• -Pitolisantum (utPitolisantihydrochloridum)
• +Pitolisantum (ut Pitolisanti hydrochloridum)
• -Cellulosummicrocristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcoholvinylicus), Magnesiistearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalisanhydrica, Color E 171
• +Cellulosum microcristallinum, Crospovidonum, Talcum, Poly(alcohol vinylicus), Magnesii stearas, Macrogolum 3350, Silica colloidalis anhydrica, Color E 171
• -Wakix18 mg Filmtabletten
• +Wakix 18 mg Filmtabletten
• -PsychiatrischeErkrankungen
• +Psychiatrische Erkrankungen
• -Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin,Doxylamin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.
• +Antihistaminika (H1-Rezeptor-Antagonisten), die die Blut-Hirn-Schranke überwinden (z. B. Pheniraminmaleat, Chlorpheniramin, Diphenhydramin, Promethazin, Mepyramin, Doxylamin), können die Wirksamkeit von Pitolisant beeinträchtigen.
• -Die Kombination von Pitolisant mit Modafinil oder Natriumoxybat, welche Standardbehandlungen gegen Narkolepsie sind, wurde bei gesunden Probanden intherapeutischen Dosen untersucht. Weder mit Modafinil noch mit Natriumoxybat wurden klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.
• +Die Kombination von Pitolisant mit Modafinil oder Natriumoxybat, welche Standardbehandlungen gegen Narkolepsie sind, wurde bei gesunden Probanden in therapeutischen Dosen untersucht. Weder mit Modafinil noch mit Natriumoxybat wurden klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelwechselwirkungen beobachtet.
• -In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Samenparameter gezeigt, ohne signifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere.Bei behandelten weiblichen Tieren zeigten die Studien eine Reduzierung des prozentualen Anteils lebender Föten (siehe "Präklinische Daten" ).
• +In tierexperimentellen Studien wurden Auswirkungen auf die Samenparameter gezeigt, ohne signifikante Auswirkung auf die Reproduktionsleistung der männlichen Tiere. Bei behandelten weiblichen Tieren zeigten die Studien eine Reduzierung des prozentualen Anteils lebender Föten (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisantbei Erwachsenen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %),Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).
• +Die häufigsten im Zusammenhang mit Pitolisant bei Erwachsenen gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind Schlaflosigkeit (8,4 %), Kopfschmerzen (7,7 %), Übelkeit (4,8 %), Angst (2,1 %), Reizbarkeit (1,8 %), Schwindelgefühl (1,4 %), Depressionen (1,3 %), Tremor (1,2 %), Schlafstörungen (1,1 %), Ermüdung (1,1 %), Erbrechen (1,0 %), Vertigo (1,0 %), Dyspepsie (1,0 %), Gewichtszunahme (0,9 %) und Schmerzen im Oberbauch (0,9 %). Die schwerwiegendsten UAW sind abnormaler Gewichtsverlust (0,09 %) und Spontanabort (0,09 %).
• -Gelegentlich: Agitiertheit, optische/ akustische Halluzination, Affektlabilität, Abnorme Träume, Dyssomnie, Durchschlafstörung, Einschlafstörung, Vorzeitiges Erwachen, Nervosität, Anspannung, Apathie, Albträume, Ruhelosigkeit, Panikattacke, Suizidgedanken, verminderte Libido, gesteigerte Libido.
• -Selten: anormales Verhalten, Verwirrtheitszustand, depressive Verstimmung, Erregbarkeit, Zwangsgedanken, Dysphorie, hypnopompeHalluzination,Depressivsymptom, hypnagoge Halluzination, geistige Beeinträchtigung.
• +Gelegentlich: Agitiertheit, optische / akustische Halluzination, Affektlabilität, Abnorme Träume, Dyssomnie, Durchschlafstörung, Einschlafstörung, Vorzeitiges Erwachen, Nervosität, Anspannung, Apathie, Albträume, Ruhelosigkeit, Panikattacke, Suizidgedanken, verminderte Libido, gesteigerte Libido.
