• -1 ml des Arzneimittels enthält 2.66 mg Phosphat.
• +1 ml des Arzneimittels enthält 2.66mg Phosphat.
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Augentropfen, Lösung.
• +Klare, farblose Lösung. pH-Wert 7,0-7,4 und Osmolarität 280-320 mOsm/kg.
• +1 ml Lösung enthält 20 Mikrogramm Cenegermin.
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• + 
• -Patienten mit einer Augeninfektion sollten behandelt werden, bevor die Therapie mit Oxervate begonnen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Patienten mit einer Augeninfektion sollten behandelt werden, bevor die Therapie mit Oxervate begonnen wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Oxervate darf nur mit dem zugehörigen Anwendungssystem (Adapter und Pipetten), wie in Rubrik «Sonstige Hinweise» und der Gebrauchsanweisung am Ende der Fachinformation beschrieben, angewendet werden.
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• +Oxervate darf nur mit dem zugehörigen Anwendungssystem (Adapter und Pipetten), wie in Rubrik "Sonstige Hinweise" und der Gebrauchsanweisung am Ende der Fachinformation beschrieben, angewendet werden.
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• -Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel angewendet, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 15 Minuten auseinanderliegen. Wenn Augensalbe, Gel oder andere zähflüssige Augentropfen angewendet werden, müssen sie 15 Minuten nach der Behandlung mit Oxervate angewendet werden (siehe auch «Interaktionen»).
• -
• +Wird mehr als ein topisches ophthalmisches Arzneimittel angewendet, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 15 Minuten auseinanderliegen. Wenn Augensalbe, Gel oder andere zähflüssige Augentropfen angewendet werden, müssen sie 15 Minuten nach der Behandlung mit Oxervate angewendet werden (siehe auch "Interaktionen" ).
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• -Die Anwendung von ophthalmologischen topischen Mitteln, die bekanntermassen die Heilung des Epithels hemmen, einschliesslich Corticosteroiden oder Augentropfen mit Konservierungsmitteln wie Benzalkoniumchlorid, Polyquaternium-1, Benzododeciniumbromid, Cetrimid und andere quartäre Ammoniumderivate, sollte während der Behandlung von neurotropher Keratitis, vermieden werden, da sie die Heilung der Hornhaut beeinträchtigen könnten (siehe «Interaktionen»).
• -
• +Die Anwendung von ophthalmologischen topischen Mitteln, die bekanntermassen die Heilung des Epithels hemmen, einschliesslich Corticosteroiden oder Augentropfen mit Konservierungsmitteln wie Benzalkoniumchlorid, Polyquaternium-1, Benzododeciniumbromid, Cetrimid und andere quartäre Ammoniumderivate, sollte während der Behandlung von neurotropher Keratitis, vermieden werden, da sie die Heilung der Hornhaut beeinträchtigen könnten (siehe "Interaktionen" ).
• + 
• +
• -Augeninfektionen müssen vor der Anwendung von Oxervate behandelt werden. Wenn eine Augeninfektion auftritt, muss die Behandlung mit Oxervate bis zum Abklingen der Infektion (siehe «Dosierung/Anwendung») unterbrochen werden.
• +Augeninfektionen müssen vor der Anwendung von Oxervate behandelt werden. Wenn eine Augeninfektion auftritt, muss die Behandlung mit Oxervate bis zum Abklingen der Infektion (siehe "Dosierung/Anwendung" ) unterbrochen werden.
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• +
• -Dieses Arzneimittel enthält 2.66 mg Phosphate pro 1ml Lösung.
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• +Dieses Arzneimittel enthält 2.66mg Phosphate pro 1ml Lösung.
