• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 50 mg/ml in Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung.
• +Eine Durchstechflasche à 2,4 ml enthält 120 mg Durvalumab.
• +Eine Durchstechflasche à 10 ml enthält 500 mg Durvalumab.
• +Imfinzi ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung, ohne Konservierungsstoffe und ohne sichtbare Partikel.
• +Imfinzi ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-Antikörper (IgG1κ).
• -Imfinzi, in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie nach Operation, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem NSCLC (Tumore ≥4 cm und/oder positiver Lymphknotenbefall) ohne bekannte Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder Rearrangements der anaplastischen Lymphomkinase (ALK).
• -Die Studie AEGEAN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Imfinzi, in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie nach Operation, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit resezierbarem NSCLC (Tumore ≥4 cm und/oder positiver Lymphknotenbefall) ohne bekannte Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) oder Rearrangements der anaplastischen Lymphomkinase (ALK).
• +Die Studie AEGEAN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Imfinzi, in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem biliärem Karzinom (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»).
• +Imfinzi, in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem biliärem Karzinom (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die Studie NIAGARA war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Studie NIAGARA war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Imfinzi in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit primärem fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom mit defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR), die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Imfinzi in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von Imfinzi als Monotherapie, ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit primärem fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom mit defizienter Mismatch-Reparatur (dMMR), die ein hohes Rezidivrisiko aufweisen (siehe Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Die Studie MATTERHORN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Studie MATTERHORN war nicht darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Imfinzi in der neoadjuvanten bzw. adjuvanten Therapiephase separat zu analysieren und zu beurteilen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die zusätzliche adjuvante Therapie mit Imfinzi gegenüber der neoadjuvanten Behandlungsphase allein war mit einer zusätzlichen Toxizität verbunden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Für die Anleitung zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
• +Für die Anleitung zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe "Sonstige Hinweise" .
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi richtet sich nach der Indikation. Imfinzi wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht.
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi richtet sich nach der Indikation. Imfinzi wird als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht.
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 10 mg/kg alle 2 Wochen oder 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie nach der Operation, bis die Erkrankung als nicht resezierbar gilt, rezidiviert oder eine inakzeptable Toxizität auftritt, oder für maximal 12 Zyklen nach der Operation.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von 20 mg/kg erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) vor der Operation, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen nach der Operation bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• -Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden. Die Angaben zur Dosierung des Chemotherapeutikums sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Zu den Dosierungsempfehlungen für die Chemotherapie siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit».
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie nach der Operation, bis die Erkrankung als nicht resezierbar gilt, rezidiviert oder eine inakzeptable Toxizität auftritt, oder für maximal 12 Zyklen nach der Operation.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von 20 mg/kg erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) vor der Operation, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen nach der Operation bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• +Wenn die Anwendung am selben Tag erfolgt, soll Imfinzi vor der Chemotherapie verabreicht werden. Die Angaben zur Dosierung des Chemotherapeutikums sind der jeweiligen Fachinformation zu entnehmen. Zu den Dosierungsempfehlungen für die Chemotherapie siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" .
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder für maximal 24 Monate.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg alle 4 Wochen bis zur Krankheitsprogression, inakzeptablen Toxizität oder für maximal 24 Monate.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg. Diese Dosierungsempfehlung wird gestützt durch populationspharmakokinetische Simulationen.
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• -Als Chemotherapie wird Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen verabreicht.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von Imfinzi erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität.
• +Als Chemotherapie wird Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen verabreicht.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von Imfinzi erforderlich, und zwar mit 20 mg/kg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie nach der Operation, bis zu einer Krankheitsprogression, die eine endgültige Operation ausschliesst, bis zum Rezidiv der Krankheit, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu einem Maximum von 8 Zyklen nach der Operation.
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi beträgt 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen (21 Tage) für 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg alle 4 Wochen als Monotherapie nach der Operation, bis zu einer Krankheitsprogression, die eine endgültige Operation ausschliesst, bis zum Rezidiv der Krankheit, bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu einem Maximum von 8 Zyklen nach der Operation.
• -Bei Patientinnen mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger in der Erhaltungsphase ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg, bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• +Bei Patientinnen mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger in der Erhaltungsphase ist eine gewichtsbezogene Dosierung erforderlich, entsprechend Imfinzi 20 mg/kg, bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg.
• -Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit FLOT-Chemotherapie (5-FU 2600 mg/m2, Leucovorin 200 mg/m2, Oxaliplatin 85 mg/m2, Docetaxel 50 mg/m2) alle 4 Wochen für bis zu 2 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg kombiniert mit FLOT-Chemotherapie alle 4 Wochen für bis zu 2 Zyklen und anschliessend 1500 mg als Monotherapie alle 4 Wochen für bis zu 10 Zyklen, ingesamt bis zu 12 Zyklen, nach der Operation. In der neoadjuvanten Phase wird Imfinzi bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschliesst, oder inakzeptablen Toxizität verabreicht. In der adjuvanten Phase wird Imfinzi bis zur Krankheitsprogression oder einem Rezidiv, inakzeptablen Toxizität oder für maximal 12 Zyklen nach der Operation verabreicht. Die erste Dosis der adjuvanten Therapie sollte nicht früher als 4 Wochen und nicht später als 12 Wochen nach der Operation verabreicht werden. Bei Behandlungsverzögerungen darf die Behandlung mit Imfinzi eine Gesamtdauer von 12 Monaten ab der ersten Dosis der adjuvanten Therapie nicht überschreiten (unabhängig von der Anzahl der verabreichten Behandlungszyklen).
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von 20 mg/kg In Kombination mit FLOT-Chemotherapie oder als Monotherapie ist eine Dosis von 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg indiziert.
• +Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 1500 mg in Kombination mit FLOT-Chemotherapie (5-FU 2600 mg/m2, Leucovorin 200 mg/m2, Oxaliplatin 85 mg/m2, Docetaxel 50 mg/m2) alle 4 Wochen für bis zu 2 Zyklen vor der Operation, gefolgt von 1500 mg kombiniert mit FLOT-Chemotherapie alle 4 Wochen für bis zu 2 Zyklen und anschliessend 1500 mg als Monotherapie alle 4 Wochen für bis zu 10 Zyklen, ingesamt bis zu 12 Zyklen, nach der Operation. In der neoadjuvanten Phase wird Imfinzi bis zur Krankheitsprogression, die eine definitive Operation ausschliesst, oder inakzeptablen Toxizität verabreicht. In der adjuvanten Phase wird Imfinzi bis zur Krankheitsprogression oder einem Rezidiv, inakzeptablen Toxizität oder für maximal 12 Zyklen nach der Operation verabreicht. Die erste Dosis der adjuvanten Therapie sollte nicht früher als 4 Wochen und nicht später als 12 Wochen nach der Operation verabreicht werden. Bei Behandlungsverzögerungen darf die Behandlung mit Imfinzi eine Gesamtdauer von 12 Monaten ab der ersten Dosis der adjuvanten Therapie nicht überschreiten (unabhängig von der Anzahl der verabreichten Behandlungszyklen).
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht von 30 kg oder weniger ist eine gewichtsbezogene Dosierung von 20 mg/kg In Kombination mit FLOT-Chemotherapie oder als Monotherapie ist eine Dosis von 20 mg/kg alle 4 Wochen bis zum Erreichen eines Körpergewichts von mehr als 30 kg indiziert.
• -Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die ein spezifisches Management erfordern, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung.
• -Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Imfinzi
• -Unerwünschte Wirkungen Schweregrada Imfinzi-Behandlungsmodifikationen
• -Immunvermittelte Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung Grad 2 Aussetzen der Dosisb
• -Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Hepatitis ALT oder AST > 3 – ≤5 x ULN oder Gesamt-bilirubin > 1,5 – ≤3 x ULN Aussetzen der Dosisb
• -AST oder ALT > 5 – ≤10 x ULN Aussetzen der Dosisb
• -Gleichzeitiger ALT oder AST > 3 x ULN und Gesamt-bilirubin > 2 x ULN Permanentes Absetzen
• -ALT oder AST > 10 x ULN oder Gesamt-bilirubin > 3 x ULN Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Colitis oder Diarrhö Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisb
• -Grad 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Hyperthyreose, Thyreoiditis Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Hypothyreose Grade 2–4 Keine Änderungen
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis / Hypophyseninsuffizienz Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil
• -Immunvermittelte Endokrinopathien: Typ 1 Diabetes mellitus Grade 2–4 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil
• -Immunvermittelte Nephritis Grad 2 mit Serumkreatinin > 1,5–3 x (ULN oder Baseline) Aussetzen der Dosisb
• -Grad 3 mit Serumkreatinin > 3 x Baseline oder > 3–6 x ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin > 6 x ULN Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) Grad 2> 1 Woche oder Grad 3 Aussetzen der Dosisb
• -Grad 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Myokarditis Grade 2–4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Myositis / Polymyositis / Rhabdomyolyse Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisb,c
• -Grad 4 Permanentes Absetzen
• -Infusionsbezogene Reaktionen Grad 1 oder 2 Unterbruch oder Verlangsamen der Infusionsgeschwindigkeit
• -Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Myasthenia gravis Grad 2–4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte Encephalitis Grad 2 – 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermitteltes Guillain-Barré-Syndrom Grad 2 – 4 Permanentes Absetzen
• -Immunvermittelte transverse Myelitis Alle Grade Permanentes Absetzen
• -Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungend Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisb
• -Grad 4 Permanentes Absetzen
• -Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (schwerwiegend oder lebensbedrohend) Permanentes Absetzen
• +Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen, die ein spezifisches Management erfordern, sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung.
• +Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Imfinzi
• +Unerwünschte Wirkungen Schweregrada Imfinzi-Behandlungsmod
• + ifikationen
• +Immunvermittelte Pneumonitis / Grad 2 Aussetzen der Dosisb
• +interstitielle Lungenerkrankung
• +Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen
• +Immunvermittelte Hepatitis ALT oder AST > 3 – ≤5 x ULN oder Aussetzen der Dosisb
• + Gesamt-bilirubin > 1,5 – ≤3 x ULN
• +AST oder ALT > 5 – ≤10 x ULN Aussetzen der Dosisb
• +Gleichzeitiger ALT oder AST > 3 x ULN Permanentes Absetzen
• +und Gesamt-bilirubin > 2 x ULN
• +ALT oder AST > 10 x ULN oder Permanentes Absetzen
• +Gesamt-bilirubin > 3 x ULN
• +Immunvermittelte Colitis oder Diarrhö Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisb
• +Grad 4 Permanentes Absetzen
• +Immunvermittelte Endokrinopathien: Grade 2–4 Aussetzen der Verabrei
• +Hyperthyreose, Thyreoiditis chung bis klinisch
• + stabil
• +Immunvermittelte Endokrinopathien:Hypo Grade 2–4 Keine Änderungen
• +thyreose
• +Immunvermittelte Endokrinopathien:Nebe Grade 2–4 Aussetzen der Verabrei
• +nniereninsuffizienz, Hypophysitis / chung bis klinisch
• +Hypophyseninsuffizienz stabil
• +Immunvermittelte Endokrinopathien:Typ Grade 2–4 Aussetzen der Verabrei
• +1 Diabetes mellitus chung bis klinisch
• + stabil
• +Immunvermittelte Nephritis Grad 2 mit Serumkreatinin > 1,5–3 Aussetzen der Dosisb
• + x (ULN oder Baseline)
• +Grad 3 mit Serumkreatinin > 3 x Permanentes Absetzen
• +Baseline oder > 3–6 x ULN; Grad 4 mit
• +Serumkreatinin > 6 x ULN
• +Immunvermittelter Ausschlag oder Grad 2> 1 Woche oder Grad 3 Aussetzen der Dosisb
• +Dermatitis (inkl. Pemphigoid)
• +Grad 4 Permanentes Absetzen
• +Immunvermittelte Myokarditis Grade 2–4 Permanentes Absetzen
• +Immunvermittelte Myositis / Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisb,c
• +Polymyositis / Rhabdomyolyse
• +Grad 4 Permanentes Absetzen
• +Infusionsbezogene Reaktionen Grad 1 oder 2 Unterbruch oder
• + Verlangsamen der
• + Infusionsgeschwindigke
• + it
• +Grad 3 oder 4 Permanentes Absetzen
• +Immunvermittelte Myasthenia gravis Grad 2–4 Permanentes Absetzen
• +Immunvermittelte Encephalitis Grad 2 – 4 Permanentes Absetzen
• +Immunvermitteltes Guillain-Barré-Syndr Grad 2 – 4 Permanentes Absetzen
• +om
• +Immunvermittelte transverse Myelitis Alle Grade Permanentes Absetzen
• +Andere immunvermittelte unerwünschte Grad 2 oder 3 Aussetzen der Dosisb
• +Wirkungend
• +Grad 4 Permanentes Absetzen
• +Rezidivierende unerwünschte Wirkung Rezidivierende unerwünschte Permanentes Absetzen
• +Grad 3 oder 4 Wirkung Grad 3 oder 4
• + (schwerwiegend oder lebensbedrohen
• + d)
• + 
• -b Nach dem Aussetzen kann Imfinzi innerhalb von 12 Wochen wieder verabreicht werden, wenn sich die unerwünschten Wirkungen auf ≤ Grad 1 besserten und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert worden ist. Bei wiederkehrenden unerwünschten Wirkungen des Grades 3 sollte Imfinzi permanent abgesetzt werden.
• -c Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten.
• +b Nach dem Aussetzen kann Imfinzi innerhalb von 12 Wochen wieder verabreicht werden, wenn sich die unerwünschten Wirkungen auf ≤ Grad 1 besserten und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert worden ist. Bei wiederkehrenden unerwünschten Wirkungen des Grades 3 sollte Imfinzi permanent abgesetzt werden.
• +c Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten.
• -Im Falle von nicht-immunvermittelten Reaktionen ist Imfinzi bei Grad 2 oder 3 der unerwünschten Wirkung auszusetzen und bei Grad 4 abzusetzen. Unerwünschte Wirkungen sind gemäss institutionellen Standards zu behandeln.
• +Im Falle von nicht-immunvermittelten Reaktionen ist Imfinzi bei Grad 2 oder 3 der unerwünschten Wirkung auszusetzen und bei Grad 4 abzusetzen. Unerwünschte Wirkungen sind gemäss institutionellen Standards zu behandeln.
• -Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen. Imfinzi wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen. Imfinzi wurde an Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften / Wirkungen»).
• +Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Eigenschaften / Wirkungen" ).
• -Von den 401 Patienten mit resezierbarem NSCLC, die in der AEGEAN-Studie mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 209 Patienten (52 %) 65 Jahre alt oder älter und 49 Patienten (12 %) waren 75 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.
• -Von den 262 Patienten mit LS-SCLC, die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 103 (39,3 %) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.
• -Von den 265 Patienten mit fortgeschrittenem SCLC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 101 (38%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.
• -Von den 338 Patienten mit BTC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 158 (46,7%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.
• +Von den 401 Patienten mit resezierbarem NSCLC, die in der AEGEAN-Studie mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 209 Patienten (52 %) 65 Jahre alt oder älter und 49 Patienten (12 %) waren 75 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.
• +Von den 262 Patienten mit LS-SCLC, die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 103 (39,3 %) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.
• +Von den 265 Patienten mit fortgeschrittenem SCLC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 101 (38%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.
• +Von den 338 Patienten mit BTC, die mit Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, waren 158 (46,7%) Patienten 65 Jahre oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich Sicherheit oder Wirksamkeit bei ≥65 Jahre alten und jüngeren Patienten berichtet.
• -Von den 475 Patienten mit resezierbarem GC/GEJC, die in der MATTERHORN-Studie mit Imfinzi in Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Therapie und anschliessend als Imfinzi-Monotherapie behandelt wurden, waren 184 Patienten (38,7 %) 65 Jahre alt oder älter und 37 Patienten (7,8 %) waren 75 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.
• +Von den 475 Patienten mit resezierbarem GC/GEJC, die in der MATTERHORN-Studie mit Imfinzi in Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Therapie und anschliessend als Imfinzi-Monotherapie behandelt wurden, waren 184 Patienten (38,7 %) 65 Jahre alt oder älter und 37 Patienten (7,8 %) waren 75 Jahre alt oder älter. Insgesamt wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bezüglich der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen ≥65 Jahre alten Patienten und jüngeren Patienten berichtet.
• -Die aktuell verfügbaren Daten werden in der Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» beschrieben.
• +Die aktuell verfügbaren Daten werden in der Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" beschrieben.
• -Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» Tabelle 1, für empfohlene Behandlungsmodifikationen.
• -Bei mutmasslichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen oder alternative Ätiologien auszuschliessen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollte Imfinzi ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden oder eine endokrine Therapie sollte eingeleitet werden. Bei Ereignissen, die eine Kortikosteroidtherapie erfordern, oder nach Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte die Kortikosteroidtherapie über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Falls eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis und/oder die Anwendung zusätzlicher systemischer Immunsuppressiva zu erwägen.
• +Siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" Tabelle 1, für empfohlene Behandlungsmodifikationen.
• +Bei mutmasslichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen oder alternative Ätiologien auszuschliessen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollte Imfinzi ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden oder eine endokrine Therapie sollte eingeleitet werden. Bei Ereignissen, die eine Kortikosteroidtherapie erfordern, oder nach Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte die Kortikosteroidtherapie über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden. Falls eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, ist eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis und/oder die Anwendung zusätzlicher systemischer Immunsuppressiva zu erwägen.
• -Nach Verabreichung von Imfinzi traten bei Patienten immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Ereignissen des Schweregrades 2 sollte eine Behandlung mit einer Initialdosis von 1 – 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Ereignissen des Grades 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit einer Initialdosis von 2 – 4 mg Methylprednisolon/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• +Nach Verabreichung von Imfinzi traten bei Patienten immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Ereignissen des Schweregrades 2 sollte eine Behandlung mit einer Initialdosis von 1 – 2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Ereignissen des Grades 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit einer Initialdosis von 2 – 4 mg Methylprednisolon/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• -Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten mit Bestrahlungstherapie der Lunge beobachtet. Die klinische Präsentation von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte anhand von Röntgenaufnahmen unter Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsassoziierter Ursachen bestätigt und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
• +Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten mit Bestrahlungstherapie der Lunge beobachtet. Die klinische Präsentation von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Ein Verdacht auf Pneumonitis sollte anhand von Röntgenaufnahmen unter Ausschluss anderer infektiöser und krankheitsassoziierter Ursachen bestätigt und gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden.
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Hepatitis auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi regelmässig auf abnorme Leberwerte getestet werden. Immunvermittelte Hepatitis sollte gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei allen Schweregraden sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• +Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Hepatitis auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi regelmässig auf abnorme Leberwerte getestet werden. Immunvermittelte Hepatitis sollte gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei allen Schweregraden sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Colitis oder Diarrhö auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Colitis oder Diarrhö überwacht werden und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Verdacht auf Darmperforation jeglichen Grades ist unverzüglich ein Chirurg zu konsultieren.
• +Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Colitis oder Diarrhö auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Colitis oder Diarrhö überwacht werden und gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Bei Verdacht auf Darmperforation jeglichen Grades ist unverzüglich ein Chirurg zu konsultieren.
• -Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Hypothyreose der Schweregrade 2-4 ist ein Schilddrüsenhormonersatz einzuleiten, wenn dieser klinisch angezeigt ist. Bei immunvermittelter Hyperthyreose oder Thyreoiditis der Grade 2-4 kann eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
• +Immunvermittelte Hypothyreose, Hyperthyreose oder Thyreoiditis ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei immunvermittelter Hypothyreose der Schweregrade 2-4 ist ein Schilddrüsenhormonersatz einzuleiten, wenn dieser klinisch angezeigt ist. Bei immunvermittelter Hyperthyreose oder Thyreoiditis der Grade 2-4 kann eine symptomatische Behandlung durchgeführt werden.
• -Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, sofern klinisch angezeigt, eingeleitet werden.
• +Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, sofern klinisch angezeigt, eingeleitet werden.
• -Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich mit diabetischer Ketoazidose präsentieren kann, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 kann eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden, wenn diese klinisch angezeigt ist.
• +Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1, der sich mit diabetischer Ketoazidose präsentieren kann, ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten Patienten gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 kann eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden, wenn diese klinisch angezeigt ist.
• -Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt, eingeleitet werden.
• +Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz ist bei Patienten aufgetreten, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten Patienten gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei Ereignissen der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent, gefolgt von ausschleichender Dosierung, und eine Hormonersatztherapie, wenn klinisch angezeigt, eingeleitet werden.
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Nephritis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi periodisch auf eine abnorme Nierenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Nephritis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• +Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Nephritis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi periodisch auf eine abnorme Nierenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei immunvermittelter Nephritis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• -Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Exanthemen oder Dermatitis untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermitteltem Exanthem des Grades 2 über > 1 Woche oder der Grade 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• +Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Exanthemen oder Dermatitis untersucht und gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei immunvermitteltem Exanthem des Grades 2 über > 1 Woche oder der Grade 3 oder 4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 1-2 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung.
• -Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich verlaufen kann, trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelter Myokarditis überwacht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei immunvermittelter Myokarditis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 2-4 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Wenn trotz der Gabe von Kortikosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Besserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach Rekonvaleszenz (Grad 0) sollten die Kortikosteroide über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden.