• +Selten: anormales Verhalten, Verwirrtheitszustand, depressive Verstimmung, Erregbarkeit, Zwangsgedanken, Dysphorie, hypnopompe Halluzination, Depressivsymptom, hypnagoge Halluzination, geistige Beeinträchtigung.
• -Gelegentlich: Asthenie, Brustschmerz, sich anormal fühlen,Unwohlsein, Ödem, Peripheres Ödem.
• +Gelegentlich: Asthenie, Brustschmerz, sich anormal fühlen, Unwohlsein, Ödem, Peripheres Ödem.
• -Pitolisant ist ein starker, oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist des Histamin-H3-Rezeptors, der mittels Blockierung der Histamin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, einem wichtigen Erregungssystem mitweitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn. Eine erhöhte Ausschüttung von Dopamin im Striatum, einschliesslich des Nucleus accumbens, wurde im Zusammenhang mit Pitolisant hingegen nicht nachgewiesen.
• +Pitolisant ist ein starker, oral wirksamer Histamin-H3-Rezeptor-Antagonist/inverser Agonist des Histamin-H3-Rezeptors, der mittels Blockierung der Histamin-Autorezeptoren die Aktivität von histaminergen Neuronen im Gehirn, einem wichtigen Erregungssystem mit weitläufigen Projektionen in das gesamte Gehirn, verstärkt. Darüber hinaus moduliert Pitolisant verschiedene Neurotransmittersysteme und erhöht dadurch die Ausschüttung von Acetylcholin, Noradrenalin und Dopamin im Gehirn. Eine erhöhte Ausschüttung von Dopamin im Striatum, einschliesslich des Nucleus accumbens, wurde im Zusammenhang mit Pitolisant hingegen nicht nachgewiesen.
• -Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt. Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie HARMONY III verfügbar.
• +Bei Narkolepsie (mit oder ohne Kataplexie) handelt es sich um eine chronische Erkrankung. Die Wirksamkeit von Pitolisant bei einer Dosierung von bis zu 36 mg einmal täglich zur Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie wurde in zwei 8-wöchigen Hauptstudien, nämlich in den multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien Harmony I und Harmony CTP, nachgewiesen. In Harmony Ibis, einer Studie mit einem ähnlichen Design, war die Dosis auf 18 mg einmal täglich begrenzt. Die Langzeitsicherheitsdaten von Pitolisant bei dieser Indikation sind in der offenen Langzeitstudie HARMONY III verfügbar.
• -Die Zulassungsstudie (Harmony I) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (EpworthSleepinessScale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p <0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).
• +Die Zulassungsstudie (Harmony I) mit flexibler Dosisanpassung, in der das Prüfpräparat mit Placebo und Modafinil (400 mg/Tag) verglichen wurde, umfasste 94 Patienten (31 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt, 30 mit Placebo und 33 mit Modafinil). Die Anfangsdosis betrug 9 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. Um die Wirksamkeit von Pitolisant auf die exzessive Tagesschläfrigkeit zu beurteilen, wurde der Score (Punktwert) auf dem Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen. Die Ergebnisse bei Anwendung von Pitolisant waren jenen in der Placebogruppe signifikant überlegen (mittlerer Unterschied: -3,33; 95%-KI [-5,83 bis - 0,83]; p <0,05), unterschied sich jedoch nicht signifikant von den Ergebnissen in der Modafinil- Gruppe (mittlerer Unterschied: 0,12; 95%-KI [-2,5 bis 2,7]). Für die beiden wirkstoffhaltigen Substanzen wurde ein ähnlicher wachheitsfördernder Effekt ermittelt (Abbildung 1).
• -Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (EpworthSleepinessScale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony I
• +Abbildung 1: Veränderungen des Punktwertes im Epworth-Test zur Tagesschläfrigkeit (Epworth Sleepiness Scale; ESS) (Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts [SEM]) von der Baseline bis Woche 8 in der Studie Harmony I
• -An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Modafinil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zumVergleich von Ergebnissen mit oder ohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94; p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei einer Dosis von 18 mg einmal täglich standen nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).