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• -Andere topische ophthalmologische Arzneimittel können angewendet werden, wenn zur Behandlung mit Oxervate ein Abstand von 15 Minuten eingehalten wird. Ausgenommen sind Substanzen, von denen bekannt ist, dass sie die Heilung des Epithels hemmen (z. B. Kortikosteroide oder Augentropfen, die Benzalkoniumchlorid, Polyquaternium-1, Benzododeciniumbromid, Cetrimid und andere quartäre Ammoniumderivate enthalten) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn Augensalbe, Gel oder andere viskose Augentropfen angewendet werden, sollte Oxervate zuerst angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +AnderetopischeophthalmologischeArzneimittelkönnenangewendetwerden,wennzurBehandlung mitOxervateeinAbstandvon15Minuteneingehaltenwird.AusgenommensindSubstanzen,von denen bekannt ist, dass sie die Heilung des Epithels hemmen (z. B. Kortikosteroide oder Augentropfen, die Benzalkoniumchlorid, Polyquaternium-1, Benzododeciniumbromid, Cetrimid und andere quartäre Ammoniumderivate enthalten) (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn Augensalbe, Gel oder andere viskose Augentropfen angewendet werden,sollteOxervatezuerstangewendetwerden(siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
• +
• -Da die systemische Resorption von Cenegermin nach der Anwendung dieses Arzneimittels gering oder nicht nachweisbar ist, sind keine Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
• +DadiesystemischeResorptionvonCenegerminnachderAnwendungdiesesArzneimittelsgering odernichtnachweisbarist,sindkeineWechselwirkungenmitanderenArzneimittelnzuerwarten.
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• +
• -Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Cenegermin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Cenegermin ergaben bei subkutaner Gabe keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• -
• +Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung von Cenegermin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Cenegermin ergaben bei subkutaner Gabe keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
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• +
• -Gelegentlich: Hornhautabszess
• +Gelegentlich:Hornhautabszess
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• -Häufig: Kopfschmerz
• +Häufig:Kopfschmerz
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• -Sehr häufig: Augenschmerzen
• -Häufig: Augenentzündung, Augenlidschmerz, Fremdkörpergefühl im Auge, Tränensekretion verstärkt, Blepharitis, Bindehauthyperämie, Photophobie, Augenreizung, Hornhautablagerungen
• +Sehr häufig:Augenschmerzen
• +Häufig:Augenentzündung, Augenlidschmerz, Fremdkörpergefühl im Auge, Tränensekretion verstärkt, Blepharitis, Bindehauthyperämie, Photophobie, Augenreizung, Hornhautablagerungen
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• +
• -Eine topische Überdosierung ist unwahrscheinlich und dürfte keine toxische Wirkung haben. Topisch überdosiertes Cenegermin kann mit lauwarmem Wasser aus den Augen gespült werden.
• +EinetopischeÜberdosierungistunwahrscheinlichunddürftekeinetoxischeWirkunghaben.Topisch überdosiertesCenegerminkannmitlauwarmemWasserausdenAugengespültwerden.
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• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oxervate wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelmaskierten, Vehikel-kontrollierten klinischen Studien (NGF0212 und NGF0214) bei Patienten mit mittelschwerer (persistierendem Epitheldefekt) oder schwerer (Hornhautgeschwür) neurotropher Keratitis untersucht, bei denen nicht-chirurgische Behandlungen nicht erfolgreich waren. In beiden Studien erhielten die Patienten Oxervate oder den Wirkstoffträger (Vehikel) 6 Mal täglich in das betroffene Auge oder die betroffenen Augen für 8 Wochen und durchliefen eine Nachbeobachtungsperiode.
• -An der Studie NGF0214 nahmen 48 Patienten teil (mittleres Alter 65 ± 14 Jahre, Bereich 33-94 Jahre), die mit Oxervate 20 μg/ml oder dem Wirkstoffträger (24 Patienten pro Arm) behandelt wurden. An der Studie NGF0212 nahmen insgesamt 174 Patienten teil (mittleres Alter 61 ± 16 Jahre, Bereich 18-95 Jahre), die Oxervate und den Wirkstoffträger ohne den Inhaltsstoff L-Methionin erhielten; 156 Patienten wurden unabhängig für die Wirksamkeit beurteilt, wobei zwei verschiedene Dosierungen des Arzneimittels mit 20 und 10 μg/ml Cenegermin mit dem Wirkstoffträger (52 Patienten pro Arm) verglichen wurden.
