oder Sedativa, welche wie Flurane NMDA-Rezeptoren blockieren oder die GABA-erge Übertragung potenzieren, während der Zeit des schnellen Hirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, was mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe unter «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Präklinische Studien (inklusive an fetalen Rhesusaffen) zeigen, dass die Anwendung von Anästhetika oder Sedativa, welche wie Flurane NMDA-Rezeptoren blockieren oder die GABA-erge Übertragung potenzieren, während der Zeit des schnellen Hirnwachstums oder der Synaptogenese zu einem Zellverlust im sich entwickelnden Gehirn führt, was mit anhaltenden kognitiven Defiziten verbunden sein kann. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt (siehe unter "Schwangerschaft/Stillzeit" und "Präklinische Daten" ).
• -Über Arzneimittelinteraktionen mit Induktoren der Leberenzyme (z.B. Barbituraten), welche die Metabolisierung von Methoxyfluran beschleunigen und in einigen wenigen Fällen zu Nephrotoxizität geführt haben, wurde bei der Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40-60 ml) berichtet. Aufgrund der unzureichenden Datenlage konnte nicht ermittelt werden, ob die Anwendung einer analgetischen Dosis von Methoxyfluran nach Enzyminduktion zu Leberschäden führt.
• +Über Arzneimittelinteraktionen mit Induktoren der Leberenzyme (z.B. Barbituraten), welche die Metabolisierung von Methoxyfluran beschleunigen und in einigen wenigen Fällen zu Nephrotoxizität geführt haben, wurde bei der Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40-60 ml) berichtet. Aufgrund der unzureichenden Datenlage konnte nicht ermittelt werden, ob die Anwendung einer analgetischen Dosis von Methoxyfluran nach Enzyminduktion zu Leberschäden führt.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40–60 ml) mit Arzneimitteln wie Barbituraten, die eine Abnahme des Herzzeitvolumens bewirken, wurde über eingeschränkte Nierendurchblutung und eine dadurch zu erwartende verstärkte Wirkung auf die Nieren berichtet.
• -Bei der Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40–60 ml) wurde über eine Kardiodepression berichtet, welche durch andere kardiodepressive Wirkstoffe wie β-Blocker gesteigert werden kann.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40–60 ml) mit Arzneimitteln wie Barbituraten, die eine Abnahme des Herzzeitvolumens bewirken, wurde über eingeschränkte Nierendurchblutung und eine dadurch zu erwartende verstärkte Wirkung auf die Nieren berichtet.
• +Bei der Anwendung von Methoxyfluran in höheren narkotischen Dosen (40–60 ml) wurde über eine Kardiodepression berichtet, welche durch andere kardiodepressive Wirkstoffe wie β-Blocker gesteigert werden kann.
• -Die aus Tierversuchen mit Methoxyfluran verfügbaren Daten sind im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität unzureichend. Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/sedierenden Medikamenten berichteten von unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe «Präklinische Daten»).
• +Die aus Tierversuchen mit Methoxyfluran verfügbaren Daten sind im Hinblick auf die Reproduktionstoxizität unzureichend. Publizierte tierexperimentelle Studien mit Anästhetika/sedierenden Medikamenten berichteten von unerwünschten Wirkungen auf die Gehirnentwicklung im frühen Stadium (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Methoxyfluran auf die Fertilität vor. Begrenzte Daten aus Tierstudien liefern keine Hinweise auf Wirkungen auf die Morphologie der Spermien (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine klinischen Daten zur Wirkung von Methoxyfluran auf die Fertilität vor. Begrenzte Daten aus Tierstudien liefern keine Hinweise auf Wirkungen auf die Morphologie der Spermien (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Nach Gabe von Methoxyfluran können Schwindel, Schläfrigkeit und Benommenheit auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Schwindel oder Benommenheit weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen dürfen.
• -Eine 15-minütige Inhalation von Methoxyfluran führt zu einer akuten, aber kurze Zeit andauernden Beeinträchtigung der psychomotorischen und kognitiven Fähigkeiten, die innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung der Inhalation reversibel ist.
• +Nach Gabe von Methoxyfluran können Schwindel, Schläfrigkeit und Benommenheit auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie bei Schwindel oder Benommenheit weder ein Fahrzeug lenken noch Maschinen bedienen dürfen.
• +Eine 15-minütige Inhalation von Methoxyfluran führt zu einer akuten, aber kurze Zeit andauernden Beeinträchtigung der psychomotorischen und kognitiven Fähigkeiten, die innerhalb von 30 Minuten nach Beendigung der Inhalation reversibel ist.
