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• -Lactosum monohydricum 63 mg (50 mg Filmtablette) bzw. 251 mg (200 mg Filmtablette), Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum corresp. Natrium ca. 0.7 mg (50 mg Filmtablette) bzw. ca. 2.8 mg (200 mg Filmtablette), Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171).
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• +Lactosum monohydricum 63 mg (50 mg Filmtablette) bzw. 251 mg (200 mg Filmtablette), Amylum pregelificatum, Carmellosum natricum conexum corresp. Natrium ca. 0.7 mg (50 mg Filmtablette) bzw. ca. 2.8 mg (200 mg Filmtablette), Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum, Titanii dioxidum (E171).
• -Filmtabletten à 50 mg und 200 mg.
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• +Filmtabletten à 50 mg und 200 mg.
• --Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren, invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• --Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
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• +-Behandlung von Fluconazol-resistenten, schweren, invasiven Candida-Infektionen (einschliesslich durch C. krusei).
• +-Behandlung schwerer Pilzinfektionen, hervorgerufen durch Scedosporium spp. und Fusarium spp.
• -Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
• +Zur Gewährleistung möglichst optimaler Voriconazol-Konzentrationen wird ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfohlen. Die Voriconazol-Konzentration im Steady State sollte dabei ≥1 µg/ml liegen und einen Maximalwert von 5 µg/ml nicht überschreiten. Zu weitergehenden Angaben zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. die Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.
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• - Patienten ab 40 kg KG Patienten unter 40 kg KG
• + Patienten ab 40 kg KG Patienten unter 40 kg KG
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• -Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• -Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
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• +Bei unzureichendem Ansprechen des Patienten kann die orale Erhaltungsdosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h erhöht werden (bzw. 150 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 40 kg).
• +Wenn der Patient die Behandlung mit der höheren Dosierung nicht verträgt, muss die orale Dosierung in Schritten von 50 mg auf eine Erhaltungsdosis von minimal 200 mg alle 12 h (bzw. 100 mg alle 12 h bei Patienten unter 40 kg) verringert werden.
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• -Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg
• +Kinder von 2 bis <12 Jahren und Jugendliche im Alter von 12-14 Jahren mit einem Körpergewicht <50 kg
• -Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) Nicht empfohlen
• + Anfangsdosis (innerhalb der ersten 24 h) Nicht empfohlen
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• -Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).
• +Bei ungenügendem Therapieerfolg kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg erhöht werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde). Wenn die Therapie nicht vertragen wird, kann die Dosis in Schritten von 1 mg/kg reduziert werden (bzw. in 50 mg Schritten, wenn initial die orale Maximaldosis von 350 mg gegeben wurde).
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• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe "Interaktionen" ). Die orale Erhaltungsdosis beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
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• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Voriconazol und Phenytoin muss die Erhaltungsdosis erhöht werden (siehe "Interaktionen" ). Die orale Erhaltungsdosis beträgt in diesem Fall 400 mg alle 12 h (bzw. 200 mg alle 12 h bei Patienten mit einem Körpergewicht <40 kg).
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• --Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich).
• -hochdosiertem Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• +-Efavirenz in Standarddosierung (400 mg und mehr, einmal täglich).
• +hochdosiertem Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• +-Eplerenon.
• +-Voclosporin.
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• -Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe "Interaktionen" ). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
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• +Wenn Voriconazol zusammen mit Efavirenz gegeben wird, muss die Erhaltungsdosis von Voriconazol auf 400 mg alle 12 h erhöht und die Dosis von Efavirenz auf 300 mg einmal täglich verringert werden (siehe "Interaktionen" ). Nach Beendigung der Therapie mit Voriconazol ist die ursprüngliche Dosierung von Efavirenz wieder aufzunehmen.
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• -Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe "Interaktionen" ). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
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• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Voriconazol sind die Methadon-Plasmakonzentrationen erhöht (siehe "Interaktionen" ). Es ist daher eine engmaschige Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen und Toxizitätserscheinungen von Methadon, insbesondere einer Verlängerung der QT-Dauer, erforderlich. Allenfalls ist eine Reduktion der Methadondosis angezeigt.