• +Immunvermittelte Myokarditis, die tödlich verlaufen kann, trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelter Myokarditis überwacht und gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei immunvermittelter Myokarditis der Schweregrade 2-4 sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Initialdosis von 2-4 mg Prednison/kg/Tag oder Äquivalent eingeleitet werden, gefolgt von ausschleichender Dosierung. Wenn trotz der Gabe von Kortikosteroiden innerhalb von 2 bis 3 Tagen keine Besserung eintritt, ist umgehend eine zusätzliche immunsuppressive Therapie einzuleiten. Nach Rekonvaleszenz (Grad 0) sollten die Kortikosteroide über mindestens 1 Monat ausgeschlichen werden.
• -HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Imfinzi aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Imfinzi sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• +HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Imfinzi aufgetreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der Immunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Imfinzi sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.
• -Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Imfinzi als Monotherapie behandelt wurden (n=4045), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von <1 % auf: aseptische Meningitis, hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, nichtinfektiöse Zystitis, Myositis, Rhabdomyolyse, Encephalitis, Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Arthritis, Uveitis und Polymyalgia rheumatica (siehe «Unerwünschte Wirkungen») und entzündliche Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang auf. In seltenen Fällen kann Myasthenia gravis als immunvermittelte unerwünschte Wirkung auftreten.
• +Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in "Dosierung/Anwendung" behandelt werden. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Imfinzi als Monotherapie behandelt wurden (n=4045), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen mit einer Häufigkeit von <1 % auf: aseptische Meningitis, hämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, nichtinfektiöse Zystitis, Myositis, Rhabdomyolyse, Encephalitis, Pankreatitis, Guillain-Barré-Syndrom, Arthritis, Uveitis und Polymyalgia rheumatica (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) und entzündliche Augenerkrankungen, einschliesslich Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang auf. In seltenen Fällen kann Myasthenia gravis als immunvermittelte unerwünschte Wirkung auftreten.
• -Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen untersucht werden. Bei Patienten unter Imfinzi wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Reaktionen vom Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen des Grades 3 oder 4 sind entsprechend dem Standardverfahren der Einrichtung, den einschlägigen Leitlinien für die klinische Praxis und/oder den Leitlinien von Fachgesellschaften zu behandeln.
• +Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen untersucht werden. Bei Patienten unter Imfinzi wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei Reaktionen vom Schweregrad 1 oder 2 kann eine Prämedikation zur Prophylaxe nachfolgender Infusionsreaktionen in Betracht gezogen werden. Schwere infusionsbedingte Reaktionen des Grades 3 oder 4 sind entsprechend dem Standardverfahren der Einrichtung, den einschlägigen Leitlinien für die klinische Praxis und/oder den Leitlinien von Fachgesellschaften zu behandeln.
• -In der TOPAZ-1-Studie wurden bei Patienten mit BTC, die Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie erhielten, zerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich solcher mit Todesfolge, beobachtet. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende zerebrovaskuläre Risikofaktoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der TOPAZ-1-Studie wurden bei Patienten mit BTC, die Imfinzi in Kombination mit Chemotherapie erhielten, zerebrovaskuläre Ereignisse, einschliesslich solcher mit Todesfolge, beobachtet. Die meisten dieser Patienten hatten vorbestehende zerebrovaskuläre Risikofaktoren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die abschliessende OS-Analyse der AEGEAN-Studie steht noch aus, wobei ein Überlebensvorteil der perioperativen Durvalumab-Therapie gegenüber Placebo noch nicht nachgewiesen werden konnte. Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die adjuvante Behandlung mit Durvalumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zur adjuvanten Behandlung mit Placebo mit zusätzlicher Toxizität verbunden. In der neoadjuvanten Phase der AEGEAN-Studie (mit DCO vom 14. August 2023) lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 20,7% vs. 16,6%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 bei 34,4% vs. 37,4% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 2,0% vs. 1,0% der Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Über die gesamte Behandlungsphase betrug die Häufigkeit von SAEs 38,9% vs. 31,7%, die Häufigkeit von TEAEs des höchsten Grades ≥3 49,1% vs. 47,0% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 5,7% vs. 3,8% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei NSCLC im Frühstadium auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.
• +Die abschliessende OS-Analyse der AEGEAN-Studie steht noch aus, wobei ein Überlebensvorteil der perioperativen Durvalumab-Therapie gegenüber Placebo noch nicht nachgewiesen werden konnte. Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die adjuvante Behandlung mit Durvalumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zur adjuvanten Behandlung mit Placebo mit zusätzlicher Toxizität verbunden. In der neoadjuvanten Phase der AEGEAN-Studie (mit DCO vom 14. August 2023) lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 20,7% vs. 16,6%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades ≥3 bei 34,4% vs. 37,4% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 2,0% vs. 1,0% der Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Über die gesamte Behandlungsphase betrug die Häufigkeit von SAEs 38,9% vs. 31,7%, die Häufigkeit von TEAEs des höchsten Grades ≥3 49,1% vs. 47,0% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 5,7% vs. 3,8% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Placebo und Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei NSCLC im Frühstadium auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.
• -Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die adjuvante Behandlung mit Durvalumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zu keiner adjuvanten Behandlung mit zusätzlicher Toxizität verbunden. In der neoadjuvanten Phase der NIAGARA-Studie (DCO vom 29. April 2024) lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 23,6% vs. 22,4%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades 3 oder 4 bei 46,8% vs. 50,8% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 1,1% vs. 1,9% der Patienten, die Durvalumab und neoadjuvante Chemotherapie bzw. neoadjuvante Chemotherapie erhielten. Über die gesamte Behandlungsphase betrug die Häufigkeit von SAEs 61,5% vs. 54,6%, die Häufigkeit von TEAEs des höchsten Grades 3 oder 4 66,6% vs. 63,9% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 5,1% vs. 5,5% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei MIBC auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.
• +Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die adjuvante Behandlung mit Durvalumab nach einer neoadjuvanten Therapie war im Vergleich zu keiner adjuvanten Behandlung mit zusätzlicher Toxizität verbunden. In der neoadjuvanten Phase der NIAGARA-Studie (DCO vom 29. April 2024) lag die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SAEs) bei 23,6% vs. 22,4%, die Häufigkeit von unter der Behandlung auftretenden unerwünschten Ereignissen (TEAEs) des höchsten Grades 3 oder 4 bei 46,8% vs. 50,8% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 bei 1,1% vs. 1,9% der Patienten, die Durvalumab und neoadjuvante Chemotherapie bzw. neoadjuvante Chemotherapie erhielten. Über die gesamte Behandlungsphase betrug die Häufigkeit von SAEs 61,5% vs. 54,6%, die Häufigkeit von TEAEs des höchsten Grades 3 oder 4 66,6% vs. 63,9% und die Häufigkeit von TEAEs des Grades 5 5,1% vs. 5,5% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei MIBC auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.
• -Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der neoadjuvanten Phase betrug die Häufigkeit von schwerwiegender imAEs 0.8% vs. 1.3%, die Häufigkeit von imAEs des höchsten Grades 3 oder 4 2.1% vs. 1.7%, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Chemotherapie erhielten. In der neoadjuvanten Phase wurden keine imAEs des Grades 5 berichtet. In der adjuvanten Phase betrug die Häufigkeit von schwerwiegender imAEs 4.1% vs. 2.0%, die Häufigkeit von imAEs des höchsten Grades 3 oder 4 5.5% vs. 2.6% und die Häufigkeit von imAEs des Grades 5 0.5% vs. 0% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei GC/GEJC auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.
• +Die Gabe von Durvalumab zusätzlich zur Chemotherapie war mit einer erhöhten Rate immunvermittelter unerwünschter Ereignisse (imAE) im Vergleich zur Chemotherapie allein assoziiert (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). In der neoadjuvanten Phase betrug die Häufigkeit von schwerwiegender imAEs 0.8% vs. 1.3%, die Häufigkeit von imAEs des höchsten Grades 3 oder 4 2.1% vs. 1.7%, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Chemotherapie erhielten. In der neoadjuvanten Phase wurden keine imAEs des Grades 5 berichtet. In der adjuvanten Phase betrug die Häufigkeit von schwerwiegender imAEs 4.1% vs. 2.0%, die Häufigkeit von imAEs des höchsten Grades 3 oder 4 5.5% vs. 2.6% und die Häufigkeit von imAEs des Grades 5 0.5% vs. 0% bei Patienten, die Durvalumab und Chemotherapie bzw. Chemotherapie erhielten. Die vorliegenden Daten erlauben keine Aussage über den Einfluss von Durvalumab bei GC/GEJC auf eine nachfolgende anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie im Falle eines fortgeschrittenen/metastasierten Rezidivs, einschliesslich der Möglichkeit einer (erworbenen) Resistenz gegen eine anti-PD-(L)1-basierte systemische Therapie.
• -Aufgrund der geringen Stichprobengrösse bestätigen die Wirksamkeitsdaten für die ITT Subgruppe der neu diagnostizierten Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium III derzeit nicht, dass die Behandlung einen Nutzen im Hinblick auf das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben hat (genaue Einschlusskriterien für Patientinnen mit Primärtumor im Stadium III siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Aufgrund der geringen Stichprobengrösse bestätigen die Wirksamkeitsdaten für die ITT Subgruppe der neu diagnostizierten Patientinnen mit Endometriumkarzinom im Stadium III derzeit nicht, dass die Behandlung einen Nutzen im Hinblick auf das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben hat (genaue Einschlusskriterien für Patientinnen mit Primärtumor im Stadium III siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -In klinischen Studien zu einer nicht zugelassen Indikation wurden bei Anwendung von Imfinzi in Kombination mit Olaparib nach Behandlung mit Imfinzi in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) und Fälle von autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen») beschrieben. Wenn eine PRCA oder eine AIHA bestätigt wird, ist die Behandlung mit Imfinzi und Olaparib abzusetzen.
• +In klinischen Studien zu einer nicht zugelassen Indikation wurden bei Anwendung von Imfinzi in Kombination mit Olaparib nach Behandlung mit Imfinzi in Kombination mit einer platinbasierten Chemotherapie Fälle von Aplasie der roten Blutkörperchen (PRCA, Pure Red Cell Aplasia) und Fälle von autoimmunhämolytischer Anämie (AIHA) (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ) beschrieben. Wenn eine PRCA oder eine AIHA bestätigt wird, ist die Behandlung mit Imfinzi und Olaparib abzusetzen.
• -Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn einer Behandlung mit Durvalumab sollte vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen könnten. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab eingesetzt werden, um immunbedingte unerwünschte Wirkungen zu behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn einer Behandlung mit Durvalumab sollte vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen könnten. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab eingesetzt werden, um immunbedingte unerwünschte Wirkungen zu behandeln (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg Durvalumab alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).
• -Über die Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte sich Durvalumab auf die Aufrechterhaltung der Gravidität auswirken und zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Das humane IgG1 ist in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden. Imfinzi darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Imfinzi und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg Durvalumab alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe "Präklinische Daten" ).
• +Über die Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte sich Durvalumab auf die Aufrechterhaltung der Gravidität auswirken und zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Das humane IgG1 ist in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden. Imfinzi darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Imfinzi und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• -Über die Präsenz von Durvalumab in der Muttermilch, die Absorption, die Wirkungen auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Das humane IgG wird mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit schwangeren Javaneraffen konnte der Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Durvalumab mit einer dosisabhängigen, niedrigen Ausscheidungsmenge von Durvalumab in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von Durvalumab bei gestillten Säuglingen sollte stillenden Frauen empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zu unterbrechen.
• +Über die Präsenz von Durvalumab in der Muttermilch, die Absorption, die Wirkungen auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Das humane IgG wird mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit schwangeren Javaneraffen konnte der Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Durvalumab mit einer dosisabhängigen, niedrigen Ausscheidungsmenge von Durvalumab in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von Durvalumab bei gestillten Säuglingen sollte stillenden Frauen empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zu unterbrechen.
• -Die Anwendung von Imfinzi ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» unten).
• +Die Anwendung von Imfinzi ist mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe "Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen" unten).
• -Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 4642 Patienten aus 15 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %), Diarrhö (15,1 %), Ausschlag (15,0 %), Fieber (12,5 %), Abdominalschmerzen (11,8 %), Infektion der oberen Atemwege (11,8 %), Hypothyreose (11,6 %) und Pruritus (11,1 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3 oder 4 waren Pneumonie (3,5 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,5 %) und Abdominalschmerzen (1,6 %).
• +Zur Sicherheit von Imfinzi als Monotherapie liegen gepoolte Daten von 4642 Patienten aus 15 Studien zu verschiedenen Tumorarten vor (Durvalumab-Pan-Tumor-Pool). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10 %) waren Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %), Diarrhö (15,1 %), Ausschlag (15,0 %), Fieber (12,5 %), Abdominalschmerzen (11,8 %), Infektion der oberen Atemwege (11,8 %), Hypothyreose (11,6 %) und Pruritus (11,1 %). Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3 oder 4 waren Pneumonie (3,5 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (2,5 %) und Abdominalschmerzen (1,6 %).
• -Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 2578 Patienten aus 7 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON, AEGEAN, NIAGARA, DUO-E und MATTERHORN). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (43,6 %), Übelkeit (41,6 %), Fatigue (40,1 %), Anämie (38,4 %), Diarrhö (26,3 %), Obstipation (26,1 %), verminderter Appetit (23,7 %), Alopezie (20,5 %), periphere Neuropathie (20,0 %), Thrombozytopenie (19,6 %), Ausschlag (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Abdominalschmerzen (16,8 %), Leukopenie (15,1 %), Fieber (14,4 %), Pruritus (12,1 %), Husten/Husten mit Auswurf (11,3 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,1 %).
• -Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3 oder 4 waren Neutropenie (27,5 %), Anämie (12,6 %), Thrombozytopenie (5,9 %), Leukopenie (5,0 %), Fatigue (3,5 %), Pneumonie (2,6 %), febrile Neutropenie (2,3 %), Diarrhö (2,2 %), akute Nierenschädigung (2,1 %), Hypokaliämie (1,9 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (1,9 %), Lungenembolie (1,9 %), Hyponatriämie (1,7%), Sepsis (1,4 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,3%), Übelkeit (1,2 %), Erbrechen (1,2 %) und verminderter Appetit (1,2 %).
• -Unerwünschte Wirkungen (≥10%), die im Arm mit Durvalumab + FLOT der MATTERHORN Studie häufiger auftraten als in den gepoolten Daten, waren Diarrhö (62,3 %), Neutropenie (55,4 %), Übelkeit (50,7 %), periphere Neuropathie (41,1 %), Anämie (25,1 %), Stomatitis (17,7 %) und Leukopenie (15,2 %).
• +Die Sicherheit von Imfinzi in Kombination mit einer Chemotherapie basiert auf gepoolten Daten von 2578 Patienten aus 7 Studien (TOPAZ-1, CASPIAN, POSEIDON, AEGEAN, NIAGARA, DUO-E und MATTERHORN). Die häufigsten (≥10 %) unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (43,6 %), Übelkeit (41,6 %), Fatigue (40,1 %), Anämie (38,4 %), Diarrhö (26,3 %), Obstipation (26,1 %), verminderter Appetit (23,7 %), Alopezie (20,5 %), periphere Neuropathie (20,0 %), Thrombozytopenie (19,6 %), Ausschlag (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Abdominalschmerzen (16,8 %), Leukopenie (15,1 %), Fieber (14,4 %), Pruritus (12,1 %), Husten/Husten mit Auswurf (11,3 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (11,1 %).
• +Die häufigsten (≥1 %) unerwünschten Wirkungen der Grade 3 oder 4 waren Neutropenie (27,5 %), Anämie (12,6 %), Thrombozytopenie (5,9 %), Leukopenie (5,0 %), Fatigue (3,5 %), Pneumonie (2,6 %), febrile Neutropenie (2,3 %), Diarrhö (2,2 %), akute Nierenschädigung (2,1 %), Hypokaliämie (1,9 %), Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöht (1,9 %), Lungenembolie (1,9 %), Hyponatriämie (1,7%), Sepsis (1,4 %), Gamma-Glutamyltransferase erhöht (1,3%), Übelkeit (1,2 %), Erbrechen (1,2 %) und verminderter Appetit (1,2 %).
• +Unerwünschte Wirkungen (≥10%), die im Arm mit Durvalumab + FLOT der MATTERHORN Studie häufiger auftraten als in den gepoolten Daten, waren Diarrhö (62,3 %), Neutropenie (55,4 %), Übelkeit (50,7 %), periphere Neuropathie (41,1 %), Anämie (25,1 %), Stomatitis (17,7 %) und Leukopenie (15,2 %).
• -In Tabelle 2 werden die Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen im Monotherapie-Sicherheitsdatensatz aufgeführt sowie unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter alleiniger Gabe von Imfinzi oder Chemotherapie auftreten, auch unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auftreten, auch wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht gemeldet wurden. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie nicht bekannt.
• +In Tabelle 2 werden die Inzidenzen von unerwünschten Wirkungen im Monotherapie-Sicherheitsdatensatz aufgeführt sowie unerwünschte Wirkungen, die bekanntermassen unter alleiniger Gabe von Imfinzi oder Chemotherapie auftreten, auch unter Behandlung mit einer Kombination dieser Arzneimittel auftreten, auch wenn diese Wirkungen in klinischen Studien mit der Kombinationstherapie nicht gemeldet wurden. Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100), selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) sowie nicht bekannt.