• -Eine ernsthafte dosisbedingte Nephrotoxizität wurde mit Methoxyfluran assoziiert, wenn Methoxyfluran in hohen Dosen über längere Zeiträume zur Anästhesie verwendet wurde. Methoxyfluran wird daher nicht mehr für die Anästhesie verwendet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die empfohlene Höchstdosis für Penthrox soll daher nicht überschritten werden.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), und «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100).
• +Eine ernsthafte dosisbedingte Nephrotoxizität wurde mit Methoxyfluran assoziiert, wenn Methoxyfluran in hohen Dosen über längere Zeiträume zur Anästhesie verwendet wurde. Methoxyfluran wird daher nicht mehr für die Anästhesie verwendet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die empfohlene Höchstdosis für Penthrox soll daher nicht überschritten werden.
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), und "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100).
• -Die kardio- und atemdepressiven Wirkungen sind bekannte Klasseneffekte von zur Anästhesie verwendetem hochdosiertem Methoxyfluran und anderer Anästhetika. Bei analgetischen Dosen scheinen diese Klasseneffekte nicht relevant zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die kardio- und atemdepressiven Wirkungen sind bekannte Klasseneffekte von zur Anästhesie verwendetem hochdosiertem Methoxyfluran und anderer Anästhetika. Bei analgetischen Dosen scheinen diese Klasseneffekte nicht relevant zu sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrox wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie zur Behandlung von akuten Schmerzen bei Patienten über 12 Jahren mit leichten Traumata (physische Wunden oder Verletzungen wie Knochenbrüche, Schnittwunden, Verbrennungen, Verrenkungen, Quetschungen oder Verletzungen durch Fremdkörper) nachgewiesen, die sich in der Notaufnahme vorstellten. Primärer Endpunkt war die Schmerzreduktion auf einer 100 mm Visual Analog Scale (VAS) zwischen 5 und 20 Minuten im Vergleich mit Placebo. Die basalen Schmerzwerte betrugen im Mittel 64,8 mm, bzw. 64,0 mm.
• -Die Verabreichung von Methoxyfluran (n = 149) mit dem Penthrox-Inhalator führte zu einer höheren Reduktion der Schmerzintensitätswerte im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 149) (geschätzter Behandlungseffekt –15,1 mm; P <0,0001). Zwei Patienten (1,3%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 25 Patienten (16,8%) in der Placebo-Gruppe (P = 0,0002) verlangten die Anwendung von Notfallmedikation innerhalb von 20 Minuten nach dem Beginn der Behandlung. Insgesamt 126 Patienten (84,6%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 76 Patienten (51%) in der Placebo-Gruppe berichteten nach 1 bis 10 Inhalationszügen über eine Schmerzlinderung. Veränderungen der Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Puls, Atemfrequenz, Blutdruck, Bewusstseinsgrad und Temperatur) waren in beiden Gruppen vergleichbar. Unerwünschte Ereignisse in Bezug auf die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie, die während der Behandlung in der Methoxyfluran-Gruppe auftraten, standen nicht in einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• -In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden Erwachsenen, die eine Analgesie aufgrund einer geplanten Knochenmarkbiopsie unter Lokalanästhesie benötigten, Methoxyfluran mit dem Penthrox-Inhalator bzw. Placebo (maximale Dosis je 3 ml) gegeben. Die Schmerzintensität wurde mit Hilfe einer 11-Punkte-Skala basierend auf der Bewertung durch die Patienten während der Inhalation, während der Durchführung der Biopsie und am Ende der Biopsie bestimmt. Die Patienten in der Methoxyfluran-Gruppe (n = 49) hatten im Mittel (SD) mit 4,9±2,1 Punkte eine niedrigere maximale Schmerzintensität im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 48) mit 6,0±2,2 Punkte (p=0,011). Die Gesamtmenge an Fluorid (anorganisches und organisches Fluorid) war signifikant höher in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (P < 0,001), wobei die Fluorid-Höchstwerte nicht über 10 μmol/l lagen. Für alle anderen Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck und Temperatur) sowie für die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Penthrox wurden in einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo-kontrollierten Studie zur Behandlung von akuten Schmerzen bei Patienten über 12 Jahren mit leichten Traumata (physische Wunden oder Verletzungen wie Knochenbrüche, Schnittwunden, Verbrennungen, Verrenkungen, Quetschungen oder Verletzungen durch Fremdkörper) nachgewiesen, die sich in der Notaufnahme vorstellten. Primärer Endpunkt war die Schmerzreduktion auf einer 100 mm Visual Analog Scale (VAS) zwischen 5 und 20 Minuten im Vergleich mit Placebo. Die basalen Schmerzwerte betrugen im Mittel 64,8 mm, bzw. 64,0 mm.