• +An der zweiten Zulassungsstudie (Harmony Ibis) nahmen 165 Patienten teil; 67 Patienten wurden mit Pitolisant, 33 mit Placebo und 65 mit Modafinil behandelt. Das Studiendesign ähnelte jenem der Studie Harmony I; der einzige Unterschied war, dass die Höchstdosis für Pitolisant, die von 75 % der Patienten erreicht wurde, 18 mg einmal täglich statt 36 mg einmal täglich (wie in der Studie Harmony I) betrug. Da ein erhebliches Ungleichgewicht zum Vergleich von Ergebnissen mit oder ohne Clustergruppierung von Prüfzentren führte, zeigte der konservativste Ansatz für Pitolisant im Vergleich zu Placebo eine nicht signifikante Reduzierung des ESS-Score (Pitolisant-Placebo = -1,94; p=0,065). Die Ergebnisse zur Inzidenz von Kataplexien bei einer Dosis von 18 mg einmal täglich standen nicht im Einklang mit jenen der ersten Zulassungsstudie (36 mg einmal täglich).
• -Das Design von Harmony CTP, der dritten doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Zulassungsstudie zum Vergleich von Pitolisant mit Placebo, war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Pitolisant bei Narkolepsie-Patienten mit häufig auftretender Kataplexie nachzuweisen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl an Kataplexie-Attacken pro Woche zwischen der 2-wöchigen Baseline und dem 4-wöchigen Zeitraum mit stabiler Behandlung zum Ende der Studie. In die Studie wurden 105 Narkolepsie- Patienten mit häufigen wöchentlichen Kataplexie-Attacken zum Baselinezeitpunkt aufgenommen (54 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt und 51 mit Placebo). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit inAbständen von einer Woche auf 9 mg, 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (65 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich.
• +Das Design von Harmony CTP, der dritten doppelblinden, randomisierten Parallelgruppen-Zulassungsstudie zum Vergleich von Pitolisant mit Placebo, war darauf ausgelegt, die Wirksamkeit von Pitolisant bei Narkolepsie-Patienten mit häufig auftretender Kataplexie nachzuweisen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der durchschnittlichen Anzahl an Kataplexie-Attacken pro Woche zwischen der 2-wöchigen Baseline und dem 4-wöchigen Zeitraum mit stabiler Behandlung zum Ende der Studie. In die Studie wurden 105 Narkolepsie- Patienten mit häufigen wöchentlichen Kataplexie-Attacken zum Baselinezeitpunkt aufgenommen (54 Patienten wurden mit Pitolisant behandelt und 51 mit Placebo). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von einer Woche auf 9 mg, 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Die meisten Patienten (65 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich.
• -Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie- Episoden (Weekly Rate ofCataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der Placebogruppe signifikant überlegen (p <0,0001), mit einer progressiven Reduzierung von der Baseline bis zum Behandlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Gruppe 7,31 (Median = 6,5 [4,5;12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe (bis zum Ende der Behandlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie- Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant- Gruppe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die beobachtete WRC in der Pitolisant-Gruppe betrug etwa die Hälfte der WRC in der Placebo-Gruppe; dieEffektgrösse von Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p <0,0001) zusammengefasst.
• +Hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunkts, der wöchentlichen Inzidenz von Kataplexie- Episoden (Weekly Rate of Cataplexy; WRC), waren die Ergebnisse von Pitolisant jenen aus der Placebogruppe signifikant überlegen (p <0,0001), mit einer progressiven Reduzierung von der Baseline bis zum Behandlungsende von 64 % (Abbildung 2). Zum Baselinezeitpunkt betrug das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- bzw. in der Pitolisant-Gruppe 7,31 (Median = 6,5 [4,5;12) und 9,15 (Median = 8,5 [5,5; 15,5]). Während des Behandlungszeitraums mit stabiler Dosisgabe (bis zum Ende der Behandlung) verringerte sich bei Patienten, bei denen mindestens eine Kataplexie- Episode aufgetreten war, das geometrische Mittel der WRC in der Placebo- und in der Pitolisant- Gruppe auf 6,79 (Median = 6 [3; 15]) bzw. 3,28 [Median = 3 [1,3; 6]). Die beobachtete WRC in der Pitolisant-Gruppe betrug etwa die Hälfte der WRC in der Placebo-Gruppe; die Effektgrösse von Pitolisant im Vergleich zu Placebo wurde durch die relative Rate (rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95%-KI [0,435 bis 0,603]; p <0,0001) zusammengefasst.