• -Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen für die komplette Heilung der Hornhaut bei persistierendem Epitheldefekt oder Hornhautgeschwür (der primäre Endpunkt, definiert als der grösste Durchmesser des mit Fluorescein eingefärbten Bereichs <0,5 mm) nach 4 und 8 Wochen Behandlung bei den Patienten, die in den beiden Studien Oxervate 20 µg/ml oder den Wirkstoffträger erhielten.
• - Studie NGF0214 Studie NGF0212
• -Ergebnisse nach 4- und 8-wöchiger Behandlung Woche 4 Woche 8 Woche 4 Woche 8
• -Komplette Heilungsrate der Hornhaut Oxervate 56,5 % 69,6 % 58,0 % 74,0 %
• -Wirkstoffträger 37,5 % 29,2 % 19,6 % 43,1 %
• - (p-Wert) (0,191) (0,006) (0,001) (0,002)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Oxervate wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelmaskierten,Vehikel-kontrolliertenklinischenStudien(NGF0212undNGF0214)beiPatienten mitmittelschwerer(persistierendemEpitheldefekt)oderschwerer(Hornhautgeschwür)neurotropher Keratitis untersucht, bei denen nicht-chirurgische Behandlungen nicht erfolgreich waren. In beiden StudienerhieltendiePatientenOxervateoderdenWirkstoffträger(Vehikel)6Maltäglichindas betroffene Auge oder die betroffenen Augen für 8 Wochen und durchliefen eine Nachbeobachtungsperiode.
• + 
• +An der Studie NGF0214 nahmen 48 Patienten teil (mittleres Alter 65 ± 14 Jahre, Bereich 33-94 Jahre), die mit Oxervate 20μg/ml oder dem Wirkstoffträger (24 Patienten pro Arm) behandelt wurden.AnderStudieNGF0212nahmeninsgesamt174Patiententeil(mittleresAlter61±16Jahre, Bereich 18-95 Jahre), die Oxervate und den Wirkstoffträger ohne den Inhaltsstoff L-Methionin erhielten;156PatientenwurdenunabhängigfürdieWirksamkeitbeurteilt,wobeizweiverschiedene DosierungendesArzneimittelsmit20und10μg/mlCenegerminmitdemWirkstoffträger (52 Patienten pro Arm) verglichen wurden.
• + 
• +DiefolgendeTabellefasstdieErgebnissezusammenfürdiekompletteHeilungderHornhautbei persistierendemEpitheldefektoderHornhautgeschwür(derprimäreEndpunkt,definiertalsder grösste Durchmesser des mit Fluorescein eingefärbten Bereichs <0,5 mm) nach 4 und 8 Wochen Behandlung bei den Patienten, die in den beiden Studien Oxervate 20 µg/ml oder denWirkstoffträgererhielten.
• + 
• + Studie NGF0214 Studie NGF0212
• +Ergebnisse nach 4- Woche 4 Woche 8 Woche 4 Woche 8
• +und 8-wöchiger
• +Behandlung
• +Komplette Heilungsra Oxervate 56,5 % 69,6 % 58,0 % 74,0 %
• +te der Hornhaut
• +Wirkstoffträger 37,5 % 29,2 % 19,6 % 43,1 %
• + (p-Wert) (0,191) (0,006) (0,001) (0,002)
• -Der Prozentsatz der Patienten, bei denen es zu einer kompletten Aufhellung der Hornhaut kommt (Grad 0 auf der modifizierten Oxford-Skala), der kleinste quadratische Mittelwert bezüglich der Änderung gegenüber den Ausgangswerten bei der besten korrigierten Sehschärfe in die Ferne (Early Treatment Diabetic Retinopathy Studie mit Buchstabentafeln) und die Verbesserung der Hornhautempfindlichkeit in Millimetern mittels Cochet-Bonnet-Ästhesiometrie gemessen (Unterschied im Vergleich zum Ausgangswert >0), wurden ebenfalls nach 8 Wochen Behandlung in beiden Studien gemessen und ist in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.