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• -Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden CYP450-Induktoren mit Voriconazol ist kontraindiziert: langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Efavirenz in Standarddosen (400 mg und mehr, einmal täglich), Johanniskraut (CYP450-Induktor), Rifabutin, Rifampicin, hochdosiertes Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• +Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden CYP450-Induktoren mit Voriconazol ist kontraindiziert: langwirksame Barbiturate (z.B. Phenobarbital), Carbamazepin, Efavirenz in Standarddosen (400 mg und mehr, einmal täglich), Johanniskraut (CYP450-Induktor), Rifabutin, Rifampicin, hochdosiertes Ritonavir (2x täglich 400 mg oder mehr).
• -Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer reduzierten Voriconazol-Exposition führen können und/oder eine Dosisanpassung von Voriconazol erfordern: Efavirenz (300 mg einmal täglich), Flucloxacillin, Letermovir (CYP2C9- und CYP2C19-Induktor), Phenytoin, niedrig dosiertes Ritonavir (100 mg zweimal täglich).
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• +Beispiele für Wirkstoffe, die zu einer reduzierten Voriconazol-Exposition führen können und/oder eine Dosisanpassung von Voriconazol erfordern: Efavirenz (300 mg einmal täglich), Flucloxacillin, Letermovir (CYP2C9- und CYP2C19-Induktor), Phenytoin, niedrig dosiertes Ritonavir (100 mg zweimal täglich).
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• -Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Voriconazol ist daher kontraindiziert: QTc-verlängernde CYP3A4-Substrate (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Haloperidol, Ivabradin, Pimozid), durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Finerenon, Sirolimus.
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• +Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel mit Voriconazol ist daher kontraindiziert: QTc-verlängernde CYP3A4-Substrate (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Haloperidol, Ivabradin, Pimozid), durch CYP3A4 metabolisierte Ergot-Alkaloide (Ergotamin, Dihydroergotamin), Eplerenon, Finerenon, Sirolimus, Voclosporin.
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• -Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
• + Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
• - Ergotamin, Dihydroergotamin) Finerenon Johanniskrautpräparate Lercanidipin
• - Quetiapin Ranolazin Rifabutin/Rifampicin hochdosiertes Ritonavir Sertindol
• - Sildenafil in der Indikation pulmonalarterielle Hypertonie Sirolimus
• - Ticagrelor CYP3A4-Substrate, für welche eine QT-verlängernde Wirkung bekannt
• - ist (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon, Dronedaron, Haloperidol,
• - Lurasidon, Ivabradin)
• + Ergotamin, Dihydroergotamin) Eplerenon Finerenon Johanniskrautpräparate
• + Lercanidipin Quetiapin Ranolazin Rifabutin/Rifampicin hochdosiertes Ritonavir
• + Sertindol Sildenafil in der Indikation pulmonalarterielle Hypertonie
• + Sirolimus Ticagrelor Voclosporin CYP3A4-Substrate, für welche eine
• + QT-verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B. Amiodaron, Chinidin, Domperidon,
• + Dronedaron, Haloperidol, Lurasidon, Ivabradin)
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• -↑: Ratio <2; ↑↑: 2≤ Ratio <5; ↑↑↑: Ratio ≥5; ↓: Ratio >0.6; ↓↓: 0.2< Ratio ≤0.6; ↓↓↓: Ratio ≤0.2; ↔: keine relevante Veränderung
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• +↑: Ratio <2; ↑↑: 2≤ Ratio <5; ↑↑↑: Ratio ≥5; ↓: Ratio >0.6; ↓↓: 0.2< Ratio ≤0.6; ↓↓↓: Ratio ≤0.2; ↔: keine relevante Veränderung
• -Arzneimittel Behandlungsschema Ratio Test / Referenz (90% oder Empfehlung
• + Arzneimittel Behandlungsschema Ratio Test / Referenz (90% oder Empfehlung
• - mit Voriconazol 200 1.40) AUCT 1.08 (0.95, 1.22)
• + mit Voriconazol 200 1.40) AUCt 1.08 (0.95, 1.22)
• -stabilen Patienten zusammen mit Voricon 1.41) AUCT 1.70 (1.47, 1.96)
• +stabilen Patienten zusammen mit Voricon 1.41) AUCt 1.70 (1.47, 1.96)
• - mit Voriconazol 200 1.32) AUCT 1.23 (1.13, 1.33)
• + mit Voriconazol 200 1.32) AUCt 1.23 (1.13, 1.33)
• - 1.04) AUCT 0.93 (0.87, 1.00)
• + 1.04) AUCt 0.93 (0.87, 1.00)
• - mg BID 1.37 (1.29, 1.46) AUCT 1.43
• + mg BID 1.37 (1.29, 1.46) AUCt 1.43
• - Cmax 0.34 (0.27, 0.43) AUCT 0.20
• + Cmax 0.34 (0.27, 0.43) AUCt 0.20
• - mg BID 0.96 (0.88, 1.03) AUCτ 1.17 wendung" und "Warnhin
• + mg BID 0.96 (0.88, 1.03) AUCt 1.17 wendung" und "Warnhin
• - AUCT 0.93 (0.77, 1.13)
• + AUCt 0.93 (0.77, 1.13)
• - mg BID 0.86 (0.79, 0.93) AUCτ 1.01 wendung" und "Warnhin
• + mg BID 0.86 (0.79, 0.93) AUCt 1.01 wendung" und "Warnhin
• - AUCT 0.45 (0.38, 0.55)
• + AUCt 0.45 (0.38, 0.55)
• - mit Voriconazol 200 1.28) AUCT 1.01 (0.89, 1.15)
• + mit Voriconazol 200 1.28) AUCt 1.01 (0.89, 1.15)
• -Finerenon Obwohl nicht untersucht, ist es kontraindiziert
• - wahrscheinlich, dass Voriconazol
• - die Plasmakonzentration von
• - Finerenon signifikant erhöht.