• - Monotherapie In Kombination mit einer Chemotherapie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea (11,8 %)
• -Häufig Pneumonieb,c, Influenza, orale Candidose, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend Pneumonieb,c, Infektionen der oberen Atemwegea, Influenza, Infektionen von Zähnen und oralen Weichteilend, Sepsisc
• -Gelegentlich Orale Candidose,
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Neutropeniev (43,6 %), Anämie (38,4 %), Thrombozytopeniew (19,6 %), Leukopeniex (15,1 %)
• -Häufig Febrile Neutropenie
• -Gelegentlich Immunthrombozytopeniec Panzytopeniec
• -Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytosec, Immunthrombozytopenie
• -Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• -Endokrine Erkrankungen
• -Sehr häufig Hypothyreose (11,6 %)e
• -Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Hyperthyreosef, Hypothyreosee
• -Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Typ-1-Diabetes mellitus Nebenniereninsuffizienz, TSH erniedrigt, TSH erhöht, Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg, Typ 1 Diabetes mellitus
• -Selten Diabetes insipidus
• + Monotherapie In Kombination mit einer Chemotherapie
• +Infektionen und
• +parasitäre Erkrankun
• +gen
• +Sehr häufig Infektionen der oberen Atemwegea
• + (11,8 %)
• +Häufig Pneumonieb,c, Influenza, orale Pneumonieb,c, Infektionen der oberen
• + Candidose, Infektionen von Zähnen Atemwegea, Influenza, Infektionen von
• + und oralen Weichteilend Zähnen und oralen Weichteilend, Sepsisc
• +Gelegentlich Orale Candidose,
• +Erkrankungen des
• +Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Sehr häufig Neutropeniev (43,6 %), Anämie (38,4
• + %), Thrombozytopeniew (19,6 %),
• + Leukopeniex (15,1 %)
• +Häufig Febrile Neutropenie
• +Gelegentlich Immunthrombozytopeniec Panzytopeniec
• +Selten Hämophagozytische Lymphohistiozytosec,
• + Immunthrombozytopenie
• +Nicht bekannt Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• +Endokrine Erkrankung
• +en
• +Sehr häufig Hypothyreose (11,6 %)e
• +Häufig Hyperthyreosef, TSH erhöht Hyperthyreosef, Hypothyreosee
• +Gelegentlich TSH erniedrigt, Thyreoiditisg, Nebenniereninsuffizienz, TSH
• + Nebenniereninsuffizienz, erniedrigt, TSH erhöht, Hypophysitis/Hy
• + Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz pophysen-insuffizienz8, Thyreoiditisg,
• + 8, Typ-1-Diabetes mellitus Typ 1 Diabetes mellitus
• +Selten Diabetes insipidus
• -Selten Uveitis Uveitis
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig Appetit vermindertc (23,7 %)
• -Häufig Hypomagnesiämie2, Hypokaliämie, Hyponatriämie3, Dehydratationc, Hypokalzämie9
• -Gelegentlich Hypophosphatämie
• -Psychiatrische Erkrankungen
• -Häufig Schlaflosigkeit
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (20,0 %)
• -Häufig Kopfschmerzen
• -Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish Zerebrovaskuläre Ereignissec,u, Myasthenia gravish
• -Selten Enzephalitisi, Guillain-Barré-Syndrom
• -Nicht bekannt Transverse Myelitis6, Guillain-Barré-Syndromc
• -Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufig Tinnitus
• +Selten Uveitis Uveitis
• +Stoffwechsel- und
• +Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig Appetit vermindertc (23,7 %)
• +Häufig Hypomagnesiämie2, Hypokaliämie,
• + Hyponatriämie3, Dehydratationc,
• + Hypokalzämie9
• +Gelegentlich Hypophosphatämie
• +Psychiatrische
• +Erkrankungen
• +Häufig Schlaflosigkeit
• +Erkrankungen des
• +Nervensystems
• +Sehr häufig Periphere Neuropathie1 (20,0 %)
• +Häufig Kopfschmerzen
• +Gelegentlich Enzephalitisi, Myasthenia gravish Zerebrovaskuläre Ereignissec,u,
• + Myasthenia gravish
• +Selten Enzephalitisi, Guillain-Barré-Syndrom
• +Nicht bekannt Transverse Myelitis6, Guillain-Barré
• + -Syndromc
• +Erkrankungen des
• +Ohrs und des Labyrin
• +ths
• +Häufig Tinnitus
• -Häufig Tachykardie
• -Gelegentlich Myokarditis Myokarditis
• +Häufig Tachykardie
• +Gelegentlich Myokarditis Myokarditis
• -Häufig Hypotonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (11,3 %)
• -Häufig Pneumonitisc,10, Dysphonie Pneumonitisc,10, Dysphonie, Dyspnoe, Lungenemboliec, Schluckauf
• -Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankungc
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzenj (11,8 %) Übelkeit (41,6 %), Obstipation (26,1 %), Erbrechen (18,4 %), Diarrhö (26,3 %), Abdominalschmerzenj (16,8 %)
• -Häufig Stomatitisy, Amylase erhöht4, Colitisk
• -Gelegentlich Colitisk, Pankreatitisl Pankreatitisl
• -Selten Zöliakie Zöliakie
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöhtm (11,1 %)
• -Häufig Hepatitisc,n, Aspartataminotransferase erhöht oder Alaninaminotransferase erhöhtc,m Hepatitisc,n, Bilirubin im Blut erhöht5 Gamma-Glutamyltransferase erhöht
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 %) Alopezie (20,5 %), Ausschlago (19,4 %), Pruritus (12,1 %)
• -Häufig Nächtliche Schweissausbrüche Dermatitis
• -Gelegentlich Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoidp Pemphigoidp, Nächtliche Schweissausbrüche, Psoriasis
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Myalgie Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• -Gelegentlich Myositis7, immunvermittelte Arthritis11 Immunvermittelte Arthritis11, Myositis7
• -Selten Polymyalgia rheumatica Polymyalgia rheumatica12
• -Nicht bekannt Polymyositisq
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig Kreatininwert im Blut erhöht, Dysurie Kreatininwert im Blut erhöht, Dysurie, Akute Nierenschädigungc, Proteinurie
• -Gelegentlich Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (40,1 %), Fieber (14,4 %)
• -Häufig Peripheres Ödems, Peripheres Ödems, Schüttelfrost, Ödem, Unwohlsein
• -Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• -Häufig Infusionsbedingte Reaktiont Infusionsbedingte Reaktiont
• +Häufig Hypotonie
• +Erkrankungen der
• +Atemwege, des
• +Brustraums und
• +Mediastinums
• +Sehr häufig Husten/Husten mit Auswurf (18,1 %) Husten/Husten mit Auswurf (11,3 %)
• +Häufig Pneumonitisc,10, Dysphonie Pneumonitisc,10, Dysphonie, Dyspnoe,
• + Lungenemboliec, Schluckauf
• +Gelegentlich Interstitielle Lungenerkrankung Interstitielle Lungenerkrankungc
• +Erkrankungen des
• +Gastrointestinaltrak
• +ts
• +Sehr häufig Diarrhö (15,1 %), Abdominalschmerzen Übelkeit (41,6 %), Obstipation (26,1
• + j (11,8 %) %), Erbrechen (18,4 %), Diarrhö (26,3
• + %), Abdominalschmerzenj (16,8 %)
• +Häufig Stomatitisy, Amylase erhöht4, Colitisk
• +Gelegentlich Colitisk, Pankreatitisl Pankreatitisl
• +Selten Zöliakie Zöliakie
• +Leber- und Gallenerk
• +rankungen
• +Sehr häufig Aspartataminotransferase erhöht oder
• + Alaninaminotransferase erhöhtm (11,1 %)
• +Häufig Hepatitisc,n, Aspartataminotransfera Hepatitisc,n, Bilirubin im Blut
• + se erhöht oder Alaninaminotransferas erhöht5 Gamma-Glutamyltransferase
• + e erhöhtc,m erhöht
• +Erkrankungen der
• +Haut und des Unterha
• +utzellgewebes
• +Sehr häufig Ausschlago (15,0 %), Pruritus (11,1 Alopezie (20,5 %), Ausschlago (19,4
• + %) %), Pruritus (12,1 %)
• +Häufig Nächtliche Schweissausbrüche Dermatitis
• +Gelegentlich Dermatitis, Psoriasis, Pemphigoidp Pemphigoidp, Nächtliche Schweissausbrüc
• + he, Psoriasis
• +Skelettmuskulatur-,
• +Bindegewebs- und
• +Knochenerkrankungen
• +Häufig Myalgie Rückenschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen
• +Gelegentlich Myositis7, immunvermittelte Immunvermittelte Arthritis11, Myositis7
• + Arthritis11
• +Selten Polymyalgia rheumatica Polymyalgia rheumatica12
• +Nicht bekannt Polymyositisq
• +Erkrankungen der
• +Nieren und Harnwege
• +Häufig Kreatininwert im Blut erhöht, Kreatininwert im Blut erhöht, Dysurie,
• + Dysurie Akute Nierenschädigungc, Proteinurie
• +Gelegentlich Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis Nephritisr, Nichtinfektiöse Zystitis
• +Allgemeine Erkrankun
• +gen und Beschwerden
• +am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Fieber (12,5 %) Fatiguez (40,1 %), Fieber (14,4 %)
• +Häufig Peripheres Ödems, Peripheres Ödems, Schüttelfrost, Ödem,
• + Unwohlsein
• +Verletzung, Vergiftu
• +ng und durch Eingrif
• +fe bedingte Komplika
• +tionen
• +Häufig Infusionsbedingte Reaktiont Infusionsbedingte Reaktiont
• + 
• +
• -a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• -b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo-, Streptokokken und Pneumonie durch Klebsiella.
• -c Einschliesslich tödlichem Verlauf.
• -d Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• -e Umfasst Hypothyreose, autoimmune Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.
• -f Umfasst Hyperthyreose, Morbus Basedow und immunvermittelte Hyperthyreose.
• -g Umfasst autoimmune Thyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.
• -h Die gemeldete Häufigkeit aus AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten, und es gab keine Fälle Grad > 2.
• -i Umfasst Enzephalitis, immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmun-Enzephalitis und nichtinfektiöse Enzephalitis.
• -j Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.
• -k Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Proktitis.
• -l Umfasst immunvermittelte Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• -m Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.
• -n Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, hepatische Zytolyse und immunvermittelte Hepatitis.
• -o Umfasst erythematöses Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
• -p Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.
• -q In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.
• -r Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, immunvermittelte Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• -s Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
• -t Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
• -u Umfasst zerebralen Infarkt, ischämischen Schlaganfall, zerebrale Blutung und zerebrovaskulären Insult.
• -v Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
• -w Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert.
• -x Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
• -y Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.
• -z Umfasst Fatigue und Asthenie.
• -1 Umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.
• -2 Umfasst Magnesium im Blut erniedrigt und Hypomagnesiämie.
• -3 Umfasst Natrium im Blut erniedrigt und Hyponatriämie.
• -4 Umfasst Amylase erhöht und Hyperamylasämie.
• -5 Umfasst Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.
• -6 Nach Markteinführung berichtet.
• -7 Umfasst Myositis und Rhabdomyolyse.
• -8 Umfasst Hypophysitis und Hypophyseninsuffizienz.
• -9 Umfasst Kalzium im Blut erniedrigt und Hypokalzämie.
• -10 Umfasst immunvermittelte Lungenerkrankung und Pneumonitis.
• -11 Umfasst Autoimmun-Arthritis, immunvermittelte Arthritis, Polyarthritis und rheumatoide Arthritis.
• -12 Nicht beobachtet im Imfinzi+Chemotherapie-Pool, aber beobachtet in anderen von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien.
• +a Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
• +b Umfasst Pneumonie durch Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie durch Candida, Pneumonie durch Legionella, Pneumonie adenoviral, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Zytomegalievirus, Pneumonie durch Hämophilus, Pneumonie durch Pneumo-, Streptokokken und Pneumonie durch Klebsiella.
• +c Einschliesslich tödlichem Verlauf.
• +d Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
• +e Umfasst Hypothyreose, autoimmune Hypothyreose und immunvermittelte Hypothyreose.
• +f Umfasst Hyperthyreose, Morbus Basedow und immunvermittelte Hyperthyreose.
• +g Umfasst autoimmune Thyreoiditis, immunvermittelte Thyreoiditis, Thyreoiditis und subakute Thyreoiditis.
• +h Die gemeldete Häufigkeit aus AstraZeneca-gesponserten klinischen Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes ist selten, und es gab keine Fälle Grad > 2.
• +i Umfasst Enzephalitis, immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmun-Enzephalitis und nichtinfektiöse Enzephalitis.
• +j Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.
• +k Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis, immunvermittelte Enterokolitis und Proktitis.
• +l Umfasst immunvermittelte Pankreatitis, Pankreatitis und akute Pankreatitis.
• +m Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.
• +n Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, akute Hepatitis, Hepatotoxizität, hepatische Zytolyse und immunvermittelte Hepatitis.
• +o Umfasst erythematöses Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
• +p Umfasst Pemphigoid, Dermatitis bullös und Pemphigus.
• +q In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet. Selten in jeder Grade, selten in Grad 3 und höher nach CTCAE.
• +r Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, immunvermittelte Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
• +s Umfasst Ödem peripher und periphere Schwellung.
• +t Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
• +u Umfasst zerebralen Infarkt, ischämischen Schlaganfall, zerebrale Blutung und zerebrovaskulären Insult.
• +v Umfasst Neutropenie und Neutrophilenzahl erniedrigt.
• +w Umfasst Thrombozytopenie und Thrombozytenzahl vermindert.
• +x Umfasst Leukopenie und Leukozytenzahl erniedrigt.
• +y Umfasst Stomatitis und Schleimhautentzündung.
• +z Umfasst Fatigue und Asthenie.
• +1 Umfasst periphere Neuropathie, Parästhesie und periphere sensorische Neuropathie.
• +2 Umfasst Magnesium im Blut erniedrigt und Hypomagnesiämie.
• +3 Umfasst Natrium im Blut erniedrigt und Hyponatriämie.
• +4 Umfasst Amylase erhöht und Hyperamylasämie.
• +5 Umfasst Bilirubin im Blut erhöht und Hyperbilirubinämie.
• +6 Nach Markteinführung berichtet.
• +7 Umfasst Myositis und Rhabdomyolyse.
• +8 Umfasst Hypophysitis und Hypophyseninsuffizienz.
• +9 Umfasst Kalzium im Blut erniedrigt und Hypokalzämie.
• +10 Umfasst immunvermittelte Lungenerkrankung und Pneumonitis.
• +11 Umfasst Autoimmun-Arthritis, immunvermittelte Arthritis, Polyarthritis und rheumatoide Arthritis.
• +12 Nicht beobachtet im Imfinzi+Chemotherapie-Pool, aber beobachtet in anderen von AstraZeneca gesponserten klinischen Studien.
• -Häufig Aplasie der roten Blutkörperchen
• -Gelegentlich Autoimmunhämolytische Anämie
• +Häufig Aplasie der roten Blutkörperchen
• +Gelegentlich Autoimmunhämolytische Anämie
• + 
• +
• -Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=2578), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 7 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC), AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC), NIAGARA (Durvalumab + Chemotherapie auf Cisplatinbasis als neoadjuvante Behandlung gefolgt von Durvalumab als adjuvante Monotherapie nach radikaler Zystektomie; MIBC) DUO-E (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Endometriumkarzinom) und MATTERHORN (Durvalumab + FLOT als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Operation und anschliessend Durvalumab + FLOT nach der Operation; Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs).
• +Die unten aufgeführten Daten zu signifikanten Nebenwirkungen beziehen sich auf Imfinzi als Monotherapie im gepoolten Sicherheitsdatensatz für verschiedene Tumorarten (n=4642, Durvalumab-Pan-Tumor-Pool) oder auf gepoolte Sicherheitsdaten für Imfinzi + Chemotherapie (n=2578), sofern nichts anderes angegeben ist. Der Imfinzi+Chemotherapie-Pool umfasste Patienten aus 7 Studien: TOPAZ-1 (Durvalumab + Gemcitabin/Cisplatin (Gem/Cis); Erstlinienbehandlung bei fortgeschrittenem BTC), CASPIAN (Durvalumab + Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie; Erstlinienbehandlung des ES-SCLC), POSEIDON (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Erstlinienbehandlung bei metastasiertem NSCLC), AEGEAN (Durvalumab + Chemotherapie vor der Operation, gefolgt von Durvalumab nach der Operation; resezierbares NSCLC), NIAGARA (Durvalumab + Chemotherapie auf Cisplatinbasis als neoadjuvante Behandlung gefolgt von Durvalumab als adjuvante Monotherapie nach radikaler Zystektomie; MIBC) DUO-E (Durvalumab + platinbasierte Chemotherapie; Endometriumkarzinom) und MATTERHORN (Durvalumab + FLOT als neoadjuvante Behandlung, gefolgt von Operation und anschliessend Durvalumab + FLOT nach der Operation; Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs).
• -Die Richtlinien zur Behandlung dieser Nebenwirkungen sind in den Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Die Richtlinien zur Behandlung dieser Nebenwirkungen sind in den Rubriken "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 147 Patienten (3,2 %) auf; dies umfasst 37 Patienten (0,8 %) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 4 und 10 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 1-1308 Tage). 114 der147 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 4 Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab Ciclosporin. Bei 60 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 85 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9 %), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8 %).
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 57 Patienten (2,2 %) auf, einschliesslich 15 Patienten (0,6 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 191 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 51 der 57 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 5 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 19 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 34 Patienten ein.
• -Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3 %) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich: 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
• -Bei Patienten in der ADRIATIC-Studie mit LS-SCLC (n=262 in der Imfinzi-Gruppe und n=265 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 31 Patienten (11,8 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 8 (3,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 5 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 1 (0,4 %) in der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 1 Patienten (0,4 %) in der Imfinzi-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der Imfinzi-Gruppe 55 Tage (Bereich: 1-375 Tage) und 65,5 Tage (Bereich: 24-124 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 25 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 1 Patient erhielt zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe erhielten 7 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit 3 in der Placebo-Gruppe auf.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Pneumonitis bei 147 Patienten (3,2 %) auf; dies umfasst 37 Patienten (0,8 %) mit Grad 3, 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 4 und 10 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich: 1-1308 Tage). 114 der147 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag), 4 Patienten erhielten ausserdem andere Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab Ciclosporin. Bei 60 Patienten wurde die Behandlung mit Imfinzi abgebrochen. Rekonvaleszenz trat bei 85 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat im Vergleich häufiger bei Patienten der PACIFIC-Studie auf, die innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine gleichzeitige Radiochemotherapie abgeschlossen hatten (9,9 %), als bei anderen Patienten, die in den kombinierten Sicherheitsdaten erfasst wurden (1,8 %).
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 57 Patienten (2,2 %) auf, einschliesslich 15 Patienten (0,6 %) mit Grad 3, 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,2 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 191 Tage (Bereich: 11-529 Tage). 51 der 57 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 5 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Bei 19 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 34 Patienten ein.
• +Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 47 Patienten (9,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 14 (6,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 9 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6 %) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3 %) der Placebo-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 46 Tage (Bereich: 2–342 Tage) in der Imfinzi-Gruppe und 57 Tage (Bereich 26-253 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 30 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 12 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, und ein Patient wurde zusätzlich mit Cyclophosphamid und Tacrolimus behandelt. Rekonvaleszenz trat bei 29 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
• +Bei Patienten in der ADRIATIC-Studie mit LS-SCLC (n=262 in der Imfinzi-Gruppe und n=265 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 31 Patienten (11,8 %) in der Imfinzi-Gruppe und bei 8 (3,0 %) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 5 Patienten (1,9 %) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 1 (0,4 %) in der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 1 Patienten (0,4 %) in der Imfinzi-Gruppe mit ein. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der Imfinzi-Gruppe 55 Tage (Bereich: 1-375 Tage) und 65,5 Tage (Bereich: 24-124 Tage) in der Placebo-Gruppe. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 25 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 1 Patient erhielt zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe erhielten 7 Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit 3 in der Placebo-Gruppe auf.
• -In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4 % bzw. 3,0 %) und Grad 5 (1,1 % bzw. 1,7 %) auf.
• +In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9 %) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8 %) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4 % bzw. 3,0 %) und Grad 5 (1,1 % bzw. 1,7 %) auf.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 120 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 70 (1,5 %) mit Grad 3, 9 Patienten (0,2 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich 1-644 Tage). 94 der 120 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 9 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 30 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 56 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 59 Patienten (2,3 %) auf, einschliesslich 31 Patienten (1,2 %) mit Grad 3, 9 Patienten (0,3 %) mit Grad 4 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 80 Tage (Bereich: 6-656 Tage). 53 der 59 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 24 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 49 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 120 Patienten (2,6 %) auf, einschliesslich 70 (1,5 %) mit Grad 3, 9 Patienten (0,2 %) mit Grad 4 und 6 Patienten (0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 36 Tage (Bereich 1-644 Tage). 94 der 120 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 9 Patienten erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 30 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 56 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hepatitis bei 59 Patienten (2,3 %) auf, einschliesslich 31 Patienten (1,2 %) mit Grad 3, 9 Patienten (0,3 %) mit Grad 4 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 80 Tage (Bereich: 6-656 Tage). 53 der 59 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 24 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 49 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 79 Patienten (1,7 %) auf, dies beinhaltete 15 Patienten (0,3 %) mit Grad 3, 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 4 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 72 Tage (Bereich 1–920 Tage). 55 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 5 erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab und Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 41 Patienten (1,6 %), einschliesslich 13 Patienten (0,5 %) mit Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 159 Tage (Bereich: 2-657 Tage). 31 der 41 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 11 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 35 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 79 Patienten (1,7 %) auf, dies beinhaltete 15 Patienten (0,3 %) mit Grad 3, 2 Patienten (< 0,1 %) mit Grad 4 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 72 Tage (Bereich 1–920 Tage). 55 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). 5 erhielten zusätzlich eine Behandlung mit anderen Immunsuppressiva einschliesslich Infliximab und Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 54 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie kam es zu immunvermittelter Colitis oder Diarrhö bei 41 Patienten (1,6 %), einschliesslich 13 Patienten (0,5 %) mit Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 159 Tage (Bereich: 2-657 Tage). 31 der 41 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag) und 3 Patienten erhielten andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 11 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 35 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 384 Patienten (8,3 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 91 Tage (Bereich 1–951 Tage). Von den 384 Patienten erhielten 379 eine Hormonersatztherapie, 7 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 25 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 2 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 237 Patienten (9,2 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 163 Tage (Bereich: 1-659 Tage). 236 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 50 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 384 Patienten (8,3 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 91 Tage (Bereich 1–951 Tage). Von den 384 Patienten erhielten 379 eine Hormonersatztherapie, 7 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag), gefolgt von einer Hormonersatztherapie. Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenunterfunktion abgesetzt. Der immunvermittelten Hypothyreose war bei 25 Patienten eine immunvermittelte Hyperthyreose und bei 2 Patienten eine immunvermittelte Thyreoiditis vorausgegangen.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypothyreose bei 237 Patienten (9,2 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 163 Tage (Bereich: 1-659 Tage). 236 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Hypothyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 50 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 76 Patienten (1,6 %) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 71 der 76 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 15 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 62 Patienten ein. Bei 31 Patienten kam es nach der Hyperthyreose zu einer Hypothyreose.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 52 Patienten (2,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 68 Tage (Bereich: 21-372 Tage). 50 der 52 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 5 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei einem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 37 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 76 Patienten (1,6 %) auf und es gab keine Fälle 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich 1–253 Tage). 71 der 76 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil, Perchlorat, Kalziumkanalblocker oder Beta-Blocker), 15 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 15 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Schilddrüsenüberfunktion abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 62 Patienten ein. Bei 31 Patienten kam es nach der Hyperthyreose zu einer Hypothyreose.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hyperthyreose bei 52 Patienten (2,0 %) auf, einschliesslich 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 68 Tage (Bereich: 21-372 Tage). 50 der 52 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 5 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei einem Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hyperthyreose abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 37 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 21 Patienten (0,5 %) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 14-217 Tage). 18 der 21 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein. Bei fünf Patienten kam es nach der Thyreoiditis zu einer Hypothyreose.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 11 Patienten (0,4 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 100 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Alle 11 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 21 Patienten (0,5 %) zu einer immunvermittelten Thyreoiditis, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 57 Tage (Bereich: 14-217 Tage). 18 der 21 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie, 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein. Bei fünf Patienten kam es nach der Thyreoiditis zu einer Hypothyreose.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Thyreoiditis bei 11 Patienten (0,4 %) ein. Es gab keine Fälle Grad 3 oder 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 100 Tage (Bereich: 43-260 Tage). Alle 11 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie und 3 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei zwei Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Thyreoiditis abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 24 Patienten (0,5 %) auf, einschliesslich 8 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 158 Tage (Bereich: 20-547 Tage). Alle 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 24 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 23 Patienten (0,9 %) auf, einschliesslich 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 234 Tage (Bereich: 29-739 Tage). 22 der 23 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 23 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 2 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 24 Patienten (0,5 %) auf, einschliesslich 8 Patienten (0,2 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 158 Tage (Bereich: 20-547 Tage). Alle 24 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 8 der 24 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei einem Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 6 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 23 Patienten (0,9 %) auf, einschliesslich 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 234 Tage (Bereich: 29-739 Tage). 22 der 23 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 23 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 2 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 5 Patienten (0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-631 Tage). Alle 5 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 9 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 4 Patienten (0,2 %) mit Grad 3 und 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 134 Tage (Bereich: 14-387 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 9 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 2 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei keinem Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie kam es bei 5 Patienten (0,1 %) zu einem immunvermittelten Typ-1-Diabetes mellitus, darunter 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (<0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 43 Tage (Bereich: 29-631 Tage). Alle 5 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Bei einem Patienten wurde Imfinzi aufgrund von immunvermitteltem Typ-1-Diabetes mellitus abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat bei 9 Patienten (0,3 %) ein immunvermittelter Typ 1 Diabetes mellitus auf, darunter 4 Patienten (0,2 %) mit Grad 3 und 3 Patienten (0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 134 Tage (Bereich: 14-387 Tage). Ein Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Alle 9 Patienten erhielten eine Hormonersatztherapie. Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 2 Patienten aufgrund des immunvermittelten Typ 1 Diabetes mellitus dauerhaft abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei keinem Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 6 Patienten (0,1 %) auf, darunter 5 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 44-225 Tage). Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 der 6 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 3 Patienten wurde Imfinzi aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 10 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 243 Tage (Bereich: 53-420 Tage). 9 Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei 2 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 6 Patienten (0,1 %) auf, darunter 5 Patienten (0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich: 44-225 Tage). Alle 6 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 3 der 6 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Bei 3 Patienten wurde Imfinzi aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz bei 10 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 2 Patienten (<0,1 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 243 Tage (Bereich: 53-420 Tage). 9 Patienten erhielten eine systemische Kortikosteroidtherapie und bei 2 Patienten wurde Imfinzi und/oder die Chemotherapie aufgrund einer immunvermittelten Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 4 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 17 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich 4-393 Tage). 12 Patienten (0,3 %) erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 19 Patienten (0,7 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 152 Tage (Bereich: 8-444 Tage). Alle 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 18 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 11 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 17 Patienten (0,4 %) auf, einschliesslich 4 Patienten (0,1 %) mit Grad 3 und 1 Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 84 Tage (Bereich 4-393 Tage). 12 Patienten (0,3 %) erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag), und ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Imfinzi wurde bei 7 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat eine immunvermittelte Nephritis bei 19 Patienten (0,7 %) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,3 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 152 Tage (Bereich: 8-444 Tage). Alle 19 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 18 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi und/oder Chemotherapie wurde bei 11 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 8 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 74 Patienten (1,6 %) auf, einschliesslich 20 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich 4-600 Tage). Alle 74 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 37 der 74 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 46 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 88 Patienten (3,4 %) auf, darunter 20 Patienten (0,8 %) mit Grad 3 und ein Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 90 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 87 der 88 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 37 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 74 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 74 Patienten (1,6 %) auf, einschliesslich 20 Patienten (0,4 %) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 56 Tage (Bereich 4-600 Tage). Alle 74 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide, und 37 der 74 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 5 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 46 Patienten ein.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie trat ein immunvermitteltes Exanthem oder eine Dermatitis (inkl. Pemphigoid) bei 88 Patienten (3,4 %) auf, darunter 20 Patienten (0,8 %) mit Grad 3 und ein Patient (< 0,1 %) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 90 Tage (Bereich: 1-856 Tage). 87 der 88 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 37 dieser Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidtherapie (mindestens 40 mg Prednison oder ein entsprechendes Äquivalent pro Tag); ein Patient erhielt andere Immunsuppressiva. Imfinzi und/oder die Chemotherapie wurde bei 15 Patienten abgesetzt. Rekonvaleszenz trat bei 74 Patienten ein.