• -Die Wirksamkeit von Pitolisant bis zu einer Dosis von 36 mg einmal täglich wurde für die Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren im Rahmen einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie untersucht. Die Studie umfasste 110 Patienten (72 Patienten in der Pitolisant-Gruppe, 38 Patienten in der Placebo-Gruppe). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von 1 Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wurde eine Höchstdosis von 18 mg beibehalten. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. 35 Patienten (31,8 %) waren 6 bis 11 Jahre alt und 75 Patienten (68,2 %) waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Um die Wirksamkeit von Pitolisant bei übermässiger Schläfrigkeit während des Tages (ExcessiveDaytimeSleepiness, EDS) und Kataplexie (Cateplexy, CTP) zu beurteilen, wurde der Gesamt-Punktwert auf der UllanlinnaNarcolepsyScale (UNS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen, das als Veränderung vom Studienbeginn bis zum Ende des doppelblinden Zeitraums bewertet wurde. Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] auf der UNS zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p = 0,0073. Sekundäre Endpunkte waren die PaediatricDaytimeSleepinessScale (Skala zur Tagesschläfrigkeit bei Kindern und Jugendlichen, PDSS), der UNScataplexy (CTP) subscore und die wöchentliche Kataplexierate (Weekly Rate ofCataplexy, WRC). Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] beim PDSS-Gesamt-Punktwert zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. In der Untergruppe der Patienten mit Narkolepsie Typ 1, für die bei Aufnahme in die Studie kein Mindestmass an Kataplexie erforderlich war (n = 61 in der Pitolisant-Gruppe; n = 29 in der Placebo-Gruppe), betrug der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95% KI] des UNS-CTP-Subscores zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, und das Ratenverhältnis zwischen der WRC in der Pitolisant-Gruppe und der WRC in der Placebo-Gruppe fiel, bereinigt um den Ausgangswert, zugunsten von Pitolisant aus (0,42 [95-%-KI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).
• +Die Wirksamkeit von Pitolisant bis zu einer Dosis von 36 mg einmal täglich wurde für die Behandlung von Narkolepsie mit oder ohne Kataplexie bei Kindern im Alter von 6 bis unter 18 Jahren im Rahmen einer 8-wöchigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie untersucht. Die Studie umfasste 110 Patienten (72 Patienten in der Pitolisant-Gruppe, 38 Patienten in der Placebo-Gruppe). Die Anfangsdosis betrug 4,5 mg einmal täglich und wurde entsprechend der Wirksamkeit, dem Ansprechen und der Verträglichkeit in Abständen von 1 Woche auf 18 mg bzw. 36 mg einmal täglich erhöht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg wurde eine Höchstdosis von 18 mg beibehalten. Die meisten Patienten (60 %) erreichten eine Dosierung von 36 mg einmal täglich. 35 Patienten (31,8 %) waren 6 bis 11 Jahre alt und 75 Patienten (68,2 %) waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Um die Wirksamkeit von Pitolisant bei übermässiger Schläfrigkeit während des Tages (Excessive Daytime Sleepiness, EDS) und Kataplexie (Cateplexy, CTP) zu beurteilen, wurde der Gesamt-Punktwert auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (UNS) als primäres Wirksamkeitskriterium herangezogen, das als Veränderung vom Studienbeginn bis zum Ende des doppelblinden Zeitraums bewertet wurde. Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] auf der UNS zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,69 (1,37) [-6,38; -0,99], p = 0,0073. Sekundäre Endpunkte waren die Paediatric Daytime Sleepiness Scale (Skala zur Tagesschläfrigkeit bei Kindern und Jugendlichen, PDSS), der UNScataplexy (CTP) subscore und die wöchentliche Kataplexierate (Weekly Rate of Cataplexy, WRC). Der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95-%-KI] beim PDSS-Gesamt-Punktwert zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) betrug -3,41 (1,07) [-5,52; -1,31], p = 0,0015. In der Untergruppe der Patienten mit Narkolepsie Typ 1, für die bei Aufnahme in die Studie kein Mindestmass an Kataplexie erforderlich war (n = 61 in der Pitolisant-Gruppe; n = 29 in der Placebo-Gruppe), betrug der geschätzte Unterschied des Kleinste-Quadrate-Mittelwerts (SE, Standardfehler) [95% KI] des UNS-CTP-Subscores zwischen den Behandlungsgruppen (Pitolisant minus Placebo) -1,77 (0,78) [-3,29; -0,24], p=0,0229, und das Ratenverhältnis zwischen der WRC in der Pitolisant-Gruppe und der WRC in der Placebo-Gruppe fiel, bereinigt um den Ausgangswert, zugunsten von Pitolisant aus (0,42 [95-%-KI: 0,18; 1,01], p = 0,0540).