• - mit Voriconazol 200 2.07) AUCT 1.79 (1.41, 2.28)
• + mit Voriconazol 200 2.07) AUCt 1.79 (1.41, 2.28)
• - 1.01) AUCT 0.88 (0.77, 1.00)
• + 1.01) AUCt 0.88 (0.77, 1.00)
• - 1.14) AUCT 1.07 (0.98, 1.18)
• + 1.14) AUCt 1.07 (0.98, 1.18)
• - (1.22, 1.40) AUCT 1.47 (1.38, (siehe "Warnhinweise
• + (1.22, 1.40) AUCt 1.47 (1.38, (siehe "Warnhinweise
• - (1.53, 1.79) AUCT 2.03 (1.85, men" )
• + (1.53, 1.79) AUCt 2.03 (1.85, men" )
• -lestradiol (kombiniertes (1.28, 1.45) AUCT 1.61 (1.50,
• +lestradiol (kombiniertes (1.28, 1.45) AUCt 1.61 (1.50,
• - tivum) (1.03, 1.28) AUCT 1.53 (1.44,
• + tivum) (1.03, 1.28) AUCt 1.53 (1.44,
• - (1.03, 1.27) AUCT 1.46 (1.32,
• + (1.03, 1.27) AUCt 1.46 (1.32,
• - 2.64) AUCT 3.80 (3.28, 4.41)
• + 2.64) AUCt 3.80 (3.28, 4.41)
• - 1.25) AUCT 1.41 (1.29, 1.55)
• + 1.25) AUCt 1.41 (1.29, 1.55)
• - 1.93) AUCT 1.81 (1.56, 2.10) (siehe "Dosierung/Anw
• + 1.93) AUCt 1.81 (1.56, 2.10) (siehe "Dosierung/Anw
• - 0.74) AUCT 0.36 (0.30, 0.43) eise und Vorsichtsmas
• + 0.74) AUCt 0.36 (0.30, 0.43) eise und Vorsichtsmas
• - mit Voriconazol 200 1.15) AUCT 1.04 (0.97, 1.12)
• + mit Voriconazol 200 1.15) AUCt 1.04 (0.97, 1.12)
• - azol 400 mg BID 3.97) AUCτ 4.31 (3.47, 5.36)
• + azol 400 mg BID 3.97) AUCt 4.31 (3.47, 5.36)
• - 2.57) AUCT 1.87 (1.47, 2.37)
• + 2.57) AUCt 1.87 (1.47, 2.37)
• - azol 200 mg BID 0.43) AUCT 0.22 (0.15, 0.32)
• + azol 200 mg BID 0.43) AUCt 0.22 (0.15, 0.32)
• - (0.05, 0.10) AUCτ 0.05 (0.03,
• + (0.05, 0.10) AUCt 0.05 (0.03,
• - 1.15) AUCT 0.95 (0.77, 1.17)
• + 1.15) AUCt 0.95 (0.77, 1.17)
• - (0.27, 0.38) AUCT 0.17 (0.14,
• + (0.27, 0.38) AUCt 0.17 (0.14,
• - 0.95) AUCT 0.87 (0.74, 1.03)
• + 0.95) AUCt 0.87 (0.74, 1.03)
• - 0.91) AUCT 0.61 (0.48, 0.78)
• + 0.91) AUCt 0.61 (0.48, 0.78)
• - (oral) 7.52) AUCT 11.14 (9.87, 12.6)
• + (oral) 7.52) AUCt 11.14 (9.87, 12.6)
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• -a Wo keine Angaben zur Ratio Test/Referenz vorliegen, ist stattdessen die Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent angegeben.