• -Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 70 Patienten (1,5 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 86 Patienten (3,3 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,2 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• +Unter Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 70 Patienten (1,5 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,1 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 86 Patienten (3,3 %) auf, darunter maximal Grad 3 oder 4 bei 6 Patienten (0,2 %). Es gab keine Fälle 5. Grades.
• -Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 3511 Patienten im Durvalumab-Pan-Tumor-Pool, die hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 2,6 % (93/3511) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (19/3511) der Patienten nachgewiesen.
• -In der ADRIATIC-Studie erwiesen sich 7 der 206 Patienten (3,4 %), die mit Imfinzi-Monotherapie behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von ADAs auswertbar waren, als positiv für therapiebedingte ADAs. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 % (2/206) der Patienten nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.
• -In der AEGEAN-Studie wurden von 375 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation, behandelt wurden und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter ADAs auswertbar waren, 25 (6,7 %) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 2 Patienten (0,5 %) nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.
• -In der CASPIAN-Studie wurden 0 (0 %) von 201 auf die Anwesenheit von ADA auswertbaren Patienten, die Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, positiv auf aufgetretene therapiebedingte ADA getestet. Daher konnten die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab nicht evaluiert werden.
• +Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 3511 Patienten im Durvalumab-Pan-Tumor-Pool, die hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wurden 2,6 % (93/3511) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5 % (19/3511) der Patienten nachgewiesen.
• +In der ADRIATIC-Studie erwiesen sich 7 der 206 Patienten (3,4 %), die mit Imfinzi-Monotherapie behandelt wurden und in Bezug auf das Vorliegen von ADAs auswertbar waren, als positiv für therapiebedingte ADAs. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 % (2/206) der Patienten nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.
• +In der AEGEAN-Studie wurden von 375 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation, behandelt wurden und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter ADAs auswertbar waren, 25 (6,7 %) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 2 Patienten (0,5 %) nachgewiesen. Aufgrund der niedrigen Anzahl an Patienten, die positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet wurden, liegen nicht genügend Daten vor, um zu beurteilen, ob die Gegenwart von ADAs Auswirkungen auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Durvalumab hatte.
• +In der CASPIAN-Studie wurden 0 (0 %) von 201 auf die Anwesenheit von ADA auswertbaren Patienten, die Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie erhalten hatten, positiv auf aufgetretene therapiebedingte ADA getestet. Daher konnten die Auswirkungen auf die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab nicht evaluiert werden.
• -In der TOPAZ-1-Studie wurden von 240 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit der Chemotherapie, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, behandelt wurden und für das Auftreten von ADAs auswertbar waren, 2 (0,8 %) positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet. Die Anzahl von Patienten mit während der Behandlung auftretenden ADAs oder mit neutralisierenden Antikörpern (jeweils 2 Patienten) war zu gering, um zu beurteilen, ob ADAs die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
• -In der NIAGARA-Studie wurden von den 453 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation und anschliessend mit Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation behandelt wurden und für das Auftreten von ADA auswertbar waren, 8 (1,8 %) Patienten positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 6 (1,3 %) Patienten nachgewiesen. Das Auftreten von ADA hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit.
• -In der DUO-E-Studie wurden von den Patientinnen, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi (n=198) behandelt wurden und die im Hinblick auf das Vorliegen von ADA auswertbar waren, 2 (1,0 %) Patientinnen im Arm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi positiv auf während der Behandlung auftretende ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 (0,5%) Patienten im Behandlungsarm nachgewiesen. Die Anzahl der Patientinnen mit während der Behandlung auftretenden ADA oder neutralisierenden Antikörpern war zu niedrig, um zu beurteilen, ob ADA die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
• -In der MATTERHORN-Studie wurden von den 441 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Therapie behandelt und anschliessend als adjuvante Imfinzi-Monotherapie weiterbehandelt wurden und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter ADAs auswertbar waren, 40 (9,1 %) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 2 Patienten (0,5 %) nachgewiesen. Das Vorliegen von ADAs hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Imfinzi.
• +In der TOPAZ-1-Studie wurden von 240 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg alle 3 Wochen in Kombination mit der Chemotherapie, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, behandelt wurden und für das Auftreten von ADAs auswertbar waren, 2 (0,8 %) positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADAs getestet. Die Anzahl von Patienten mit während der Behandlung auftretenden ADAs oder mit neutralisierenden Antikörpern (jeweils 2 Patienten) war zu gering, um zu beurteilen, ob ADAs die Pharmakokinetik und klinische Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
• +In der NIAGARA-Studie wurden von den 453 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit Chemotherapie alle 3 Wochen vor der Operation und anschliessend mit Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen nach der Operation behandelt wurden und für das Auftreten von ADA auswertbar waren, 8 (1,8 %) Patienten positiv auf während der Behandlung aufgetretene ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 6 (1,3 %) Patienten nachgewiesen. Das Auftreten von ADA hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder Sicherheit.
• +In der DUO-E-Studie wurden von den Patientinnen, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi (n=198) behandelt wurden und die im Hinblick auf das Vorliegen von ADA auswertbar waren, 2 (1,0 %) Patientinnen im Arm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi positiv auf während der Behandlung auftretende ADA getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 1 (0,5%) Patienten im Behandlungsarm nachgewiesen. Die Anzahl der Patientinnen mit während der Behandlung auftretenden ADA oder neutralisierenden Antikörpern war zu niedrig, um zu beurteilen, ob ADA die Pharmakokinetik oder Sicherheit von Durvalumab beeinflussen.
• +In der MATTERHORN-Studie wurden von den 441 Patienten, die mit Imfinzi 1500 mg in Kombination mit FLOT-Chemotherapie als neoadjuvante und adjuvante Therapie behandelt und anschliessend als adjuvante Imfinzi-Monotherapie weiterbehandelt wurden und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter ADAs auswertbar waren, 40 (9,1 %) positiv auf therapiebedingte ADAs getestet. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 2 Patienten (0,5 %) nachgewiesen. Das Vorliegen von ADAs hatte keinen erkennbaren Einfluss auf die Pharmakokinetik oder die Sicherheit von Imfinzi.
• -In der klinischen Studie D419EC00001, in der 50 pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) untersucht wurden, traten in allen Behandlungsphasen bei mehr als 20 % der Patienten die unerwünschte Ereignisse Erbrechen, Anämie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Bauchschmerzen und eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase auf. In dieser Studie wurden bei 20 von 50 Patienten (40 %) unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 gemeldet. In der pädiatrischen Population wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den bekannten Sicherheitsprofilen von Imfinzi bei Erwachsenen beobachtet.
• +In der klinischen Studie D419EC00001, in der 50 pädiatrische Patienten (< 18 Jahre) untersucht wurden, traten in allen Behandlungsphasen bei mehr als 20 % der Patienten die unerwünschte Ereignisse Erbrechen, Anämie, Kopfschmerzen, Übelkeit, Pyrexie, Bauchschmerzen und eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase auf. In dieser Studie wurden bei 20 von 50 Patienten (40 %) unerwünschte Ereignisse des Grades 3 oder 4 gemeldet. In der pädiatrischen Population wurden keine neuen Sicherheitssignale im Vergleich zu den bekannten Sicherheitsprofilen von Imfinzi bei Erwachsenen beobachtet.
• -Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92 % der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (< 65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung mindestens zwei Zyklen einer definitiven platinbasierten Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 92 % der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (< 65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen ausgewogen. Die Zusammensetzung der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn war wie folgt: Männer (70 %), Alter ≥65 Jahre (45 %), hellhäutig (69 %), asiatisch (27 %), sonstige (4 %), Raucher (16 %), ehem. Raucher (75 %) und nie geraucht (9 %), WHO/ECOG PS 0 (49 %), WHO/ECOG PS 1 (51 %). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: Stadium IIIA (53 %), Stadium IIIB (45 %), histologische squamöse Untergruppe (46 %), nicht-squamös (54 %).
• +Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen ausgewogen. Die Zusammensetzung der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn war wie folgt: Männer (70 %), Alter ≥65 Jahre (45 %), hellhäutig (69 %), asiatisch (27 %), sonstige (4 %), Raucher (16 %), ehem. Raucher (75 %) und nie geraucht (9 %), WHO/ECOG PS 0 (49 %), WHO/ECOG PS 1 (51 %). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: Stadium IIIA (53 %), Stadium IIIB (45 %), histologische squamöse Untergruppe (46 %), nicht-squamös (54 %).
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [Hazard-Ratio (HR) = 0,68 (95 %-KI: 0,53; 0,87), p = 0,00251]. Zum Zeitpunkt der vorläufigen OS-Analyse (22. März 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 25,2 Monate; 299 Patienten (183 (38,4 %) in der Durvalumab-Gruppe und 116 (48,9 %) in der Placebo-Gruppe) waren verstorben. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der Durvalumab-Gruppe noch nicht erreicht; in der Placebo-Gruppe war es gemäss Kaplan-Meier Schätzung 28,7 Monate. Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 66,3 % in der Imfinzi-Gruppe und 55,6 % in der Placebo-Gruppe.
• -Zum Zeitpunkt der Aktualisierung der Daten nach der 5-jährigen Nachbeobachtung waren insgesamt 23 neue OS-Ereignisse seit der zweiten Analyse der OS-Nachbeobachtung gemeldet worden (insgesamt 419 Todesfälle [264 in der Imfinzi-Gruppe und 155 in der Placebo-Gruppe]). Der Überlebensnutzen von Imfinzi gegenüber Placebo war konsistent mit der primären OS-Analyse, bei einer Reduktion des Mortalitätsrisikos gegenüber Placebo um 28 % [HR = 0,72 (95%-KI: 0,59-0,89)]. Die Kaplan-Meier-Schätzung des medianen OS betrug 29,1 Monate in der Placebo-Gruppe gegenüber 47,5 Monaten in der Imfinzi-Gruppe. Die geschätzten Gesamtüberlebensraten lagen bei 42,9 % für die Imfinzi-Gruppe und 33,4 % für die Placebo-Gruppe.
• -Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (13. Februar 2017) durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [HR = 0,52 (95 %-KI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Zu diesem Zeitpunkt waren 371 Patienten (214 (45,0 %) in der Durvalumab-Gruppe und 157 (66,2 %) in der Placebo-Gruppe) progredient oder verstorben. Das mediane PFS gemäss Kaplan-Meier Schätzung war 16,8 Monate in der Imfinzi-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9 % in der Imfinzi-Gruppe und 35,5 % in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2 % in der Imfinzi-Gruppe und 27,0 % in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserungen des OS und des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen (Ethnizität, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR Mutationsstatus und Histologie) beobachtet.
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [Hazard-Ratio (HR) = 0,68 (95 %-KI: 0,53; 0,87), p = 0,00251]. Zum Zeitpunkt der vorläufigen OS-Analyse (22. März 2018) betrug die mediane Nachbeobachtungszeit 25,2 Monate; 299 Patienten (183 (38,4 %) in der Durvalumab-Gruppe und 116 (48,9 %) in der Placebo-Gruppe) waren verstorben. Das mediane Gesamtüberleben wurde in der Durvalumab-Gruppe noch nicht erreicht; in der Placebo-Gruppe war es gemäss Kaplan-Meier Schätzung 28,7 Monate. Das Gesamtüberleben nach 24 Monaten betrug 66,3 % in der Imfinzi-Gruppe und 55,6 % in der Placebo-Gruppe.
• +Zum Zeitpunkt der Aktualisierung der Daten nach der 5-jährigen Nachbeobachtung waren insgesamt 23 neue OS-Ereignisse seit der zweiten Analyse der OS-Nachbeobachtung gemeldet worden (insgesamt 419 Todesfälle [264 in der Imfinzi-Gruppe und 155 in der Placebo-Gruppe]). Der Überlebensnutzen von Imfinzi gegenüber Placebo war konsistent mit der primären OS-Analyse, bei einer Reduktion des Mortalitätsrisikos gegenüber Placebo um 28 % [HR = 0,72 (95%-KI: 0,59-0,89)]. Die Kaplan-Meier-Schätzung des medianen OS betrug 29,1 Monate in der Placebo-Gruppe gegenüber 47,5 Monaten in der Imfinzi-Gruppe. Die geschätzten Gesamtüberlebensraten lagen bei 42,9 % für die Imfinzi-Gruppe und 33,4 % für die Placebo-Gruppe.
• +Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse (13. Februar 2017) durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe verglichen mit der Placebo-Gruppe [HR = 0,52 (95 %-KI: 0,42; 0,65), p < 0,0001]. Zu diesem Zeitpunkt waren 371 Patienten (214 (45,0 %) in der Durvalumab-Gruppe und 157 (66,2 %) in der Placebo-Gruppe) progredient oder verstorben. Das mediane PFS gemäss Kaplan-Meier Schätzung war 16,8 Monate in der Imfinzi-Gruppe und 5,6 Monate in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9 % in der Imfinzi-Gruppe und 35,5 % in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2 % in der Imfinzi-Gruppe und 27,0 % in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserungen des OS und des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen (Ethnizität, Alter, Geschlecht, Raucherstatus, EGFR Mutationsstatus und Histologie) beobachtet.
• -In der Imfinzi-Gruppe trat bei 21 (4,4 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf, in der Placebo-Gruppe trat bei 14 (6,0 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf.
• +In der Imfinzi-Gruppe trat bei 21 (4,4 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf, in der Placebo-Gruppe trat bei 14 (6,0 %) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf.
• -Von den 713 randomisierten Patienten der PACIFIC-Studie waren 451 (63 %) der Gewebeproben von ausreichender Qualität und Quantität zur Bestimmung der PD-L1-Expression. Von den 451 Proben hatten 33 % einen PD-L1 TC < 1 %, 67 % PD-L1 TC ≥1 %, 32 % PD-L1 TC 1 - < 25 %, 35 % PD-L1 TC ≥25 %.
• -Post hoc Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit bei zusätzlichen, nicht im statistischen Analyseplan vorgesehenen PD-L1-Expressionsleveln des Tumors (< 1 %, ≥1 %, 1 bis < 25 %) zu bewerten.
• +Von den 713 randomisierten Patienten der PACIFIC-Studie waren 451 (63 %) der Gewebeproben von ausreichender Qualität und Quantität zur Bestimmung der PD-L1-Expression. Von den 451 Proben hatten 33 % einen PD-L1 TC < 1 %, 67 % PD-L1 TC ≥1 %, 32 % PD-L1 TC 1 - < 25 %, 35 % PD-L1 TC ≥25 %.
• +Post hoc Subgruppenanalysen wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit bei zusätzlichen, nicht im statistischen Analyseplan vorgesehenen PD-L1-Expressionsleveln des Tumors (< 1 %, ≥1 %, 1 bis < 25 %) zu bewerten.
• -In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die PFS-HR 0,73; 95 %-KI: 0,48, 1,11.
• -Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).
• +In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die PFS-HR 0,73; 95 %-KI: 0,48, 1,11.
• +Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und der Subgruppe mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,33, 0,64; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,49; 95 %-KI:0,30, 0,80; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,41; 95 %-KI: 0,26, 0,65; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,59; 95 %-KI: 0,42, 0,83).
• -In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die OS-HR 1.36; 95 %-KI: 0,79, 2,34.
• -Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,53; 95 %-KI: 0,36, 0,77; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,60; 95 %-KI: 0,35, 1,03; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,27, 0,78; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,62; 95 %-KI: 0,43, 0,89.
• +In der Subgruppe mit fehlender PD-L1 Expression (PD-L1 TC < 1 %) war die OS-HR 1.36; 95 %-KI: 0,79, 2,34.
• +Für die untersuchten Subgruppen mit positiver PD-L1 Expression (PD-L1 TC ≥1%) und mit nicht evaluierbarer PD-L1 Expression (PD-L1 TC unbekannt) wurden folgende Resultate ermittelt: PD-L1 TC ≥1 % HR: 0,53; 95 %-KI: 0,36, 0,77; PD-L1 TC 1 bis < 25 % HR: 0,60; 95 %-KI: 0,35, 1,03; PD-L1 TC ≥25 % HR: 0,46; 95 %-KI: 0,27, 0,78; PD-L1 TC unbekannt HR: 0,62; 95 %-KI: 0,43, 0,89.
• -Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsstadium (Stadium II vs. Stadium III) und PD-L1-Expressionsstatus (TC < 1 % vs. TC ≥1 %).
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Krankheitsstadium (Stadium II vs. Stadium III) und PD-L1-Expressionsstatus (TC < 1 % vs. TC ≥1 %).
• -·Arm 1: Imfinzi 1500 mg + Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der Operation.
• -·Arm 2: Placebo + Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Placebo alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der Operation.