• +Die Verabreichung von Methoxyfluran (n = 149) mit dem Penthrox-Inhalator führte zu einer höheren Reduktion der Schmerzintensitätswerte im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 149) (geschätzter Behandlungseffekt –15,1 mm; P <0,0001). Zwei Patienten (1,3%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 25 Patienten (16,8%) in der Placebo-Gruppe (P = 0,0002) verlangten die Anwendung von Notfallmedikation innerhalb von 20 Minuten nach dem Beginn der Behandlung. Insgesamt 126 Patienten (84,6%) in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zu 76 Patienten (51%) in der Placebo-Gruppe berichteten nach 1 bis 10 Inhalationszügen über eine Schmerzlinderung. Veränderungen der Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Puls, Atemfrequenz, Blutdruck, Bewusstseinsgrad und Temperatur) waren in beiden Gruppen vergleichbar. Unerwünschte Ereignisse in Bezug auf die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie, die während der Behandlung in der Methoxyfluran-Gruppe auftraten, standen nicht in einem kausalen Zusammenhang mit der Studienmedikation.
• +In einer weiteren randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden Erwachsenen, die eine Analgesie aufgrund einer geplanten Knochenmarkbiopsie unter Lokalanästhesie benötigten, Methoxyfluran mit dem Penthrox-Inhalator bzw. Placebo (maximale Dosis je 3 ml) gegeben. Die Schmerzintensität wurde mit Hilfe einer 11-Punkte-Skala basierend auf der Bewertung durch die Patienten während der Inhalation, während der Durchführung der Biopsie und am Ende der Biopsie bestimmt. Die Patienten in der Methoxyfluran-Gruppe (n = 49) hatten im Mittel (SD) mit 4,9±2,1 Punkte eine niedrigere maximale Schmerzintensität im Vergleich zur Placebo-Gruppe (n = 48) mit 6,0±2,2 Punkte (p=0,011). Die Gesamtmenge an Fluorid (anorganisches und organisches Fluorid) war signifikant höher in der Methoxyfluran-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe (P < 0,001), wobei die Fluorid-Höchstwerte nicht über 10 μmol/l lagen. Für alle anderen Vitalfunktionen (Herzfrequenz, Atemfrequenz, Blutdruck und Temperatur) sowie für die Laborwerte der Biochemie und Hämatologie ergaben sich keine statistisch signifikanten Unterschiede.
• -Die Aktivkohlekammer kann die Konzentration von ausgeatmetem Methoxyfluran nach Anwendung von 1-2 Flaschen Penthrox auf nahezu Null reduzieren, was die passive Exposition gegenüber dem Arzneimittel reduziert.
• +Die Aktivkohlekammer kann die Konzentration von ausgeatmetem Methoxyfluran nach Anwendung von 1-2 Flaschen Penthrox auf nahezu Null reduzieren, was die passive Exposition gegenüber dem Arzneimittel reduziert.
• -Die Verabreichung von hochdosiertem, anästhetisch wirksamem Methoxyfluran an Ratten war mit renalen tubulären Nekrosen und mitochondrialen Schwellungen assoziiert. Wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Gabe von subanästhetischen Methoxyfluran-Dosen (365 mg/kg bei Ratten, 310 mg/kg bei Meerschweinchen und 237 mg/kg bei Kaninchen) während 7 h/Tag, 5 Tage/Woche und eine Gesamtdauer von 7 Wochen führten bei Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen nicht zu renalen Effekten. Begrenzte und meist reversible hepatische Veränderungen wurden bei mehreren Spezies auch bei tieferen Dosen beobachtet (Fettmetamorphose, erhöhte ALAT-/ASAT-Werte).
• +Die Verabreichung von hochdosiertem, anästhetisch wirksamem Methoxyfluran an Ratten war mit renalen tubulären Nekrosen und mitochondrialen Schwellungen assoziiert. Wiederholte intermittierende oder kontinuierliche Gabe von subanästhetischen Methoxyfluran-Dosen (365 mg/kg bei Ratten, 310 mg/kg bei Meerschweinchen und 237 mg/kg bei Kaninchen) während 7 h/Tag, 5 Tage/Woche und eine Gesamtdauer von 7 Wochen führten bei Ratten, Meerschweinchen oder Kaninchen nicht zu renalen Effekten. Begrenzte und meist reversible hepatische Veränderungen wurden bei mehreren Spezies auch bei tieferen Dosen beobachtet (Fettmetamorphose, erhöhte ALAT-/ASAT-Werte).