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• +a Wo keine Angaben zur Ratio Test/Referenz vorliegen, ist stattdessen die Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent angegeben.
• -Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Warfarin zusammen mit 300 mg Voriconazol erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumaron und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor, es ist jedoch mit vergleichbaren Veränderungen zu rechnen. Wird Voriconazol zusammen mit einem Cumarinderivat (Vitamin K-Antagonisten) angewendet, so sollten die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht und ggf. die Antikoagulantien-Dosis angepasst werden.
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• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 30 mg Warfarin zusammen mit 300 mg Voriconazol erhöhte die maximale Prothrombinzeit um 93%. Für Acenocoumaron und Phenprocoumon liegen keine entsprechenden Studien vor, es ist jedoch mit vergleichbaren Veränderungen zu rechnen. Wird Voriconazol zusammen mit einem Cumarinderivat (Vitamin K-Antagonisten) angewendet, so sollten die Gerinnungsparameter engmaschig überwacht und ggf. die Antikoagulantien-Dosis angepasst werden.
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• -Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit oesophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
• +Das Sicherheitsprofil von Voriconazol bei Erwachsenen wurde anhand gepoolter Daten einer Sicherheitsdatenbank mit über 2000 untersuchten Personen (davon 1603 Patienten in Therapiestudien) bewertet. Es handelt sich hierbei um eine heterogene Population aus Patienten mit malignen hämatologischen Erkrankungen, HIV-infizierten Patienten mit ösophagealer Candidose oder refraktären Pilzinfektionen, nicht neutropenischen Patienten mit Candidämie oder Aspergillose und gesunden Probanden.
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• -Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.
• -Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe "Klinische Wirksamkeit" ) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• -Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
• +Voriconazol besitzt in vitro ein breites antimykotisches Wirkspektrum mit antimyzetischem Potenzial gegen Candida-Species (einschliesslich fluconazol-resistenter C. krusei und resistenter Stämme von C. glabrata und C. albicans) sowie fungizide Aktivität gegen alle getesteten Aspergillus-Species. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vitro eine fungizide Aktivität gegen seltene Pilzpathogene wie Scedosporium oder Fusarium.
• +Klinische Wirksamkeit (mit partieller oder vollständiger Remission, siehe "Klinische Wirksamkeit" ) wurde gezeigt bei Infektionen durch Aspergillus spp (einschliesslich A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans), Candida spp. (einschliesslich C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis sowie bei einer beschränkten Anzahl von Infektionen mit C. dubliniensis, C. inconspicua und C. guilliermondii), Scedosporium spp. (einschliesslich S. apiospermum, S. prolificans) und Fusarium spp.
• +Weitere behandelte Pilzinfektionen (häufig mit partieller oder vollständiger Remission) umfassten Einzelfälle von Infektionen mit Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserholium rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. einschl. P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis, Trichosporon spp. einschliesslich Infektionen durch T. beigelii.
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• -EUCAST (European Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• +EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) Breakpoints
• -Candida Species Minimale Hemmkonzent
• + Candida Species Minimale Hemmkonzent
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• -Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
• +Die in-vitro-Aktivität von Voriconazol gegenüber Candida-Species ist nicht einheitlich. Insbesondere für C. glabrata ist die MHK für Voriconazol bei Fluconazol-resistenten Isolaten proportional höher als bei Fluconazol-empfindlichen Isolaten. Daher sollte unbedingt eine genaue Speciesbestimmung des Candida-Erregers durchgeführt werden.
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• -Mit Ausnahme von Aspergillus fumigatus und A. nidulans liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST-Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp-Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden. Die ECOFFs für die entsprechenden Spezies (A. flavus, A. niger und A. terreus) sind im Allgemeinen eine zweifache Verdünnung höher als für A. fumigatus.