• -Die Wahl der Standardchemotherapie lag unter Berücksichtigung der Histologie im Ermessen des Prüfarztes. Bei plattenepithelialen Tumoren: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (200 mg/m2) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen oder Cisplatin (75 mg/m2) an Tag 1 und Gemcitabin (1250 mg/m2) an den Tagen 1 und 8 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen. Die Anwendung von Carboplatin (AUC 5) kombiniert mit Gemcitabin (anstatt Cisplatin) war bei Patienten erlaubt, die Begleiterkrankungen hatten oder Cisplatin nach Einschätzung des Prüfarztes nicht vertrugen. Bei nicht plattenepithelialen Tumoren: Pemetrexed (500 mg/m2) und Cisplatin (75 mg/m2) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen oder Pemetrexed (500 mg/m2) und Carboplatin (AUC 5) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen. Bei ungünstiger Verträglichkeit konnten die Patienten an jedem Punkt der Studie von der Cisplatin- zur Carboplatin-Therapie wechseln (wenn sie für diese Therapie in Frage kamen).
• +-Arm 1: Imfinzi 1500 mg + Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der Operation.
• +-Arm 2: Placebo + Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Placebo alle 4 Wochen für bis zu 12 Zyklen nach der Operation.
• +Die Wahl der Standardchemotherapie lag unter Berücksichtigung der Histologie im Ermessen des Prüfarztes. Bei plattenepithelialen Tumoren: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (200 mg/m2) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen oder Cisplatin (75 mg/m2) an Tag 1 und Gemcitabin (1250 mg/m2) an den Tagen 1 und 8 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen. Die Anwendung von Carboplatin (AUC 5) kombiniert mit Gemcitabin (anstatt Cisplatin) war bei Patienten erlaubt, die Begleiterkrankungen hatten oder Cisplatin nach Einschätzung des Prüfarztes nicht vertrugen. Bei nicht plattenepithelialen Tumoren: Pemetrexed (500 mg/m2) und Cisplatin (75 mg/m2) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen oder Pemetrexed (500 mg/m2) und Carboplatin (AUC 5) an Tag 1 jedes 3-wöchigen Zyklus für maximal 4 Zyklen. Bei ungünstiger Verträglichkeit konnten die Patienten an jedem Punkt der Studie von der Cisplatin- zur Carboplatin-Therapie wechseln (wenn sie für diese Therapie in Frage kamen).
• -Eine Tumorbeurteilung nach RECIST 1.1 wurde zur Baseline und nach Abschluss der neoadjuvanten Phase (vor der Operation) durchgeführt. Die erste postoperative CT-/MRT-Untersuchung von Thorax und Abdomen (einschliesslich der gesamten Leber und beider Nebennieren) wurde 5 Wochen ±2 Wochen nach der Operation und vor, aber möglichst nahe am Beginn der adjuvanten Therapie, durchgeführt. Anschliessend erfolgten Tumorbeurteilungen alle 12 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis Woche 48, alle 24 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis Woche 192 (ca. 4 Jahre) und danach alle 48 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis zur radiologisch bestätigten Krankheitsprogression (Progressive disease; PD) gemäss RECIST 1.1, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Tod.
• +Eine Tumorbeurteilung nach RECIST 1.1 wurde zur Baseline und nach Abschluss der neoadjuvanten Phase (vor der Operation) durchgeführt. Die erste postoperative CT-/MRT-Untersuchung von Thorax und Abdomen (einschliesslich der gesamten Leber und beider Nebennieren) wurde 5 Wochen ±2 Wochen nach der Operation und vor, aber möglichst nahe am Beginn der adjuvanten Therapie, durchgeführt. Anschliessend erfolgten Tumorbeurteilungen alle 12 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis Woche 48, alle 24 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis Woche 192 (ca. 4 Jahre) und danach alle 48 Wochen (bezogen auf das Operationsdatum) bis zur radiologisch bestätigten Krankheitsprogression (Progressive disease; PD) gemäss RECIST 1.1, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Tod.
• -Die primären Endpunkte der Studie waren das vollständige pathologische Ansprechen (pathological complete response; pCR) gemäss verblindeter zentraler pathologischer Untersuchung sowie das ereignisfreie Überleben (event-free survival; EFS) gemäss verblindeter unabhängiger zentraler Beurteilung (BICR). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das bedeutsame pathologische Ansprechen (major pathological response; MPR) gemäss verblindeter zentraler pathologischer Untersuchung, das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) gemäss BICR und Gesamtüberleben (overall survival; OS). Weitere sekundäre Wirksamkeitsziele waren das EFS (Analysepopulation PD-L1-TC ≥1 %) und pCR (Analysepopulation PD-L1-TC ≥1%).
• +Die primären Endpunkte der Studie waren das vollständige pathologische Ansprechen (pathological complete response; pCR) gemäss verblindeter zentraler pathologischer Untersuchung sowie das ereignisfreie Überleben (event-free survival; EFS) gemäss verblindeter unabhängiger zentraler Beurteilung (BICR). Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren das bedeutsame pathologische Ansprechen (major pathological response; MPR) gemäss verblindeter zentraler pathologischer Untersuchung, das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS) gemäss BICR und Gesamtüberleben (overall survival; OS). Weitere sekundäre Wirksamkeitsziele waren das EFS (Analysepopulation PD-L1-TC ≥1 %) und pCR (Analysepopulation PD-L1-TC ≥1%).
• -Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (366 Patienten in Arm 1 und 374 Patienten in Arm 2 der mITT-Population). Die demographischen und krankheitsspezifischen Ausgangsmerkmale der Population für die Wirksamkeitsanalyse (mITT) waren wie folgt: männlich (71,6 %), weiblich (28,4 %), Alter ≥65 Jahre (51,6 %), medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), WHO/ECOG PS 0 (68,4 %), WHO/ECOG PS 1 (31,6 %), weiss (53,6 %), asiatisch (41,5 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9 %), indigen amerikanisch oder indigen alaskisch (1,4 %), andere Abstammung (2,6 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (16,1 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (83,9 %), aktueller oder ehemaliger Raucher (85,5 %), Nie-Raucher (14,5 %), Plattenepithelhistologie (48,6 %) und Nicht-Plattenepithelhistologie (50,7 %), Stadium II (28,4 %), Stadium III (71,6 %), PD-L1-Expressionsstatus TC ≥1 % (66,6 %), PD-L1-Expressionsstatus TC < 1 % (33,4 %). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der mITT-Population waren vergleichbar mit der ITT-Population, mit Ausnahme des Fehlens von Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Rearrangements.
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS [HR = 0,68 (95%-KI: 0,53; 0,88), p = 0,003902] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Ausserdem zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des pCR [Differenz der Anteile 12,96 % (95%-KI: 8,67, 17,57)] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) hatten keine ausreichende Reife zum Zeitpunkt der EFS-Analyse. Siehe Tabelle 4.
• +Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (366 Patienten in Arm 1 und 374 Patienten in Arm 2 der mITT-Population). Die demographischen und krankheitsspezifischen Ausgangsmerkmale der Population für die Wirksamkeitsanalyse (mITT) waren wie folgt: männlich (71,6 %), weiblich (28,4 %), Alter ≥65 Jahre (51,6 %), medianes Alter 65 Jahre (Bereich: 30 bis 88 Jahre), WHO/ECOG PS 0 (68,4 %), WHO/ECOG PS 1 (31,6 %), weiss (53,6 %), asiatisch (41,5 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9 %), indigen amerikanisch oder indigen alaskisch (1,4 %), andere Abstammung (2,6 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (16,1 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (83,9 %), aktueller oder ehemaliger Raucher (85,5 %), Nie-Raucher (14,5 %), Plattenepithelhistologie (48,6 %) und Nicht-Plattenepithelhistologie (50,7 %), Stadium II (28,4 %), Stadium III (71,6 %), PD-L1-Expressionsstatus TC ≥1 % (66,6 %), PD-L1-Expressionsstatus TC < 1 % (33,4 %). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale der mITT-Population waren vergleichbar mit der ITT-Population, mit Ausnahme des Fehlens von Patienten mit bekannten EGFR-Mutationen oder ALK-Rearrangements.
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des EFS [HR = 0,68 (95%-KI: 0,53; 0,88), p = 0,003902] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Ausserdem zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des pCR [Differenz der Anteile 12,96 % (95%-KI: 8,67, 17,57)] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Die Daten zum Gesamtüberleben (OS) hatten keine ausreichende Reife zum Zeitpunkt der EFS-Analyse. Siehe Tabelle 4.
• - Imfinzi + Chemotherapie (n = 366) Placebo + Chemotherapie (n = 374)
• + Imfinzi + Chemotherapie(n = Placebo + Chemotherapie(n =
• + 366) 374)
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 98 (26,8) 138 (36,9)
• -Medianes EFS (95%-KI) (Monate) NR (31,9; NR) 25,9 (18,9; NR)
• -EFS nach 12 Monaten, % (95%-KI) 73,4 (67,9; 78,1) 64,5 (58,8; 69,6)
• -EFS nach 24 Monaten, % (95%-KI) 63,3 (56,1; 69,6) 52,4 (45,4; 59,0)
• -Hazard Ratio (95%-KI) 0,68 (0,53; 0,88)
• -2-seitiger p-Wertd 0,003902
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 98 (26,8) 138 (36,9)
• +Medianes EFS (95%-KI) (Monate) NR (31,9; NR) 25,9 (18,9; NR)
• +EFS nach 12 Monaten, % (95%-KI) 73,4 (67,9; 78,1) 64,5 (58,8; 69,6)
• +EFS nach 24 Monaten, % (95%-KI) 63,3 (56,1; 69,6) 52,4 (45,4; 59,0)
• +Hazard Ratio (95%-KI) 0,68 (0,53; 0,88)
• +2-seitiger p-Wertd 0,003902
• -Anzahl der Patienten mit Ansprechen 63 16
• -Ansprechrate, % (95%-KI) 17,21 (13,49; 21,48) 4,28 (2,46; 6,85)
• -Differenz der Anteile, % (95%-KI) 12,96 (8,67; 17,57)
• +Anzahl der Patienten mit 63 16
• +Ansprechen
• +Ansprechrate, % (95%-KI) 17,21 (13,49; 21,48) 4,28 (2,46; 6,85)
• +Differenz der Anteile, % (95%-KI) 12,96 (8,67; 17,57)
• -Anzahl der Patienten mit Ansprechen 122 46
• -Ansprechrate, % (95%-KI) 33,33 (28,52; 38,42) 12,30 (9,15; 16,06)
• -Differenz der Anteile, % (95%-KI) 21,03 (15,14; 26,93)
• +Anzahl der Patienten mit 122 46
• +Ansprechen
• +Ansprechrate, % (95%-KI) 33,33 (28,52; 38,42) 12,30 (9,15; 16,06)
• +Differenz der Anteile, % (95%-KI) 21,03 (15,14; 26,93)
• + 
• +
• -b Basierend auf einer vorgegebenen pCR-Zwischenanalyse (DCO: 14. Januar 2022) bei n = 402 war die pCR-Rate statistisch signifikant (p = 0,000036) verglichen mit dem Signifikanzniveau von 0,0082 %.
• -c Basierend auf einer vorgegebenen MPR-Zwischenanalyse (DCO: 14. Januar 2022) bei n = 402 war die MPR-Rate statistisch signifikant (p = 0,000002) verglichen mit dem Signifikanzniveau von 0,0082 %.
• +b Basierend auf einer vorgegebenen pCR-Zwischenanalyse (DCO: 14. Januar 2022) bei n = 402 war die pCR-Rate statistisch signifikant (p = 0,000036) verglichen mit dem Signifikanzniveau von 0,0082 %.
• +c Basierend auf einer vorgegebenen MPR-Zwischenanalyse (DCO: 14. Januar 2022) bei n = 402 war die MPR-Rate statistisch signifikant (p = 0,000002) verglichen mit dem Signifikanzniveau von 0,0082 %.
• -Die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für jeden der Wirksamkeitsendpunkte wurde mit einer Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets, die einen O'Brien-Fleming-Ansatz approximiert, bestimmt (EFS = 0,9899 %, pCR = 0,0082 %, MPR = 0,0082 %, 2-seitig).
• -Zum Zeitpunkt des DCO am 14. August 2023 betrug die Reife in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) 28,6 % (212 OS Ereignisse). In der Subgruppe PD-L1 TC < 1 % der mITT-Population waren 27 Patienten (22,1 %) im Imfinzi + Chemotherapie-Arm und 39 Patienten (31,2 %) im Placebo + Chemotherapie-Arm verstorben. In der Subgruppe PD-L1 TC ≥1 % waren 72 (29,5 %) und 74 (29,7 %) Patienten im jeweiligen Studienarm verstorben.
• +Die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für jeden der Wirksamkeitsendpunkte wurde mit einer Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets, die einen O'Brien-Fleming-Ansatz approximiert, bestimmt (EFS = 0,9899 %, pCR = 0,0082 %, MPR = 0,0082 %, 2-seitig).
• +Zum Zeitpunkt des DCO am 14. August 2023 betrug die Reife in Bezug auf das Gesamtüberleben (OS) 28,6 % (212 OS Ereignisse). In der Subgruppe PD-L1 TC < 1 % der mITT-Population waren 27 Patienten (22,1 %) im Imfinzi + Chemotherapie-Arm und 39 Patienten (31,2 %) im Placebo + Chemotherapie-Arm verstorben. In der Subgruppe PD-L1 TC ≥1 % waren 72 (29,5 %) und 74 (29,7 %) Patienten im jeweiligen Studienarm verstorben.
• -·Arm 1: Imfinzi 1500 mg + Placebo alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen.
• -·Arm 2: Placebo + zweites Placebo alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von einem Placebo alle 4 Wochen.
• -·Arm 3: Imfinzi 1500 mg + Tremelimumab 75 mg alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen.
• -Nachdem insgesamt 600 Patienten für die drei Studienarme randomisiert worden waren, wurden nachfolgende Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert Arm 1 oder 2 zugeteilt und erhielten entweder Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen.
• +-Arm 1: Imfinzi 1500 mg + Placebo alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen.
• +-Arm 2: Placebo + zweites Placebo alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von einem Placebo alle 4 Wochen.
• +-Arm 3: Imfinzi 1500 mg + Tremelimumab 75 mg alle 4 Wochen über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen.
• +Nachdem insgesamt 600 Patienten für die drei Studienarme randomisiert worden waren, wurden nachfolgende Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert Arm 1 oder 2 zugeteilt und erhielten entweder Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen.
• -Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen gut ausgewogen. Die demografischen Ausgangsdaten und die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn in der Imfinzi- und der Placebo-Gruppe waren: männlich (69,1 %), Alter ≥65 Jahre (39,2 %), weiss (50,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (0,8 %), asiatisch (47,5 %), sonstige (1,3 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (4,2 %), aktuelle Raucher (22,3 %), frühere Raucher (68,5 %), nie geraucht (9,2 %), WHO/ECOG-PS 0 (48,7 %), WHO/ECOG-PS 1 (51,3 %), Stadium I (3,6 %), Stadium II (9,1 %), Stadium III (87,4 %).
• -Vor der Randomisierung erhielten alle Patienten eine platinbasierte Chemotherapie (66,2 % Cisplatin-Etoposid, 33,8 % Carboplatin-Etoposid); 72,1 % der Patienten erhielten eine RT QD (darunter 92,4 % mit ≥60 - ≤66 Gy QD); 27,9 % erhielten eine RT BID (darunter 96,6 % mit 45 Gy BID) und 53,8 % der Patiente erhielten eine PCI. Das Ansprechen auf die CRT war wie folgt: vollständiges Ansprechen (12,3 %), partielles Ansprechen (73,8 %), stabile Erkrankung (14,0 %).
• +Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen gut ausgewogen. Die demografischen Ausgangsdaten und die Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn in der Imfinzi- und der Placebo-Gruppe waren: männlich (69,1 %), Alter ≥65 Jahre (39,2 %), weiss (50,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (0,8 %), asiatisch (47,5 %), sonstige (1,3 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (4,2 %), aktuelle Raucher (22,3 %), frühere Raucher (68,5 %), nie geraucht (9,2 %), WHO/ECOG-PS 0 (48,7 %), WHO/ECOG-PS 1 (51,3 %), Stadium I (3,6 %), Stadium II (9,1 %), Stadium III (87,4 %).
• +Vor der Randomisierung erhielten alle Patienten eine platinbasierte Chemotherapie (66,2 % Cisplatin-Etoposid, 33,8 % Carboplatin-Etoposid); 72,1 % der Patienten erhielten eine RT QD (darunter 92,4 % mit ≥60 - ≤66 Gy QD); 27,9 % erhielten eine RT BID (darunter 96,6 % mit 45 Gy BID) und 53,8 % der Patiente erhielten eine PCI. Das Ansprechen auf die CRT war wie folgt: vollständiges Ansprechen (12,3 %), partielles Ansprechen (73,8 %), stabile Erkrankung (14,0 %).
• -Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der ADRIATIC-Studie
• - Arm 1: Imfinzi (n = 264) Arm 2: Placebo (n = 266)
• +Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse der ADRIATIC-Studie
• + Arm 1: Imfinzi (n = Arm 2: Placebo (n =
• + 264) 266)
• -Anzahl der Todesfälle (%) 115 (43,6) 146 (54,9)
• -Medianes OS (Monate) (95%-KI)b 55,9 (37,3, NR) 33,4 (25,5, 39,9)
• -HR (95%-KI)c 0,73 (0,569, 0,928)
• -p-Wertd 0,01042
• -OS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)b 68,0 (61,9, 73,3) 58,5 (52,3, 64,3)
• -OS nach 36 Monaten (%) (95%-KI)b 56,5 (50,0, 62,5) 47,6 (41,3, 53,7)
• +Anzahl der Todesfälle (%) 115 (43,6) 146 (54,9)
• +Medianes OS (Monate) (95%-KI)b 55,9 (37,3, NR) 33,4 (25,5, 39,9)
• +HR (95%-KI)c 0,73 (0,569, 0,928)
• +p-Wertd 0,01042
• +OS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)b 68,0 (61,9, 73,3) 58,5 (52,3, 64,3)
• +OS nach 36 Monaten (%) (95%-KI)b 56,5 (50,0, 62,5) 47,6 (41,3, 53,7)
• -Anzahl der Ereignisse (%) 139 (52,7) 169 (63,5)
• -Medianes PFS (Monate) (95%-KI)b 16,6 (10,2, 28,2) 9,2 (7,4, 12,9)
• -HR (95%-KI)f 0,76 (0,606, 0,950)
• -p-Wertd 0,01608
• -PFS nach 18 Monaten (%) (95%-KI)b 48,8 (42,2, 55,0) 36,1 (29,9, 42,2)
• -PFS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)b 46,2 (39,6, 52,5) 34,2 (28,2, 40,3)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 139 (52,7) 169 (63,5)
• +Medianes PFS (Monate) (95%-KI)b 16,6 (10,2, 28,2) 9,2 (7,4, 12,9)
• +HR (95%-KI)f 0,76 (0,606, 0,950)
• +p-Wertd 0,01608
• +PFS nach 18 Monaten (%) (95%-KI)b 48,8 (42,2, 55,0) 36,1 (29,9, 42,2)
• +PFS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)b 46,2 (39,6, 52,5) 34,2 (28,2, 40,3)
• -ORRg n (%) 53/175 (30,3) 54/169 (32,0)
• -Vollständiges Ansprechen n (%) 5 (2,9) 4 (2,4)
• -Partielles Ansprechen n (%) 48 (27,4) 50 (29,6)
• -Odds Ratio (95%-KI) -1,2 (-11,0, 8,5)
• -Mediane DoRb,e (Monate) (95%-KI) 33,0 (22,4, NR) 27,7 (9,6, NR)
• -Anteil an Patienten in Remission nach 12 Monatenb,e (%) (95%-KI) 73,7 (59,0, 83,8) 60,3 (44,5, 72,9)
• -Anteil an Patienten in Remission nach 18 Monatenb,e (%) (95%-KI) 71,5 (56,6, 82,0) 55,2 (39,4, 68,5)
• +ORRg n (%) 53/175 (30,3) 54/169 (32,0)
• +Vollständiges Ansprechen n (%) 5 (2,9) 4 (2,4)
• +Partielles Ansprechen n (%) 48 (27,4) 50 (29,6)
• +Odds Ratio (95%-KI) -1,2 (-11,0, 8,5)
• +Mediane DoRb,e (Monate)(95%-KI) 33,0 (22,4, NR) 27,7 (9,6, NR)
• +Anteil an Patienten in Remission nach 12 Monatenb,e 73,7 (59,0, 83,8) 60,3 (44,5, 72,9)
• +(%) (95%-KI)
• +Anteil an Patienten in Remission nach 18 Monatenb,e 71,5 (56,6, 82,0) 55,2 (39,4, 68,5)
• +(%) (95%-KI)
• + 
• +
• -d p-Wert basierend auf den Ergebnissen der vorab geplanten Zwischenanalyse. Basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlich beobachteten Anzahl der Ereignisse lag die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für OS bei 0,01679 für ein Gesamt-Alpha von 4,5 % und für PFS bei 0,02805 für ein Gesamt-Alpha von 5 % (Lan und DeMets, 1983).
• +d p-Wert basierend auf den Ergebnissen der vorab geplanten Zwischenanalyse. Basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlich beobachteten Anzahl der Ereignisse lag die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz für OS bei 0,01679 für ein Gesamt-Alpha von 4,5 % und für PFS bei 0,02805 für ein Gesamt-Alpha von 5 % (Lan und DeMets, 1983).