• - Placebo (n = 38) Pitolisant (n = 72)
• + Placebo (n = 38) Pitolisant (n = 72)
• -Mittelwert bei Studienbeginn (SD)Mittelwert am Ende 23.68 (9.08)21.77 24.63 (7.80)18.23
• -der Behandlung (SD)Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) (9.25) -2.60 (1.35) (8.14) -6.29 (1.14)-3.
• -– Veränderung gegenüber dem AusgangswertSchätzung, 69 (-6.38; -0.99)0.007
• -95% KIp-Wert 3
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) Mittelwert am Ende 23.68 (9.08) 21.77 24.63 (7.80) 18.23
• +der Behandlung (SD) Kleinste-Quadrate-Mittelwert (9.25) -2.60 (8.14) -6.29 (1.14)
• +(SE) – Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (1.35) -3.69 (-6.38; -0.99)
• +Schätzung, 95% KI p-Wert 0.0073
• -Mittelwert bei Studienbeginn (SD)Mittelwert am Ende 20.00 (3.49)17.96 20.16 (3.64)14.57
• -der Behandlung (SD)Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) (5.60) -2.11 (0.89) (5.37) -5.53 (0.66)-3.
• -– Veränderung gegenüber dem AusgangswertSchätzung, 41 (-5.52; -1.31)0.001
• -95% KIp-Wert 5
• - Placebo (n = 29) Pitolisant (n = 61)
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) Mittelwert am Ende 20.00 (3.49) 17.96 20.16 (3.64) 14.57
• +der Behandlung (SD) Kleinste-Quadrate-Mittelwert (5.60) -2.11 (5.37) -5.53 (0.66)
• +(SE) – Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (0.89) -3.41 (-5.52; -1.31)
• +Schätzung, 95% KI p-Wert 0.0015
• + Placebo (n = 29) Pitolisant (n = 61)
• -Mittelwert bei Studienbeginn (SD)Mittelwert am Ende 9.03 (4.33)8.07 8.93 (3.96)6.02
• -der Behandlung (SD)Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) (4.62) -1.12 (0.64) (4.00) -2.88 (0.44)-1.