• -Aspergillus-Species Minimale Hemmkonzent
• +Mit Ausnahme von Aspergillus fumigatus und A. nidulans liegen bisher keine ausreichenden Daten vor. Es wurden jedoch epidemiologische Cut-off (ECOFF) Werte für Voriconazol nach EUCAST-Methoden bestimmt, welche zwischen der Wildtyp-Population und Isolaten mit erworbener Resistenz unterscheiden. Die ECOFFs für die entsprechenden Spezies (A. flavus, A. niger und A. terreus) sind im Allgemeinen eine zweifache Verdünnung höher als für A. fumigatus.
• + Aspergillus-Species Minimale Hemmkonzent
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• -Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.
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• +Die Untersuchung umfasste 55 Patienten mit schweren refraktären Candida-Infektionen (einschliesslich Candidämie sowie disseminierten und anderen invasiven Candida-Infektionen), die auf eine vorhergehende antimykotische Behandlung, vor allem mit Fluconazol, nicht angesprochen hatten. Ein Therapieerfolg wurde bei 24 Patienten (15 vollständige und 9 partielle Remissionen) erzielt. Bei Infektionen mit Fluconazol-resistenten Candida-Species, die nicht zur albicans-Gruppe gehörten, wurde ein Therapieerfolg bei 3/3 Infektionen mit C. krusei (vollständige Remissionen) und bei 6/8 Infektionen mit C. glabrata (5 vollständige Remissionen, 1 partielle) erzielt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit wurden durch begrenzte Empfindlichkeitsdaten bestätigt.
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• -In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.
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• +In klinischen Studien erhielten 561 Patienten Voriconazol über mehr als 12 Wochen, davon 136 Patienten mehr als 6 Monate lang.
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• -In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
• -In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.
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• +In einer plazebokontrollierten, randomisierten Einzeldosis-Crossover-Studie wurde bei Probanden die Wirkung von drei oralen Einzeldosen Voriconazol und einer Einzeldosis Ketoconazol auf das QT-Intervall untersucht. Dabei betrug der plazebo-adjustierte, mittlere Maximalanstieg der QTc gegenüber dem Ausgangswert 5.1, 4.8 bzw. 8.2 msec nach 800, 1200 bzw. 1600 mg Voriconazol und 7.0 msec nach 800 mg Ketoconazol. In keiner Behandlungsgruppe wurde ein Anstieg der QTc um ≥60 msec gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Bei keinem der Probanden wurde die möglicherweise klinisch relevante Grenze des QT-Intervalls von 500 msec überschritten. Bei einem männlichen Probanden wurde nach 1200 mg Voriconazol ein QTc Anstieg auf 452 msec beobachtet. Bei einer weiblichen Probandin kam es zum QTc Anstieg auf 470 msec nach Gabe von 1600 mg Voriconazol.
• +In der Post Marketing-Phase wurde unter hohen Dosen Voriconazol eine QTc-Verlängerung bis 525 ms beobachtet.
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• -Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5fachen Zunahme der AUCτ führt.
• +Die Pharmakokinetik von Voriconazol ist infolge seines sättigbaren Metabolismus nicht linear. Bei höheren Dosierungen wurden überproportionale Plasmaspiegel gemessen. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Voriconazoldosis von 200 mg alle 12 h auf 300 mg alle 12 h im Durchschnitt ungefähr zu einer 2.5fachen Zunahme der AUCt führt.
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• -Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%).
• -Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCτ der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
• +Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resorbiert, wobei nach 1-2 h maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) erreicht werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe ist variabel und beträgt im Mittel etwa 85-90% (Bereich etwa 60-100%).
• +Bei Mehrfachgaben von Voriconazol in Verbindung mit sehr fettreichen Mahlzeiten reduzierten sich die Cmax und AUCt der Filmtablette um 34% bzw. 24%.
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• -Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
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• +Bei Gabe der empfohlenen Anfangsdosierung (loading dose) werden annähernde Steady-State-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 h erreicht. Ohne die loading dose wurden beim Grossteil der Patienten mit den Erhaltungsdosen alle 12 h am 6. Behandlungstag Steady-State-Plasmaspiegel erreicht.
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• -In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCτ) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
• +In-vivo-Studien ergaben, dass CYP2C19 wesentlich am Metabolismus von Voriconazol beteiligt ist. Dieses Enzym zeigt einen genetischen Polymorphismus. Es ist anzunehmen, dass 15-20% der asiatischen Bevölkerung CYP2C19-Substrate verzögert verstoffwechseln (sog. Poor Metaboliser). Bei der weissen und schwarzen Bevölkerung beträgt die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3-5%. Aus Studien an gesunden Weissen und Japanern geht hervor, dass bei homozygoten Poor Metabolisern durchschnittlich 4fach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCt) erreicht werden als bei Homozygoten mit schneller Metabolisierung. Heterozygote weisen durchschnittlich 2fach höhere Voriconazol-Spiegel auf als Homozygote mit schneller Metabolisierung.