• -g Basierend auf Subgruppe des vollständigen Analysesets mit messbarer Erkrankung zur Baseline gemäss RECIST v1.1; Imfinzi (n = 175), Placebo (n = 169).
• +g Basierend auf Subgruppe des vollständigen Analysesets mit messbarer Erkrankung zur Baseline gemäss RECIST v1.1; Imfinzi (n = 175), Placebo (n = 169).
• -Die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in therapienaiven ES-SCLC Patienten wurde in CASPIAN, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht. Teilnahmeberechtigte Patienten hatten einem Allgemeinzustand nach WHO/ECOG von 0 oder 1, ein Körpergewicht von > 30 kg, waren für den Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie als SCLC-Erstlinientherapie geeignet und hatten eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen. Auch Patienten mit asymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen, Patienten mit mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 sowie einer ausreichenden Organ- und Knochenmarkfunktion waren teilnahmeberechtigt. Die Wahl des Platin-Wirkstoffs lag unter Berücksichtigung der berechneten Kreatinin-Clearance im Ermessen des Prüfarztes. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter Thoraxbestrahlung oder einer geplanten Konsolidierungs-Thoraxbestrahlung; einem grösseren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; unkontrollierter zwischenzeitlicher Erkrankung; leptomeningealer Karzinomatose; anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz; Autoimmunerkrankungen einschliesslich des paraneoplastischen Syndroms (PNS); aktiver oder dokumentierter Autoimmunkrankheit oder entzündlicher Erkrankungen; Anwendung systemischer Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Gabe der Therapie, physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ausgenommen; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion sowie Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn der Behandlung mit Imfinzi einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten bzw. sollten.
• -Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten platinbasierten Therapie in Zyklus 1 (Carboplatin oder Cisplatin).
• +Die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Etoposid und entweder Carboplatin oder Cisplatin in therapienaiven ES-SCLC Patienten wurde in CASPIAN, einer randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie untersucht. Teilnahmeberechtigte Patienten hatten einem Allgemeinzustand nach WHO/ECOG von 0 oder 1, ein Körpergewicht von > 30 kg, waren für den Erhalt einer platinbasierten Chemotherapie als SCLC-Erstlinientherapie geeignet und hatten eine Lebenserwartung von ≥12 Wochen. Auch Patienten mit asymptomatischen oder behandelten Hirnmetastasen, Patienten mit mindestens einer Zielläsion nach RECIST 1.1 sowie einer ausreichenden Organ- und Knochenmarkfunktion waren teilnahmeberechtigt. Die Wahl des Platin-Wirkstoffs lag unter Berücksichtigung der berechneten Kreatinin-Clearance im Ermessen des Prüfarztes. Von einer Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten mit anamnestisch bekannter Thoraxbestrahlung oder einer geplanten Konsolidierungs-Thoraxbestrahlung; einem grösseren chirurgischen Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis; unkontrollierter zwischenzeitlicher Erkrankung; leptomeningealer Karzinomatose; anamnestisch bekannter aktiver primärer Immundefizienz; Autoimmunerkrankungen einschliesslich des paraneoplastischen Syndroms (PNS); aktiver oder dokumentierter Autoimmunkrankheit oder entzündlicher Erkrankungen; Anwendung systemischer Immunsuppressiva innerhalb von 14 Tagen vor der erstmaligen Gabe der Therapie, physiologische Dosen systemischer Kortikosteroide ausgenommen; aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion sowie Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach Beginn der Behandlung mit Imfinzi einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten hatten bzw. sollten.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der geplanten platinbasierten Therapie in Zyklus 1 (Carboplatin oder Cisplatin).
• -·Imfinzi 1500 mg und je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
• -·Je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21tägigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie prophylaktische Schädelbestrahlung (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI), nach Ermessen des Prüfarztes
• +-Imfinzi 1500 mg und je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21-tägigen Zyklus über 4 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität
• +-Je nach Wahl des Prüfarztes entweder Carboplatin (AUC 5 oder 6 mg/ml/min) oder Cisplatin (75-80 mg/m2) an Tag 1 und Etoposid (80-100 mg/m2) intravenös an den Tagen 1, 2 und 3 jedes 21tägigen Zyklus über bis zu 6 Zyklen. Nach Abschluss der Chemotherapie prophylaktische Schädelbestrahlung (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI), nach Ermessen des Prüfarztes
• -Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen in beiden Gruppen (268 Patienten in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 269 Patienten in der Chemotherapie-Gruppe). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende Eigenschaften auf: männlich (69,6 %), Alter ≥65 Jahre (39,6 %), medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 28 bis 82 Jahre), weiss (83,8 %), asiatisch (14,5 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,6 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (96,1 %), aktueller oder ehemaliger Raucher (93,1 %), Nie-Raucher (6,9 %), WHO/ECOG-PS 0 (35,2 %), WHO/ECOG-PS 1 (64,8 %), Stadium IV 90,3 %, 24,6 % der Patienten erhielten Cisplatin und 74,1 % der Patienten erhielten Carboplatin. In der Chemotherapie-Gruppe erhielten 56,8 % der Patienten 6 Zyklen Chemotherapie und 7,8 % der Patienten erhielten PCI.
• -In der primären Analyse der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein [HR=0,73 (95 %-KI: 0.591, 0.909), p = 0,0047]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 13,0 Monate (95 %-KI: 11.5, 14.8) und in der Chemotherapie-Gruppe10,3 Monate (95 %-KI: 9.3, 11.2). 336 Patienten (155 (57,8 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 181 (67,3 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren verstorben. Das Gesamtüberleben nach 12 resp. 18 Monaten betrug 53,7 % resp. 33,9 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 39,8 % resp. 24,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• -In der Analyse der Langzeitnachbeobachtung mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,3 Monaten zeigte sich unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein weiterhin eine anhaltende Verbesserung des OS [HR=0,71 (95%-KI: 0,595; 0,858). Das mediane OS betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 12,9 Monate (95%-KI: 11,3; 14,7) und 10,5 Monate (95%-KI: 9,3; 11,2) in der Chemotherapie-Gruppe. 469 Patienten (221 (82,5 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 248 (92,2 %) unter Chemotherapie allein) waren verstorben. Das OS nach 24 bzw. 36 Monaten betrug 22,9 % bzw. 17,6 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 13,9 % bzw. 5,8 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• -Unter Imfinzi + Chemotherapie war eine Verbesserung des PFS vs. Chemotherapie allein festzustellen [HR=0,78 (95%-KI: 0.645, 0.936) nominaler p-Wert = 0,0078]. 459 Patienten (226 (84,3 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 233 (86,6 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren progredient oder verstorben. Das mediane PFS war 5,1 Monate in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 5,4 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 6 Monaten betrug 45,4 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 45,6 % in Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 17,5 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 4,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• -Das ORR betrug 67,9 % (182/268) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 57,6 % (155/269) in der Chemotherapie-Gruppe. Es gab 6 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 2 Fälle in der Chemotherapie-Gruppe.
• +Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren ausgewogen in beiden Gruppen (268 Patienten in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 269 Patienten in der Chemotherapie-Gruppe). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende Eigenschaften auf: männlich (69,6 %), Alter ≥65 Jahre (39,6 %), medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 28 bis 82 Jahre), weiss (83,8 %), asiatisch (14,5 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,6 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (96,1 %), aktueller oder ehemaliger Raucher (93,1 %), Nie-Raucher (6,9 %), WHO/ECOG-PS 0 (35,2 %), WHO/ECOG-PS 1 (64,8 %), Stadium IV 90,3 %, 24,6 % der Patienten erhielten Cisplatin und 74,1 % der Patienten erhielten Carboplatin. In der Chemotherapie-Gruppe erhielten 56,8 % der Patienten 6 Zyklen Chemotherapie und 7,8 % der Patienten erhielten PCI.
• +In der primären Analyse der Studie zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des OS unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein [HR=0,73 (95 %-KI: 0.591, 0.909), p = 0,0047]. Das mediane Gesamtüberleben betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 13,0 Monate (95 %-KI: 11.5, 14.8) und in der Chemotherapie-Gruppe10,3 Monate (95 %-KI: 9.3, 11.2). 336 Patienten (155 (57,8 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 181 (67,3 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren verstorben. Das Gesamtüberleben nach 12 resp. 18 Monaten betrug 53,7 % resp. 33,9 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 39,8 % resp. 24,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• +In der Analyse der Langzeitnachbeobachtung mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 39,3 Monaten zeigte sich unter Imfinzi + Chemotherapie vs. Chemotherapie allein weiterhin eine anhaltende Verbesserung des OS [HR=0,71 (95%-KI: 0,595; 0,858). Das mediane OS betrug in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe 12,9 Monate (95%-KI: 11,3; 14,7) und 10,5 Monate (95%-KI: 9,3; 11,2) in der Chemotherapie-Gruppe. 469 Patienten (221 (82,5 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 248 (92,2 %) unter Chemotherapie allein) waren verstorben. Das OS nach 24 bzw. 36 Monaten betrug 22,9 % bzw. 17,6 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 13,9 % bzw. 5,8 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• +Unter Imfinzi + Chemotherapie war eine Verbesserung des PFS vs. Chemotherapie allein festzustellen [HR=0,78 (95%-KI: 0.645, 0.936) nominaler p-Wert = 0,0078]. 459 Patienten (226 (84,3 %) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 233 (86,6 %) in der Chemotherapie-Gruppe) waren progredient oder verstorben. Das mediane PFS war 5,1 Monate in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 5,4 Monate in der Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 6 Monaten betrug 45,4 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 45,6 % in Chemotherapie-Gruppe. Das PFS nach 12 Monaten betrug 17,5 % in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 4,7 % in der Chemotherapie-Gruppe.
• +Das ORR betrug 67,9 % (182/268) in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 57,6 % (155/269) in der Chemotherapie-Gruppe. Es gab 6 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Imfinzi + Chemotherapie-Gruppe und 2 Fälle in der Chemotherapie-Gruppe.
• -In der TOPAZ-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin untersucht. Die TOPAZ-1-Studie war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie mit 685 Patienten mit histologisch gesichertem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten biliären Karzinom und einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die Studie schloss auch Patienten ein, die mehr als 6 Monate nach einem chirurgischen Eingriff und/oder Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv ausgebildet hatten. Die Patienten mussten mindestens eine Zielläsion gemäss RECIST V1.1 und eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen.
• -Ausgeschlossen waren Patienten mit Karzinom der Ampulla vateri (Papillenkarzinom), aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung, HIV-Infektion oder anderer aktiver Infektion (einschliesslich Tuberkulose und Hepatitis C) und solche, die aktuell oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Imfinzi eine immunsuppressive Medikation erhielten.
• +In der TOPAZ-1-Studie wurde die Wirksamkeit von Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin untersucht. Die TOPAZ-1-Studie war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblind-Studie mit 685 Patienten mit histologisch gesichertem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten biliären Karzinom und einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Die Studie schloss auch Patienten ein, die mehr als 6 Monate nach einem chirurgischen Eingriff und/oder Abschluss einer adjuvanten Therapie ein Rezidiv ausgebildet hatten. Die Patienten mussten mindestens eine Zielläsion gemäss RECIST V1.1 und eine adäquate Organ- und Knochenmarkfunktion aufweisen.
• +Ausgeschlossen waren Patienten mit Karzinom der Ampulla vateri (Papillenkarzinom), aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung oder entzündlicher Erkrankung, HIV-Infektion oder anderer aktiver Infektion (einschliesslich Tuberkulose und Hepatitis C) und solche, die aktuell oder innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Imfinzi eine immunsuppressive Medikation erhielten.
• -·Arm 1: Imfinzi 1500 mg intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt, oder
• -·Arm 2: Placebo intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• -Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 24 Wochen nach dem Tag der Randomisierung alle 6 Wochen und dann alle 8 Wochen bis zu einer bestätigten objektiven Krankheitsprogression.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war OS und der wichtigste sekundäre Endpunkt PFS. Weitere sekundäre Endpunkte waren ORR, Ansprechdauer (DoR) und Daten aus Patientenfragebogen (Patient Reported Outcomes, PRO). Die Beurteilung von PFS, ORR und DoR erfolgte durch den Prüfarzt gemäss RECIST V1.1.
• -Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (341 Patienten in Arm 1 und 344 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende demographische Merkmale auf: männlich (50,4 %), Alter < 65 Jahre (53,3 %), weiss (37,2 %), asiatisch (56,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (4,2 %), nichthispanisch oder -lateinamerikanisch (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), Lokalisation des Primärtumors intrahepatisches Cholangiokarzinom (55,9 %), extrahepatisches Cholangiokarzinom (19,1 %) und Gallenblasenkarzinom (25,0 %), Krankheitsstatus rezidiviert (19,1 %) vs. initial nicht resezierbar (80,7 %), metastasiert (86,0 %) vs. lokal fortgeschritten (13,9 %).
• -Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR = 0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• -Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1).
• -Eine explorative OS-Analyse wurde mit rund 3 Jahren Nachbeobachtung ab Randomisierung des letzten Patienten in der globalen Kohorte durchgeführt (3-Jahres-Update; DCO: 23 Okt 2023). Die HR für das OS betrug 0,74 (95 %-KI: 0,63; 0,87) und war konsistent mit der Zwischenanalyse nach 6,5 Monaten. Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +-Arm 1: Imfinzi 1500 mg intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt, oder
• +-Arm 2: Placebo intravenös an Tag 1 + Gemcitabin 1000 mg/m2 und Cisplatin 25 mg/m2 (jeweils verabreicht an den Tagen 1 und 8) alle 3 Wochen (21 Tage) für bis zu 8 Zyklen, gefolgt von Placebo alle 4 Wochen, solange ein klinischer Nutzen zu beobachten ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
• +Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 24 Wochen nach dem Tag der Randomisierung alle 6 Wochen und dann alle 8 Wochen bis zu einer bestätigten objektiven Krankheitsprogression.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war OS und der wichtigste sekundäre Endpunkt PFS. Weitere sekundäre Endpunkte waren ORR, Ansprechdauer (DoR) und Daten aus Patientenfragebogen (Patient Reported Outcomes, PRO). Die Beurteilung von PFS, ORR und DoR erfolgte durch den Prüfarzt gemäss RECIST V1.1.
• +Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren in den beiden Studienarmen ausgewogen (341 Patienten in Arm 1 und 344 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende demographische Merkmale auf: männlich (50,4 %), Alter < 65 Jahre (53,3 %), weiss (37,2 %), asiatisch (56,4 %), schwarz oder afroamerikanisch (2,0 %), andere (4,2 %), nichthispanisch oder -lateinamerikanisch (93,1 %), ECOG PS 0 (49,1 %) vs. PS 1 (50,9 %), Lokalisation des Primärtumors intrahepatisches Cholangiokarzinom (55,9 %), extrahepatisches Cholangiokarzinom (19,1 %) und Gallenblasenkarzinom (25,0 %), Krankheitsstatus rezidiviert (19,1 %) vs. initial nicht resezierbar (80,7 %), metastasiert (86,0 %) vs. lokal fortgeschritten (13,9 %).
• +Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und des PFS bei einer vorab geplanten Zwischenanalyse basierend auf einer Lan-DeMets-Alpha-Spending-Funktion mit O'Brien-Fleming-Grenze und der tatsächlichen Anzahl an beobachteten Ereignissen (Lan und DeMets, 1983) [HR = 0,80 (95%-KI: 0,66, 0,97), p=0,021 für das OS und HR=0,75 (95%-KI: 0,63, 0,89), p=0,001 für das PFS]. Die Reife in Bezug auf das OS betrug 61,9 %, und die Reife in Bezug auf das PFS betrug 83,6 %. Die Ergebnisse dieser Analyse für das PFS sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• +Eine weitere OS-Analyse wurde 6,5 Monate nach der Zwischenanalyse mit einer OS-Reife von 76,9 % durchgeführt. Die HR für das OS betrug 0,76 (95%-KI: 0,64, 0,91) und das mediane Überleben betrug 12,9 Monate (95%-KI: 11,6, 14,1).
• +Eine explorative OS-Analyse wurde mit rund 3 Jahren Nachbeobachtung ab Randomisierung des letzten Patienten in der globalen Kohorte durchgeführt (3-Jahres-Update; DCO: 23 Okt 2023). Die HR für das OS betrug 0,74 (95 %-KI: 0,63; 0,87) und war konsistent mit der Zwischenanalyse nach 6,5 Monaten. Die Ergebnisse dieser OS-Analyse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
• - Imfinzi + Gemcitabin und Cisplatin (n = 341) Placebo + Gemcitabin und Cisplatin (n = 344)
• -OS (DCO: 23 Okt 2023)
• -Anzahl der Todesfälle (%) 293 (85,5) 319 (92,7)
• -Medianes OS (Monate) (95%-KI)a 12, 9 (11,6; 14,1) 11, 3 (10,1; 12,5)
• -HR (95%-KI)b 0,74 (0,63; 0,87)
• -OS nach 24 Monaten (%) (95%-KI)a 22,9 (18,5; 27,5) 13,1 (9,8; 17,0)
• -PFS (DCO: 11 Aug 2021)
• -Anzahl der Ereignisse (%) 276 (80,9) 297 (86,3)
• -Medianes PFS (Monate) (95%-KI)a 7,2 (6,7; 7,4) 5,7 (5,6; 6,7)
• -HR (95%-KI)b 0,75 (0,63; 0,89)
• -p-Wertb,c 0,001
• + Imfinzi + Gemcitabin und Placebo + Gemcitabin und
• + Cisplatin(n = 341) Cisplatin(n = 344)
• +OS (DCO: 23 Okt 2023)
• +Anzahl der Todesfälle (%) 293 (85,5) 319 (92,7)
• +Medianes OS (Monate) 12, 9(11,6; 14,1) 11, 3(10,1; 12,5)
• +(95%-KI)a
• +HR (95%-KI)b 0,74 (0,63; 0,87)
• +OS nach 24 Monaten (%) 22,9 (18,5; 27,5) 13,1 (9,8; 17,0)
• +(95%-KI)a
• +PFS (DCO: 11 Aug 2021)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 276 (80,9) 297 (86,3)
• +Medianes PFS (Monate)(95%- 7,2(6,7; 7,4) 5,7(5,6; 6,7)
• +KI)a
• +HR (95%-KI)b 0,75 (0,63; 0,89)
• +p-Wertb,c 0,001
• + 
• +
• -NIAGARA war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von neoadjuvantem Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, gefolgt von adjuvanter Imfinzi-Monotherapie bei Patienten mit MIBC. In der Studie wurden 1063 für Cisplatin geeignete Patienten mit klinischem Tumorstadium T2-T4aN0/1M0 randomisiert, die für eine radikale Zystektomie in Frage kamen und zuvor keine systemische Chemotherapie oder immunvermittelte Therapie zur Behandlung von MIBC erhalten hatten. Es konnten Patienten mit angemessener (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 ml/min) oder grenzwertiger Nierenfunktion (CrCl ≥40 ml/min bis < 60 ml/min) teilnehmen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ausschliesslich nichturothelialer Histologie, mit jedweder kleinzelligen Histologie und mit primärem Nicht-Blasen-Krebs (d.h. Harnleiter, Harnröhre oder Nierenbecken) des Urothels, mit aktiver oder früher dokumentierter Autoimmunerkrankung, aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab mit Ausnahme von systemischen Kortikosteroiden, wenn in physiologischen Dosen oder als Prämedikation verwendet.
• -Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach klinischem Tumorstadium T2N0 vs. > T2N0 (einschliesslich T2N1, T3 und T4a), Nierenfunktion (angemessene Nierenfunktion: CrCl ≥60 ml/min vs. grenzwertige Nierenfunktion: CrCl ≥40 ml/min und < 60 ml/min), und PD-L1-Expressionsstatus (hoch vs. niedrig/negativ).
• +NIAGARA war eine randomisierte, offene, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von neoadjuvantem Imfinzi in Kombination mit Gemcitabin und Cisplatin, gefolgt von adjuvanter Imfinzi-Monotherapie bei Patienten mit MIBC. In der Studie wurden 1063 für Cisplatin geeignete Patienten mit klinischem Tumorstadium T2-T4aN0/1M0 randomisiert, die für eine radikale Zystektomie in Frage kamen und zuvor keine systemische Chemotherapie oder immunvermittelte Therapie zur Behandlung von MIBC erhalten hatten. Es konnten Patienten mit angemessener (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 ml/min) oder grenzwertiger Nierenfunktion (CrCl ≥40 ml/min bis < 60 ml/min) teilnehmen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit ausschliesslich nichturothelialer Histologie, mit jedweder kleinzelligen Histologie und mit primärem Nicht-Blasen-Krebs (d.h. Harnleiter, Harnröhre oder Nierenbecken) des Urothels, mit aktiver oder früher dokumentierter Autoimmunerkrankung, aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Durvalumab mit Ausnahme von systemischen Kortikosteroiden, wenn in physiologischen Dosen oder als Prämedikation verwendet.
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach klinischem Tumorstadium T2N0 vs. > T2N0 (einschliesslich T2N1, T3 und T4a), Nierenfunktion (angemessene Nierenfunktion: CrCl ≥60 ml/min vs. grenzwertige Nierenfunktion: CrCl ≥40 ml/min und < 60 ml/min), und PD-L1-Expressionsstatus (hoch vs. niedrig/negativ).