• -– Veränderung gegenüber dem AusgangswertSchätzung, 77 (-3.29; -0.24)0.022
• -95% KIp-Wert 9
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) Mittelwert am Ende 9.03 (4.33) 8.07 8.93 (3.96) 6.02
• +der Behandlung (SD) Kleinste-Quadrate-Mittelwert (4.62) -1.12 (4.00) -2.88 (0.44)
• +(SE) – Veränderung gegenüber dem Ausgangswert (0.64) -1.77 (-3.29; -0.24)
• +Schätzung, 95% KI p-Wert 0.0229
• -Mittelwert bei Studienbeginn (SD)Kleinste-Quadrate-Mit 13.44 (26.92)5.05 8.63 (17.73)2.14
• -telwert (SE) Schätzung, 95% KIp-Wert (0.37) (0.27)0.42 (0.18;
• - 1.01)0.0540
• +Mittelwert bei Studienbeginn (SD) 13.44 (26.92) 5.05 8.63 (17.73) 2.14
• +Kleinste-Quadrate-Mittelwert (SE) Schätzung, 95% KI (0.37) (0.27) 0.42 (0.18;
• +p-Wert 1.01) 0.0540
• -SD: Standardabweichung (standarddeviation); SE: Standardfehler (standarderror); KI:Konfidenzintervall
• +SD: Standardabweichung (standard deviation); SE: Standardfehler (standard error); KI: Konfidenzintervall
• -Abbildung 3: Veränderung des mittleren Gesamt-Punktwerts auf der UllanlinnaNarcolepsyScale (Mittelwert ± SEM) vom Studienbeginn bis zum Ende der Behandlung (vollständiges Analyseset)
• +Abbildung 3: Veränderung des mittleren Gesamt-Punktwerts auf der Ullanlinna Narcolepsy Scale (Mittelwert ± SEM) vom Studienbeginn bis zum Ende der Behandlung (vollständiges Analyseset)
• -In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein Inhibitor von humanem P-Glykoprotein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Konzentration kein signifikanter Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1(organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe "Interaktionen" ).
• +In-vitro-Studien lassen vermuten, dass Pitolisant weder ein Substrat noch ein Inhibitor von humanem P-Glykoprotein und Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) ist. Pitolisant ist kein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Pitolisant ist in der geprüften Konzentration kein signifikanter Inhibitor von OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 oder MATE2K. Pitolisant weist bei einer Konzentration von 1,33 µM eine Hemmung gegenüber OCT1 (organischen Kationentransportern 1) von mehr als 50 % auf; die extrapolierte IC50 von Pitolisant beträgt 0,795 µM (siehe "Interaktionen" ).
• -Nach 1 Monat bei Mäusen, 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen betrug der NOAEL (noobserved adverse effectlevel) 75 mg/kg/Tag, 30 mg/kg/Tag bzw. 12 mg/kg/Tag per os, womit sich im Vergleich zu der Arzneimittelexposition bei therapeutischen Dosen beim Menschen eine Sicherheitsspanne von 9, 1 bzw. 0,4 ergibt. Bei Ratten traten vorübergehende, reversible Episoden von Konvulsion bei Tmax auf, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei dieser Art in hohen Konzentrationen vorkommt, nicht jedoch beim Menschen. Beim Affen wurden bei den höchsten Dosierungen vorübergehende, mit dem ZNS in Zusammenhang stehende klinische Anzeichen gemeldet, einschliesslich Erbrechen, Tremor und Konvulsionen. Bei den höchsten Dosierungen wurden bei Affen keine histopathologischen Veränderungen beobachtet, und Ratten wiesen in einigen Organen (Leber, Duodenum, Thymus, Nebenniere und Lunge) im begrenzten Ausmass gewisse histopathologische Veränderungen auf.
• +Nach 1 Monat bei Mäusen, 6 Monaten bei Ratten und 9 Monaten bei Affen betrug der NOAEL (no observed adverse effect level) 75 mg/kg/Tag, 30 mg/kg/Tag bzw. 12 mg/kg/Tag per os, womit sich im Vergleich zu der Arzneimittelexposition bei therapeutischen Dosen beim Menschen eine Sicherheitsspanne von 9, 1 bzw. 0,4 ergibt. Bei Ratten traten vorübergehende, reversible Episoden von Konvulsion bei Tmax auf, die möglicherweise auf einen Metaboliten zurückzuführen sind, der bei dieser Art in hohen Konzentrationen vorkommt, nicht jedoch beim Menschen. Beim Affen wurden bei den höchsten Dosierungen vorübergehende, mit dem ZNS in Zusammenhang stehende klinische Anzeichen gemeldet, einschliesslich Erbrechen, Tremor und Konvulsionen. Bei den höchsten Dosierungen wurden bei Affen keine histopathologischen Veränderungen beobachtet, und Ratten wiesen in einigen Organen (Leber, Duodenum, Thymus, Nebenniere und Lunge) im begrenzten Ausmass gewisse histopathologische Veränderungen auf.