• -In den oben genannten Ratten- und Hundestudien wurden NOAEL-Werte (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) von 396 mg/kg und 153 mg/kg berichtet. Die NOAELs bei Ratten und Hunden entsprechen einen 0.3-fachen Sicherheitsabstand basierend auf AUC-Daten im Vergleich zur vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis von 6 ml/Tag. Diese Auswirkungen auf die Nieren und die Leber wurden jedoch bei wiederholter Verabreichung über 14 Tage beobachtet, so dass die Gesamtexposition die bei normaler klinischer Anwendung des Produkts zu erwartenden Werte übersteigt.
• +In den oben genannten Ratten- und Hundestudien wurden NOAEL-Werte (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) von 396 mg/kg und 153 mg/kg berichtet. Die NOAELs bei Ratten und Hunden entsprechen einen 0.3-fachen Sicherheitsabstand basierend auf AUC-Daten im Vergleich zur vorgeschlagenen maximalen klinischen Dosis von 6 ml/Tag. Diese Auswirkungen auf die Nieren und die Leber wurden jedoch bei wiederholter Verabreichung über 14 Tage beobachtet, so dass die Gesamtexposition die bei normaler klinischer Anwendung des Produkts zu erwartenden Werte übersteigt.
• -Methoxyfluran hat bei Mäusen keinen Einfluss auf die Spermienzellen. In Studien an Mäusen und Ratten passierte Methoxyfluran die Plazentaschranke, es wurden aber keine Anzeichen für embryotoxische oder teratogene Eigenschaften gefunden. Nach wiederholter Gabe über 9 Tage wurde jedoch eine verzögerte Fötalentwicklung beobachtet (verringertes Körpergewicht des Fötus und verringerte Ossifikation). Der NOAEL (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) für die embryo-fötale Entwicklung liegt bei 0,006% (104 mg/kg, 4 Stunden/Tag) bei Mäusen und nahe 0.01% (245 mg/kg, 8 Stunden/Tag) bei Ratten.
• +Methoxyfluran hat bei Mäusen keinen Einfluss auf die Spermienzellen. In Studien an Mäusen und Ratten passierte Methoxyfluran die Plazentaschranke, es wurden aber keine Anzeichen für embryotoxische oder teratogene Eigenschaften gefunden. Nach wiederholter Gabe über 9 Tage wurde jedoch eine verzögerte Fötalentwicklung beobachtet (verringertes Körpergewicht des Fötus und verringerte Ossifikation). Der NOAEL (höchste Dosis, bei der keine toxischen Befunde beobachtet werden) für die embryo-fötale Entwicklung liegt bei 0,006% (104 mg/kg, 4 Stunden/Tag) bei Mäusen und nahe 0.01% (245 mg/kg, 8 Stunden/Tag) bei Ratten.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ist nach dem Aufbrauchen des Methoxyflurans der ersten Flasche weitere Schmerzlinderung erforderlich, kann eine zweite 3-ml-Flasche mit demselben Inhalator beim Wiederholen des obigen Vorgehens ab Schritt 2 verwendet werden. Es besteht keine Notwendigkeit, die Aktivkohle-Kammer zu ersetzen. Alternativ kann ein zweiter vorbereiteter Inhalator von einer neuen Kombinationspackung genommen werden, in dem das obigen Vorgehen ab Schritt 1 durchgeführt wird.
• +Ist nach dem Aufbrauchen des Methoxyflurans der ersten Flasche weitere Schmerzlinderung erforderlich, kann eine zweite 3-ml-Flasche mit demselben Inhalator beim Wiederholen des obigen Vorgehens ab Schritt 2 verwendet werden. Es besteht keine Notwendigkeit, die Aktivkohle-Kammer zu ersetzen. Alternativ kann ein zweiter vorbereiteter Inhalator von einer neuen Kombinationspackung genommen werden, in dem das obigen Vorgehen ab Schritt 1 durchgeführt wird.
• -Kombinationspackung mit einer 3-ml-Flasche, einem Penthrox-Inhalator und einer Aktivkohlekammer (1er- oder 10er-Packungen) [B]
• +Kombinationspackung mit einer 3-ml-Flasche, einem Penthrox-Inhalator und einer Aktivkohlekammer (1er- oder 10er-Packungen) [B]
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