• -·Arm 1 (Imfinzi + Chemotherapie): Imfinzi 1500 mg + Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 70 mg/m² alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen für bis zu 8 Zyklen nach der Operation, oder
• -·Arm 2 (Chemotherapie): Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 70 mg/m² alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation, ohne postoperative Behandlung.
• -Patienten mit grenzwertiger Nierenfunktion erhielten eine geteilte Dosis Cisplatin von 35 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines jeden Zyklus.
• -Eine RECIST-1.1-Tumorbeurteilung wurde zu Studienbeginn und nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie (vor der Operation) durchgeführt. Nach der Operation wurden in den ersten 24 Monaten alle 12 Wochen, dann 36 Monate lang alle 24 Wochen und danach bis zur Krankheitsprogression, zum Ende der Studie oder zum Tod alle 52 Wochen RECIST-1.1-Tumorbeurteilungen durchgeführt.
• +-Arm 1 (Imfinzi + Chemotherapie): Imfinzi 1500 mg + Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 70 mg/m² alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation, gefolgt von Imfinzi 1500 mg alle 4 Wochen für bis zu 8 Zyklen nach der Operation, oder
• +-Arm 2 (Chemotherapie): Gemcitabin 1000 mg/m² und Cisplatin 70 mg/m² alle 3 Wochen für 4 Zyklen vor der Operation, ohne postoperative Behandlung.
• +Patienten mit grenzwertiger Nierenfunktion erhielten eine geteilte Dosis Cisplatin von 35 mg/m² an den Tagen 1 und 8 eines jeden Zyklus.
• +Eine RECIST-1.1-Tumorbeurteilung wurde zu Studienbeginn und nach Abschluss der neoadjuvanten Therapie (vor der Operation) durchgeführt. Nach der Operation wurden in den ersten 24 Monaten alle 12 Wochen, dann 36 Monate lang alle 24 Wochen und danach bis zur Krankheitsprogression, zum Ende der Studie oder zum Tod alle 52 Wochen RECIST-1.1-Tumorbeurteilungen durchgeführt.
• -Die demografischen Daten und die Merkmale der Erkrankung zu Studienbeginn waren zwischen den 533 Patienten in Arm 1 und den 530 Patienten in Arm 2 grundsätzlich gut ausgeglichen. Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren wie folgt: männlich (81,8 %), Alter < 65 Jahre (46,9 %), weiss (67 %), asiatisch (27,9 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (8,0 %), schwarz oder afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,8 %), und ECOG PS 0 (78,4 %) vs. PS 1 (21,6 %). Die Merkmale der Erkrankung waren wie folgt: Tumorstadium T2N0 (40,3 %) und > T2N0a (59,7 %), regionale Lymphknoten N0 (94,5 %) und N1 (5,5 %), angemessene Nierenfunktion (81,1 %) und grenzwertige Nierenfunktion (18,9 %) und PD-L1-Expressionsstatus hoch (73,1 %) und niedrig/negativ (26,9 %). Zu den histologischen Subtypen gehörten Urothelkarzinom (84,5 %), Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung (8,2 %), Urothelkarzinom mit varianter Histologie (5,0 %) und Urothelkarzinom mit glandulärer Differenzierung (2,4 %).
• -In der zweiten präspezifizierten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,68 (95%-KI: 0,56; 0,82), p < 0,0001]. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,75 (95%-KI: 0,59; 0.93), p = 0,0106]. Eine numerische Verbesserungder pCR-Raten ,welche jedoch nicht statistisch signifikant war, wurde im Imfinzi + Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 37,3 % (95%-KI: 33,2; 41,6)] im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 27,5 % (95%-KI: 23.8, 31.6)] beobachtet. Siehe Tabelle 7.
• +Die demografischen Daten und die Merkmale der Erkrankung zu Studienbeginn waren zwischen den 533 Patienten in Arm 1 und den 530 Patienten in Arm 2 grundsätzlich gut ausgeglichen. Die demografischen Daten zu Studienbeginn waren wie folgt: männlich (81,8 %), Alter < 65 Jahre (46,9 %), weiss (67 %), asiatisch (27,9 %), hispanisch oder lateinamerikanisch (8,0 %), schwarz oder afroamerikanisch (0,9 %), andere (0,8 %), und ECOG PS 0 (78,4 %) vs. PS 1 (21,6 %). Die Merkmale der Erkrankung waren wie folgt: Tumorstadium T2N0 (40,3 %) und > T2N0a (59,7 %), regionale Lymphknoten N0 (94,5 %) und N1 (5,5 %), angemessene Nierenfunktion (81,1 %) und grenzwertige Nierenfunktion (18,9 %) und PD-L1-Expressionsstatus hoch (73,1 %) und niedrig/negativ (26,9 %). Zu den histologischen Subtypen gehörten Urothelkarzinom (84,5 %), Urothelkarzinom mit Plattenepithel-Differenzierung (8,2 %), Urothelkarzinom mit varianter Histologie (5,0 %) und Urothelkarzinom mit glandulärer Differenzierung (2,4 %).
• +In der zweiten präspezifizierten Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Überlebens im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,68 (95%-KI: 0,56; 0,82), p < 0,0001]. Die Studie zeigte auch eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Imfinzi+Chemotherapie-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [HR = 0,75 (95%-KI: 0,59; 0.93), p = 0,0106]. Eine numerische Verbesserungder pCR-Raten ,welche jedoch nicht statistisch signifikant war, wurde im Imfinzi + Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 37,3 % (95%-KI: 33,2; 41,6)] im Vergleich zum Chemotherapie-Arm [Ansprechrate = 27,5 % (95%-KI: 23.8, 31.6)] beobachtet. Siehe Tabelle 7.
• - Imfinzi + Chemotherapie (n = 533) Chemotherapie (n = 530)
• + Imfinzi + Chemotherapie(n = 533) Chemotherapie(n = 530)
• -Anzahl der Ereignisse (%) 187 (35,1) 246 (46,4)
• -Medianes EFS (Monate) (95% KI)b NR (NR; NR) 46,1 (32,2; NR)
• -HR (95% KI)c 0,68 (0,56; 0,82)
• -2-seitiger p-Wertd,e <0,0001
• -EFS nach 24 Monaten (%) (95% KI)b 67,8 (63,6; 71,7) 59,8 (55,4; 64,0)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 187 (35,1) 246 (46,4)
• +Medianes EFS (Monate) (95% KI)b NR (NR; NR) 46,1 (32,2; NR)
• +HR (95% KI)c 0,68 (0,56; 0,82)
• +2-seitiger p-Wertd,e <0,0001
• +EFS nach 24 Monaten (%) (95% KI)b 67,8 (63,6; 71,7) 59,8 (55,4; 64,0)
• -Anzahl der Patienten mit Ansprechen 199 146
• -Ansprechrate, % (95% KI)g 37,3 (33,2; 41,6) 27,5 (23,8; 31,6)
• -Odds Ratio (95% KI)h 1,60 (1,23; 2,09)
• +Anzahl der Patienten mit Ansprechen 199 146
• +Ansprechrate, % (95% KI)g 37,3 (33,2; 41,6) 27,5 (23,8; 31,6)
• +Odds Ratio (95% KI)h 1,60 (1,23; 2,09)
• -Anzahl Ereignisse (%) 136 (25,5) 169 (31,9)
• -Medianes OS (Monate) (95% KI)b NR (NR; NR) NR (NR; NR)
• -HR (95% KI)c 0,75 (0,59; 0,93)
• -2seitiger p-Wertd,e 0,0106
• -OS nach 24 Monaten (%) (95% KI)b 82,2 (78,7; 85,2) 75,2 (71,3; 78.8)
• +Anzahl Ereignisse (%) 136 (25,5) 169 (31,9)
• +Medianes OS (Monate) (95% KI)b NR (NR; NR) NR (NR; NR)
• +HR (95% KI)c 0,75 (0,59; 0,93)
• +2-seitiger p-Wertd,e 0,0106
• +OS nach 24 Monaten (%) (95% KI)b 82,2 (78,7; 85,2) 75,2 (71,3; 78.8)
• + 
• +
• -DUO-E war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Erstlinienbehandlung mittels platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit Imfinzi, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Imfinzi mit oder ohne Olaparib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom. Die Patientinnen mussten ein Endometriumkarzinom einer der folgenden Kategorien aufweisen: neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium III (messbare Erkrankung gemäss RECIST 1.1 nach Operation oder diagnostischer Biopsie), neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium IV (mit oder ohne Erkrankung nach Operation oder diagnostischer Biopsie) oder rezidivierte Erkrankung (messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäss RECIST 1.1), bei der das Heilungspotenzial durch einen chirurgischen Eingriff allein oder in Kombination gering war. Bei Patientinnen mit rezidivierter Erkrankung war eine chemotherapeutische Vorbehandlung nur erlaubt, wenn diese als adjuvante Therapie verabreicht worden war und zwischen dem Datum der letzten Dosis der Chemotherapie und dem Rezidiv mindestens 12 Monate vergangen waren. Die Studie schloss Patientinnen mit epithelialem Endometriumkarzinom aller histologischen Unterformen ein, einschliesslich Karzinosarkomen. Patientinnen mit Endometriumsarkom waren ausgeschlossen.
• +DUO-E war eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Erstlinienbehandlung mittels platinbasierter Chemotherapie in Kombination mit Imfinzi, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Imfinzi mit oder ohne Olaparib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder rezidiviertem Endometriumkarzinom. Die Patientinnen mussten ein Endometriumkarzinom einer der folgenden Kategorien aufweisen: neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium III (messbare Erkrankung gemäss RECIST 1.1 nach Operation oder diagnostischer Biopsie), neu diagnostizierte Erkrankung im Stadium IV (mit oder ohne Erkrankung nach Operation oder diagnostischer Biopsie) oder rezidivierte Erkrankung (messbare oder nicht messbare Erkrankung gemäss RECIST 1.1), bei der das Heilungspotenzial durch einen chirurgischen Eingriff allein oder in Kombination gering war. Bei Patientinnen mit rezidivierter Erkrankung war eine chemotherapeutische Vorbehandlung nur erlaubt, wenn diese als adjuvante Therapie verabreicht worden war und zwischen dem Datum der letzten Dosis der Chemotherapie und dem Rezidiv mindestens 12 Monate vergangen waren. Die Studie schloss Patientinnen mit epithelialem Endometriumkarzinom aller histologischen Unterformen ein, einschliesslich Karzinosarkomen. Patientinnen mit Endometriumsarkom waren ausgeschlossen.
• -·Arm 1 (platinbasierte Chemotherapie): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit Durvalumab-Placebo alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie Durvalumab-Placebo alle 4 Wochen und Olaparib-Placebo-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• -·Arm 2 (platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Imfinzi alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen mit Olaparib-Placebo-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• -·Arm 3 (platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi + Olaparib): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Imfinzi alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen mit 300 mg Olaparib-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• -Die Behandlung wurde bis zu einer gemäss RECIST V1.1 definierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Beurteilungen des Tumorstatus erfolgten in den ersten 18 Wochen nach der Randomisierung alle 9 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen.
• +-Arm 1 (platinbasierte Chemotherapie): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit Durvalumab-Placebo alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie Durvalumab-Placebo alle 4 Wochen und Olaparib-Placebo-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• +-Arm 2 (platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Imfinzi alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen mit Olaparib-Placebo-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• +-Arm 3 (platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi + Olaparib): Platinbasierte Chemotherapie (Paclitaxel und Carboplatin) alle 3 Wochen für maximal 6 Zyklen mit 1120 mg Imfinzi alle 3 Wochen. Nach Abschluss der Chemotherapie erhielten Patientinnen ohne objektive Krankheitsprogression als Erhaltungstherapie 1500 mg Durvalumab alle 4 Wochen mit 300 mg Olaparib-Tabletten zweimal täglich bis zur Krankheitsprogression.
• +Die Behandlung wurde bis zu einer gemäss RECIST V1.1 definierten Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität fortgesetzt. Beurteilungen des Tumorstatus erfolgten in den ersten 18 Wochen nach der Randomisierung alle 9 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen.
• -Die Baseline-Merkmale der Erkrankung waren in den drei Studienarmen im Allgemeinen ausgewogen (241 Patientinnen in Arm 1, 238 Patientinnen in Arm 2 und 239 Patientinnen in Arm 3). Die demographischen Baseline-Merkmale waren: Alter ≥65 Jahre (47%), medianes Alter von 64 Jahren (Spannweite: 22 bis 86 Jahre), weiss (57%), asiatisch (30%), schwarz (5%) und andere (4%). Die Krankheitsmerkmale waren: WHO/ECOG PS 0 (67%) vs. PS 1 (33%), 47% Neudiagnosen und 53% Rezidive;; 67% PD-L1-positiv und 30% PD-L1-negativ; 26% mit HRR-Mutation, 60% ohne HRR-Mutation und 14% mit unbekanntem HRR-Mutationsstatus; 11% mit BRCA-Mutation. Die histologischen Subtypen waren endometrioid (60%), serös (21%), Karzinosarkom (7%), gemischt-epithelial (4%), klarzellig (3%), undifferenziert (2%), muzinös (<1%) und andere (3%).
• -Die mediane Beobachtungszeit für PFS betrug bei zensierten Patientinnen im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi 15,4 Monate und im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie 12,6 Monate. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse hatten die OS-Daten der Zwischenanalyse eine Reife von 31%, und bei 147 von 479 Patientinnen, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, waren Ereignisse eingetreten.
• +Die Baseline-Merkmale der Erkrankung waren in den drei Studienarmen im Allgemeinen ausgewogen (241 Patientinnen in Arm 1, 238 Patientinnen in Arm 2 und 239 Patientinnen in Arm 3). Die demographischen Baseline-Merkmale waren: Alter ≥65 Jahre (47%), medianes Alter von 64 Jahren (Spannweite: 22 bis 86 Jahre), weiss (57%), asiatisch (30%), schwarz (5%) und andere (4%). Die Krankheitsmerkmale waren: WHO/ECOG PS 0 (67%) vs. PS 1 (33%), 47% Neudiagnosen und 53% Rezidive;; 67% PD-L1-positiv und 30% PD-L1-negativ; 26% mit HRR-Mutation, 60% ohne HRR-Mutation und 14% mit unbekanntem HRR-Mutationsstatus; 11% mit BRCA-Mutation. Die histologischen Subtypen waren endometrioid (60%), serös (21%), Karzinosarkom (7%), gemischt-epithelial (4%), klarzellig (3%), undifferenziert (2%), muzinös (<1%) und andere (3%).
• +Die mediane Beobachtungszeit für PFS betrug bei zensierten Patientinnen im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi 15,4 Monate und im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie 12,6 Monate. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse hatten die OS-Daten der Zwischenanalyse eine Reife von 31%, und bei 147 von 479 Patientinnen, die mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi und platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden, waren Ereignisse eingetreten.
• - Platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi n=238 Platinbasierte Chemotherapie n=241
• -PFSa (Primäranalyse, DCO: 12. April 2023)
• -Anzahl der Ereignisse (%) 139 (58,4) 173 (71,8)
• -Medianesb PFS (Monate) (95%-KI) 10,2 (9,7-14,7) 9,6 (9,0-9,9)
• -HRc (95%-KI) 0,71 (0,57-0,89)
• -p-Wertd 0,003
• + Platinbasierte Chemotherapie + Platinbasierte Chemotherapi
• + Imfinzin=238 en=241
• +PFSa (Primäranalyse, DCO: 12.
• +April 2023)
• +Anzahl der Ereignisse (%) 139 (58,4) 173 (71,8)
• +Medianesb PFS (Monate) (95%-KI) 10,2 (9,7-14,7) 9,6 (9,0-9,9)
• +HRc (95%-KI) 0,71 (0,57-0,89)
• +p-Wertd 0,003
• + 
• +
• -Der Status der Mismatch-Reparatur (MMR) wurde zentral mithilfe eines MMR-spezifischen immunhistochemischen Panel-Assays bestimmt. Von den insgesamt 718 in der Studie randomisierten Patientinnen wiesen 575 (80%) einen Tumorstatus mit kompetenter MMR (pMMR) und 143 Patientinnen (20%) einen Tumorstatus mit defizienter MMR (dMMR) auf.
• +Der Status der Mismatch-Reparatur (MMR) wurde zentral mithilfe eines MMR-spezifischen immunhistochemischen Panel-Assays bestimmt. Von den insgesamt 718 in der Studie randomisierten Patientinnen wiesen 575 (80%) einen Tumorstatus mit kompetenter MMR (pMMR) und 143 Patientinnen (20%) einen Tumorstatus mit defizienter MMR (dMMR) auf.
• -Unter den Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus waren die demografischen Merkmale und die Baseline-Merkmale in den Behandlungsarmen im Allgemeinen ausgewogen. Die demografischen Baseline-Merkmale in den drei Studienarmen waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 34 bis 85 Jahre), 41% waren 65 Jahre oder älter und 1,5% 75 Jahre oder älter, 62% waren weiss, 29% asiatisch und 2% waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Krankheitsmerkmale waren: ECOG PS 0 (58%) oder 1 (42%), 46 % Neudiagnosen und 54% Rezidive, 80% PD-L1-positiv und 18% PD-L1-negativ; 32% mit HRR-Mutation, 43% ohne HRR-Mutation und 26% mit unbekanntem HRR-Mutationsstatus; 13% mit BRCA-Mutation. Die histologischen Subtypen waren endometrioid (83%), gemischt-epithelial (5%), serös (3%), Karzinosarkom (3%), undifferenziert (2%) und andere (3%).
• -Die Ergebnisse für die Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer für das PFS betrug bei zensierten Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi 15,5 Monate und im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie 10,2 Monate. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hatten die OS-Daten der Zwischenanalyse eine Reife von 26%, und bei 25 von 95 der mit einer platinbasierten Chemotherapie + Imfinzi bzw. einer platinbasierten Chemotherapie behandelten Patientinnen waren Ereignisse eingetreten.
• -Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der DUO-E-Studie (Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus)
• - Platinbasierte Chemotherapie + Imfinzi N = 46 Platinbasierte Chemotherapie N = 49
• -PFS*,† (Primäranalyse, DCO: 12. April 2023)
• -Anzahl an Ereignissen (%) 15 (32,6) 25 (51,0)
• -Medianes PFS, Monate (95%-KI)‡ n. e. (n. e.; n. e.) 7,0 (6,7; 14,8)
• -HR (95%-KI) 0,42 (0,22; 0,80) -
• -
• +Unter den Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus waren die demografischen Merkmale und die Baseline-Merkmale in den Behandlungsarmen im Allgemeinen ausgewogen. Die demografischen Baseline-Merkmale in den drei Studienarmen waren: medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 34 bis 85 Jahre), 41% waren 65 Jahre oder älter und 1,5% 75 Jahre oder älter, 62% waren weiss, 29% asiatisch und 2% waren schwarz oder afroamerikanisch. Die Krankheitsmerkmale waren: ECOG PS 0 (58%) oder 1 (42%), 46 % Neudiagnosen und 54% Rezidive, 80% PD-L1-positiv und 18% PD-L1-negativ; 32% mit HRR-Mutation, 43% ohne HRR-Mutation und 26% mit unbekanntem HRR-Mutationsstatus; 13% mit BRCA-Mutation. Die histologischen Subtypen waren endometrioid (83%), gemischt-epithelial (5%), serös (3%), Karzinosarkom (3%), undifferenziert (2%) und andere (3%).
• +Die Ergebnisse für die Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus sind in Tabelle 9 zusammengefasst. Die mediane Nachbeobachtungsdauer für das PFS betrug bei zensierten Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie + Imfinzi 15,5 Monate und im Behandlungsarm mit platinbasierter Chemotherapie 10,2 Monate. Zum Zeitpunkt der PFS-Analyse hatten die OS-Daten der Zwischenanalyse eine Reife von 26%, und bei 25 von 95 der mit einer platinbasierten Chemotherapie + Imfinzi bzw. einer platinbasierten Chemotherapie behandelten Patientinnen waren Ereignisse eingetreten.
• +Tabelle 9: Wirksamkeitsergebnisse der DUO-E-Studie (Patientinnen mit dMMR-Tumorstatus)
• + Platinbasierte Chemotherapie + Platinbasierte Chemotherap
• + ImfinziN = 46 ieN = 49
• +PFS*,† (Primäranalyse, DCO: 12.
• +April 2023)
• +Anzahl an Ereignissen (%) 15 (32,6) 25 (51,0)
• +Medianes PFS, Monate (95%-KI)‡ n. e. (n. e.; n. e.) 7,0 (6,7; 14,8)
• +HR (95%-KI) 0,42 (0,22; 0,80) -
• + 
• +
• -† Ergebnisse der Primäranalyse (PFS) (DCO: 12. April 2023).
• +† Ergebnisse der Primäranalyse (PFS) (DCO: 12. April 2023).
• -Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region (Asien vs. Nicht-Asien), klinischem Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ) und PD-L1-Expressionsstatus (TAP < 1 % vs. TAP ≥1 %).