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• -Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.
• +Aus den gepoolten Daten von 10 Therapiestudien ergab sich ein Median der durchschnittlichen und maximalen Plasmaspiegel von 2425 ng/ml (Interquartilsbereich von 1193-4380 ng/ml) bzw. von 3742 ng/ml (Interquartilsbereich von 2027-6302 ng/ml). Eine positive Korrelation zwischen mittleren, maximalen oder minimalen Plasmaspiegeln und klinischer Wirksamkeit wurde in Therapiestudien nicht beobachtet.
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• -Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCτ bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCτ bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
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• +Nach oraler Einmalgabe (200 mg) war die AUCt bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) um 233% höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Die Proteinbindung von Voriconazol wurde durch die Leberinsuffizienz nicht beeinflusst.
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe war die AUCt bei Patienten mit mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh B) unter einer Erhaltungsdosis von 100 mg Voriconazol alle 12 h ähnlich jener bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter 200 mg alle 12 h. Pharmakokinetische Daten zu Patienten mit schwerer Leberzirrhose (Child-Pugh C) liegen nicht vor.
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• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax und AUCτ beobachtet.
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCt bei gesunden älteren Männern (≥65 Jahre) um 61% bzw. 86% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). Zwischen gesunden älteren Frauen (≥65 Jahre) und gesunden jungen Frauen (18-45 Jahre) wurden keine signifikanten Unterschiede von Cmax und AUCt beobachtet.
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• -Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit einem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• -Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCτ) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
• +Die empfohlene orale Dosierung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf einer populations-pharmakokinetischen Analyse der gepoolten Daten von 112 immunkompromittierten Patienten im Alter von 2 bis <12 Jahren und 26 immunkompromittierten Patienten im Alter von 12 bis <17 Jahren. In 3 pädiatrischen Pharmakokinetikstudien wurden intravenöse Mehrfachgaben von 3, 4, 6, 7 und 8 mg/kg zweimal täglich und orale Mehrfachdosen (mit einem Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen) von 4 mg/kg, 6 mg/kg sowie 200 mg alle 12 h untersucht. In einer Pharmakokinetikstudie an Jugendlichen wurden intravenöse Initialdosen von 6 mg/kg zweimal täglich am 1. Tag gefolgt von einer intravenösen Dosis von 4 mg/kg alle 12 h und 300 mg oral als Filmtabletten alle 12 h untersucht. Bei den pädiatrischen Patienten wurde im Vergleich zu Erwachsenen eine höhere interindividuelle Variabilität beobachtet.
• +Ein Vergleich der Daten der Populations-Pharmakokinetik bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten zeigte, dass die erwartete Gesamtexposition (AUCt) bei Kindern nach einer intravenösen Initialdosis von 9 mg/kg mit jener bei Erwachsenen nach einer intravenösen Initialdosis von 6 mg/kg vergleichbar ist. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter intravenösen Erhaltungsdosen von 4 und 8 mg/kg alle 12 h war mit jener unter einer intravenösen Erhaltungsdosis von 3 bzw. 4 mg/kg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Die erwartete Gesamtexposition bei Kindern unter einer oralen Erhaltungsdosis von 9 mg/kg (maximal 350 mg) alle 12 h war mit jener unter einer oralen Dosis von 200 mg alle 12 h bei Erwachsenen vergleichbar. Unter einer intravenösen Dosis von 8 mg/kg wird eine ca. 2-fach höhere Voriconazol-Exposition erwartet als unter einer oralen Dosis von 9 mg/kg.
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• -In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCτ bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCτ keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).
• +In einer Studie mit oraler Mehrfachgabe waren Cmax und AUCt bei gesunden jungen Frauen um 83% bzw. 113% höher als bei gesunden jungen Männern (18-45 Jahre). In derselben Studie wurden für Cmax und AUCt keine signifikanten Unterschiede zwischen gesunden älteren Frauen und älteren Männern beobachtet (≥65 Jahre).
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• -Februar 2025
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• +Januar 2026