• +Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach geographischer Region (Asien vs. Nicht-Asien), klinischem Lymphknotenstatus (positiv vs. negativ) und PD-L1-Expressionsstatus (TAP < 1 % vs. TAP ≥1 %).
• -·Arm 1: Imfinzi 1500 mg an Tag 1 + FLOT-Chemotherapie an den Tagen 1 und 15 alle 4 Wochen für 4 Zyklen (1 Dosis von Imfinzi und 2 Dosen FLOT pro Zyklus; 2 Zyklen in der neoadjuvanten Phase + 2 Zyklen in der adjuvanten Phase), gefolgt von Imfinzi 1500 mg an Tag 1 alle 4 Wochen für bis zu 10 weitere Zyklen nach der Operation, d.h. insgesamt 12 Zyklen (1 Dosis pro Zyklus)
• -·Arm 2: Placebo an Tag 1 + FLOT-Chemotherapie an den Tagen 1 und 15 alle 4 Wochen für 4 Zyklen (1 Dosis Placebo und 2 Dosen FLOT pro Zyklus; 2 Zyklen in der neoadjuvanten Phase + 2 Zyklen in der adjuvanten Phase), gefolgt von Placebo an Tag 1 alle 4 Wochen für bis zu 10 weitere Zyklen nach der Operation, d.h. insgesamt 12 Zyklen (1 Dosis pro Zyklus)
• -Patienten in der neoadjuvanten oder adjuvanten Phase, welche die FLOT-Chemotherapie aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression oder einem Rezidiv absetzten, konnten nach Ermessen des Prüfarztes die Behandlung mit einer Imfinzi-Monotherapie wie oben beschrieben fortsetzen.
• -Eine Baseline-Tumorbeurteilung nach RECIST 1.1 wurde vor Beginn der neoadjuvanten Therapie durchgeführt, und eine Folgeuntersuchung vor der Operation wurde innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Chemotherapie-Dosis durchgeführt. Eine adjuvant Baseline-Untersuchung wurde frühestens 4 Wochen nach der Operation und vor Beginn der adjuvanten Behandlung durchgeführt. Tumorbeurteilungen wurden alle 12 Wochen (bezogen auf die adjuvante Baseline-Untersuchung) für 2 Jahre und danach alle 24 Wochen bis zur radiologisch bestätigten Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Tod durchgeführt.
• +-Arm 1: Imfinzi 1500 mg an Tag 1 + FLOT-Chemotherapie an den Tagen 1 und 15 alle 4 Wochen für 4 Zyklen (1 Dosis von Imfinzi und 2 Dosen FLOT pro Zyklus; 2 Zyklen in der neoadjuvanten Phase + 2 Zyklen in der adjuvanten Phase), gefolgt von Imfinzi 1500 mg an Tag 1 alle 4 Wochen für bis zu 10 weitere Zyklen nach der Operation, d.h. insgesamt 12 Zyklen (1 Dosis pro Zyklus)
• +-Arm 2: Placebo an Tag 1 + FLOT-Chemotherapie an den Tagen 1 und 15 alle 4 Wochen für 4 Zyklen (1 Dosis Placebo und 2 Dosen FLOT pro Zyklus; 2 Zyklen in der neoadjuvanten Phase + 2 Zyklen in der adjuvanten Phase), gefolgt von Placebo an Tag 1 alle 4 Wochen für bis zu 10 weitere Zyklen nach der Operation, d.h. insgesamt 12 Zyklen (1 Dosis pro Zyklus)
• +Patienten in der neoadjuvanten oder adjuvanten Phase, welche die FLOT-Chemotherapie aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression oder einem Rezidiv absetzten, konnten nach Ermessen des Prüfarztes die Behandlung mit einer Imfinzi-Monotherapie wie oben beschrieben fortsetzen.
• +Eine Baseline-Tumorbeurteilung nach RECIST 1.1 wurde vor Beginn der neoadjuvanten Therapie durchgeführt, und eine Folgeuntersuchung vor der Operation wurde innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Chemotherapie-Dosis durchgeführt. Eine adjuvant Baseline-Untersuchung wurde frühestens 4 Wochen nach der Operation und vor Beginn der adjuvanten Behandlung durchgeführt. Tumorbeurteilungen wurden alle 12 Wochen (bezogen auf die adjuvante Baseline-Untersuchung) für 2 Jahre und danach alle 24 Wochen bis zur radiologisch bestätigten Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1, bis zum Widerruf der Einwilligung oder bis zum Tod durchgeführt.
• -Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren generell in den beiden Studienarmen ausgewogen (474 Patienten in Arm 1 und 474 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende Eigenschaften auf: männlich (71,9 %), Alter ≥65 Jahre (41,4 %), medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 84 Jahre), weiss (67,8 %), asiatisch (20,4 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (1,1 %), indigen amerikanisch oder alaskisch (4,0 %), andere Ethnie (1,7 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (80,0 %), WHO/ECOG-PS 0 (74,2 %) versus PS 1 (25,8 %). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: klinisches Stadium II (29,4 %), Stadium III (61,7 %), Stadium IVA (8,8 %), Magen-Adenokarzinom (67,5 %), Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (32,5 %), Siewert-Typ 1 (10,4 %), Siewert-Typ 2 (14,8 %), Siewert-Typ 3 (7,3 %), intestinaler Typ (50,9 %), diffuser Typ (26,3 %), unbestimmter Typ (22,8 %), klinischer Lymphknotenstatus positiv (70,4 %), klinischer Lymphknotenstatus negativ (29,2 %), PD-L1-Expressionsstatus TAP ≥1 % (90,0 %), PD-L1-Expressionsstatus TAP < 1 % (10,0 %).
• -Bei 431 Patienten (90,9 %) in Arm 1 wurde eine Operation mit kurativer Intention versucht, verglichen mit 428 Patienten (90,3 %) in Arm 2. Bei 412 Patienten (86,9 %) in Arm 1 wurde eine Operation mit kurativer Intention durchgeführt, verglichen mit 400 Patienten (84,4 %) in Arm 2.
• -In einer vorgegebenen Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des EFS [HR = 0,71 (95%-KI: 0,58; 0,86), p = 0,001] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Ausserdem zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR-Rate für den Imfinzi-Arm [Ansprechrate 19,2 % (95%-KI: 15,7, 23,0)] verglichen mit dem Placebo-Arm [Ansprechrate 7,2 % (95%-KI: 5,0, 9,9)]. In einer abschliessenden OS-Analyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS [HR = 0,78 (95% CI: 0,63, 0,96), p = 0,021] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm, siehe Tabelle 10.
• +Die demographischen Daten und Erkrankungsmerkmale zu Studienbeginn waren generell in den beiden Studienarmen ausgewogen (474 Patienten in Arm 1 und 474 Patienten in Arm 2). Zu Studienbeginn wies die Gesamtpopulation der Studie folgende Eigenschaften auf: männlich (71,9 %), Alter ≥65 Jahre (41,4 %), medianes Alter 62 Jahre (Bereich: 26 bis 84 Jahre), weiss (67,8 %), asiatisch (20,4 %), schwarz bzw. afroamerikanisch (1,1 %), indigen amerikanisch oder alaskisch (4,0 %), andere Ethnie (1,7 %), nicht-hispanisch oder -lateinamerikanisch (80,0 %), WHO/ECOG-PS 0 (74,2 %) versus PS 1 (25,8 %). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: klinisches Stadium II (29,4 %), Stadium III (61,7 %), Stadium IVA (8,8 %), Magen-Adenokarzinom (67,5 %), Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs (32,5 %), Siewert-Typ 1 (10,4 %), Siewert-Typ 2 (14,8 %), Siewert-Typ 3 (7,3 %), intestinaler Typ (50,9 %), diffuser Typ (26,3 %), unbestimmter Typ (22,8 %), klinischer Lymphknotenstatus positiv (70,4 %), klinischer Lymphknotenstatus negativ (29,2 %), PD-L1-Expressionsstatus TAP ≥1 % (90,0 %), PD-L1-Expressionsstatus TAP < 1 % (10,0 %).
• +Bei 431 Patienten (90,9 %) in Arm 1 wurde eine Operation mit kurativer Intention versucht, verglichen mit 428 Patienten (90,3 %) in Arm 2. Bei 412 Patienten (86,9 %) in Arm 1 wurde eine Operation mit kurativer Intention durchgeführt, verglichen mit 400 Patienten (84,4 %) in Arm 2.
• +In einer vorgegebenen Zwischenanalyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des EFS [HR = 0,71 (95%-KI: 0,58; 0,86), p = 0,001] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm. Ausserdem zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung der pCR-Rate für den Imfinzi-Arm [Ansprechrate 19,2 % (95%-KI: 15,7, 23,0)] verglichen mit dem Placebo-Arm [Ansprechrate 7,2 % (95%-KI: 5,0, 9,9)]. In einer abschliessenden OS-Analyse zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des OS [HR = 0,78 (95% CI: 0,63, 0,96), p = 0,021] im Imfinzi-Arm verglichen mit dem Placebo-Arm, siehe Tabelle 10.
• - Imfinzi + FLOT-Chemotherapie (n = 474) Placebo + FLOT-Chemotherapie (n = 474)
• + Imfinzi + FLOT-Chemotherapie(n Placebo + FLOT-Chemotherapie(n
• + = 474) = 474)
• -Anzahl der Ereignisse, n (%) 167 (35,2 %) 218 (46,0 %)
• -Medianes EFS (95%-KI) (Monate)b NC (40,7, NR) 32,8 (27,9, NR)
• -HR (95 % KI)c 0,71 (0,58, 0,86)
• -2-seitiger p-Wertd,e < 0,001
• -EFS nach 24 Monaten, % (95%-KI)b 67,4 (62,9, 71,6) 58,5 (53,8; 63,0)
• +Anzahl der Ereignisse, n (%) 167 (35,2 %) 218 (46,0 %)
• +Medianes EFS (95%-KI) NC (40,7, NR) 32,8 (27,9, NR)
• +(Monate)b
• +HR (95 % KI)c 0,71 (0,58, 0,86)
• +2-seitiger p-Wertd,e < 0,001
• +EFS nach 24 Monaten, % 67,4 (62,9, 71,6) 58,5 (53,8; 63,0)
• +(95%-KI)b
• +
• -Anzahl der Todesfälle (%) 160 (33,8 %) 192 (40,5 %)
• -Medianes OS (95%-KI) (Monate)b NR (NR, NR) NR (NR, NR)
• -HR (95 % KI)c 0,78 (0,63, 0,96)
• -2-seitiger p-Wertd,g 0,021
• -OS nach 24 Monaten, % (95%-KI)b 75,5 (71,3, 79,1) 70,4 (66,0, 74,3)
• -OS nach 36 Monaten, % (95%-KI)b 68,6 (64,2, 72,6) 61,9 (57,3, 66,2)
• +Anzahl der Todesfälle (%) 160 (33,8 %) 192 (40,5 %)
• +Medianes OS (95%-KI) (Monate)b NR (NR, NR) NR (NR, NR)
• +HR (95 % KI)c 0,78 (0,63, 0,96)
• +2-seitiger p-Wertd,g 0,021
• +OS nach 24 Monaten, % 75,5 (71,3, 79,1) 70,4 (66,0, 74,3)
• +(95%-KI)b
• +OS nach 36 Monaten, % 68,6 (64,2, 72,6) 61,9 (57,3, 66,2)
• +(95%-KI)b
• +
• -Anzahl der Patienten mit Ansprechen 91 34
• -Ansprechrate, % (95%-KI)i 19,2 (15,7, 23,0) 7,2 (5,0, 9,9)
• -Odds Ratio, % (95%-KI) 3,08 (2,0, 4,7)
• -2-seitiger Wertk,j < 0,001
• -
• -a Die Ergebnisse basieren auf einer vorgegebenen Zwischenanalyse des EFS (DCO: 20. Dezember 2024).
• -b Mittels Kaplan-Meier-Methode berechnet.
• -c Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach geographischer Region, klinischem Lymphknotenstatus und PD-L1-Expressionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung. Eine HR <1 spricht zugunsten von Imfinzi. Das KI wurde mithilfe des Profile-Likelihood-Ansatzes berechnet.
• -d Basierend auf einem stratifizierten Logrank-Test mit Adjustierung um geographische Region, klinischen Lymphknotenstatus und PD-L1-Expressionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• -e Basierend auf einer Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets mit O'Brien-Fleming-Grenze, berechnet anhand der tatsächlichen Anzahl an Patienten am DCO, betrug die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz des EFS 0,0239 für ein Gesamt-Alpha von 5 % (2-seitig).
• -f Die Ergebnisse basieren auf einer finalen OS-Analyse (DCO: 01. September 2025).
• -g Ein Alpha von 4,99 % (2-seitig) wurde der abschliessenden Analyse des OS zugeordnet, entsprechend einer Grenze für die Erklärung von statistischer Signifikanz von 0,0499.
• -h Die Ergebnisse basieren auf der abschliessenden pCR-Analyse (DCO: 01. Februar 2023).
• -i Das KI wurde mithilfe der Clopper-Pearson-Methode berechnet.
• -j Ein fixes Alpha von 0,1 % (2-seitig) wurde der Zwischenanalyse der pCR-Rate zugeordnet, entsprechend einer p-Wert-Grenze für die Erklärung von statistischer Signifikanz von 0,001.
• -k Basierend auf einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Adjustierung um geografische Region, klinischen Lymphknotenstatus und PD-L1-Expressionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• -KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio, NR = Nicht erreicht
• +Anzahl der Patienten mit 91 34
• +Ansprechen
• +Ansprechrate, % (95%-KI)i 19,2 (15,7, 23,0) 7,2 (5,0, 9,9)
• +Odds Ratio, % (95%-KI) 3,08 (2,0, 4,7)
• +2-seitiger Wertk,j < 0,001
• +
• + 
• +a Die Ergebnisse basieren auf einer vorgegebenen Zwischenanalyse des EFS (DCO: 20. Dezember 2024).
• +b Mittels Kaplan-Meier-Methode berechnet.
• +c Basierend auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazards-Modell, stratifiziert nach geographischer Region, klinischem Lymphknotenstatus und PD-L1-Expressionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung. Eine HR <1 spricht zugunsten von Imfinzi. Das KI wurde mithilfe des Profile-Likelihood-Ansatzes berechnet.
• +d Basierend auf einem stratifizierten Logrank-Test mit Adjustierung um geographische Region, klinischen Lymphknotenstatus und PD-L1-Expressionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• +e Basierend auf einer Alpha-Spending-Funktion nach Lan-DeMets mit O'Brien-Fleming-Grenze, berechnet anhand der tatsächlichen Anzahl an Patienten am DCO, betrug die Grenze für die Erklärung der statistischen Signifikanz des EFS 0,0239 für ein Gesamt-Alpha von 5 % (2-seitig).
• +f Die Ergebnisse basieren auf einer finalen OS-Analyse (DCO: 01. September 2025).
• +g Ein Alpha von 4,99 % (2-seitig) wurde der abschliessenden Analyse des OS zugeordnet, entsprechend einer Grenze für die Erklärung von statistischer Signifikanz von 0,0499.
• +h Die Ergebnisse basieren auf der abschliessenden pCR-Analyse (DCO: 01. Februar 2023).
• +i Das KI wurde mithilfe der Clopper-Pearson-Methode berechnet.
• +j Ein fixes Alpha von 0,1 % (2-seitig) wurde der Zwischenanalyse der pCR-Rate zugeordnet, entsprechend einer p-Wert-Grenze für die Erklärung von statistischer Signifikanz von 0,001.
• +k Basierend auf einem stratifizierten Cochran-Mantel-Haenszel-Test mit Adjustierung um geografische Region, klinischen Lymphknotenstatus und PD-L1-Expressionsstatus zum Zeitpunkt der Randomisierung.
• +KI = Konfidenzintervall, HR = Hazard Ratio, NR = Nicht erreicht
• -Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde für Imfinzi als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie beurteilt. Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen der PK von Durvalumab als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde für Imfinzi als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie beurteilt. Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen der PK von Durvalumab als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie.
• -Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen < 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.
• +Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen < 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.
• -Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von 10 mg/kg Q2W, 15 mg/kg Q3W und 20 mg/kg Q4W, umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady State bei 5,64 l.
• +Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von 10 mg/kg Q2W, 15 mg/kg Q3W und 20 mg/kg Q4W, umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady State bei 5,64 l.
• -Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t1/2), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
• +Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t1/2), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (31–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (31–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.
• -Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (CRCL 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• +Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (CRCL 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
• -Die PK von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab wurde in einer Studie mit 50 pädiatrischen Patienten (von denen 42 in den popPK-Datensatz inkludiert wurden) mit einem Altersbereich von 1 bis 17 Jahren untersucht (Studie D419EC00001). Die Patienten erhielten entweder Durvalumab 20 mg/kg in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg oder Durvalumab 30 mg/kg in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg alle 4 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die systemische Exposition gegenüber Durvalumab bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, während bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, die Exposition etwa dem 1,5-fachen der Exposition bei Erwachsenen entsprach, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten. In pädiatrischen Patienten < 35 kg, die Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, war die systemische Exposition vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten.
• +Die PK von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab wurde in einer Studie mit 50 pädiatrischen Patienten (von denen 42 in den popPK-Datensatz inkludiert wurden) mit einem Altersbereich von 1 bis 17 Jahren untersucht (Studie D419EC00001). Die Patienten erhielten entweder Durvalumab 20 mg/kg in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg oder Durvalumab 30 mg/kg in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg alle 4 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die systemische Exposition gegenüber Durvalumab bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, während bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, die Exposition etwa dem 1,5-fachen der Exposition bei Erwachsenen entsprach, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten. In pädiatrischen Patienten < 35 kg, die Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, war die systemische Exposition vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten.
• -Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien war die Verabreichung von Durvalumab an trächtige Javaneraffen von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien war die Verabreichung von Durvalumab an trächtige Javaneraffen von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal beziehungsweise 3-11 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab alle 2 Wochen beziehungsweise 1500 mg alle 3 Wochen (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe Abschnitt "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -·Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung im Infusionsbeutel wurde für bis zu 30 Tage bei 2 bis 8 °C und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) ab dem Zeitpunkt der Zubereitung nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung im Infusionsbeutel unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• +-Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung im Infusionsbeutel wurde für bis zu 30 Tage bei 2 bis 8 °C und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) ab dem Zeitpunkt der Zubereitung nachgewiesen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht sollte die zubereitete Infusionslösung im Infusionsbeutel unverzüglich verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C oder 12 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) betragen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
• -·Überprüfen Sie das Arzneimittel optisch auf Partikel und Verfärbungen. Imfinzi ist eine durchsichtige bis opaleszierende und farblose bis gelbliche Lösung. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, wenn die enthaltene Lösung trüb, verfärbt oder mit Schwebstoffen verunreinigt ist. Durchstechflasche nicht schütteln.
• -·Entnehmen Sie die benötigte Menge an Lösung aus der Imfinzi-Durchstechflasche und geben Sie diese in einen Beutel mit 0,9 % Natriumchlorid- oder 5 % Dextrose-Lösung zur intravenösen Anwendung. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Kippen. Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren und nicht schütteln.
• -·Achten Sie auf Sterilität der zubereiteten Lösungen.
• -·Benutzen Sie die Durchstechflasche nach der Entnahme des Arzneimittels kein zweites Mal; verabreichen Sie stets nur eine Dosis pro Durchstechflasche.
• -·Entsorgen Sie die gesamte in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit.
• +-Überprüfen Sie das Arzneimittel optisch auf Partikel und Verfärbungen. Imfinzi ist eine durchsichtige bis opaleszierende und farblose bis gelbliche Lösung. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, wenn die enthaltene Lösung trüb, verfärbt oder mit Schwebstoffen verunreinigt ist. Durchstechflasche nicht schütteln.
• +-Entnehmen Sie die benötigte Menge an Lösung aus der Imfinzi-Durchstechflasche und geben Sie diese in einen Beutel mit 0,9 % Natriumchlorid- oder 5 % Dextrose-Lösung zur intravenösen Anwendung. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Kippen. Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren und nicht schütteln.
• +-Achten Sie auf Sterilität der zubereiteten Lösungen.
• +-Benutzen Sie die Durchstechflasche nach der Entnahme des Arzneimittels kein zweites Mal; verabreichen Sie stets nur eine Dosis pro Durchstechflasche.
• +-Entsorgen Sie die gesamte in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit.
• -·Die Infusionslösung wird über einen 60-minütigen Zeitraum und über einen intravenösen Zugang verabreicht, in dem sich ein steriler Einlassfilter mit geringer Proteinbindung in einer Stärke von 0,2 oder 0,22 Mikrometer befindet.
• -·Keine anderen Arzneimittel über den gleichen intravenösen Zugang verabreichen.
• +-Die Infusionslösung wird über einen 60-minütigen Zeitraum und über einen intravenösen Zugang verabreicht, in dem sich ein steriler Einlassfilter mit geringer Proteinbindung in einer Stärke von 0,2 oder 0,22 Mikrometer befindet.
• +-Keine anderen Arzneimittel über den gleichen intravenösen Zugang verabreichen.