• -Ergebnisse nach 8-wöchiger Behandlung Studie NGF0214 Studie NGF0212
• -Komplette Aufhellung der Hornhaut Oxervate 22,7 % 21,4 %
• -Wirkstoffträger 4,2 % 10,0 %
• -(p-Wert) (0,062) (0,157)
• -Bester korrigierter Fernvisus Oxervate 6,11 11,9
• -Wirkstoffträger 3,53 6,9
• -(p-Wert) (0,143) (0,213)
• -Hornhautempfindlichkeit in der Läsion Oxervate 72,2 % 76,3 %
• -Wirkstoffträger 60,0 % 68,4 %
• -(p-Wert) (0,458) (0,442)
• + 
• +Der Prozentsatz der Patienten,bei denen es zu einer kompletten Aufhellung der Hornhaut kommt(Grad 0 auf der modifizierten Oxford-Skala), der kleinste quadratische Mittelwert bezüglich der ÄnderunggegenüberdenAusgangswertenbeiderbestenkorrigiertenSehschärfeindieFerne(Early Treatment DiabeticRetinopathy Studie mit Buchstabentafeln) und dieVerbesserung der Hornhautempfindlichkeitin Millimetern mittels Cochet-Bonnet-Ästhesiometrie gemessen (UnterschiedimVergleichzumAusgangswert>0),wurdenebenfallsnach8WochenBehandlungin beidenStudiengemessenundistindernachstehendenTabellezusammengefasst.
• + 
• +Ergebnisse nach 8-wöchiger Behandlung Studie NGF0214 Studie NGF0212
• +Komplette Aufhellung der Hornhaut Oxervate 22,7 % 21,4 %
• +Wirkstoffträger 4,2 % 10,0 %
• +(p-Wert) (0,062) (0,157)
• +Bester korrigierter Fernvisus Oxervate 6,11 11,9
• +Wirkstoffträger 3,53 6,9
• +(p-Wert) (0,143) (0,213)
• +Hornhautempfindlichkeit in der Läsion Oxervate 72,2 % 76,3 %
• +Wirkstoffträger 60,0 % 68,4 %
• +(p-Wert) (0,458) (0,442)
• -Patienten, die am Ende der achtwöchigen Behandlung mit Oxervate als vollständig geheilt eingestuft wurden, tendierten nicht dazu, innerhalb der 12-monatigen nach Nachverfolgungsphase der Studie NGF0212 Rezidive zu haben. Mehr als 80 % der 31 Patienten, die nach der anfänglichen Behandlung mit Oxervate 20 μg/ml Behandlung geheilt waren und für die Rückmeldungen vorliegen, blieben am Ende der 12-monatigen Nachverfolgungsphase vollständig geheilt.
• + 
• +Patienten, die am Ende der achtwöchigen Behandlung mit Oxervate als vollständig geheilt eingestuftwurden,tendiertennichtdazu,innerhalbder12-monatigen nachNachverfolgungsphaseder Studie NGF0212 Rezidive zu haben. Mehr als 80 % der 31 Patienten, die nach der anfänglichen Behandlung mit Oxervate 20μg/ml Behandlung geheilt waren und für die Rückmeldungen vorliegen,bliebenamEndeder12-monatigenNachverfolgungsphasevollständiggeheilt.
• + 
• +
• -Cenegermin wird nach der Anwendung am Auge hauptsächlich über den Tränenstrom und durch den Tränennasengang aus dem Auge entfernt; ein kleinerer Anteil wird in der Bindehaut, dem peri-orbitalen Gewebe und in geringem Masse durch die Hornhaut resorbiert.
• -Die pharmakokinetischen Untersuchungen bei den Patienten, die an den Studien teilnahmen, zeigten keine Akkumulation von Cenegermin. Im Allgemeinen ist die systemische Resorption von Oxervate zu vernachlässigen.
• +CenegerminwirdnachderAnwendungamAugehauptsächlichüberdenTränenstromunddurchden Tränennasengang aus dem Auge entfernt; ein kleinerer Anteil wird in der Bindehaut, dem peri-orbitalenGewebeundingeringemMassedurchdieHornhautresorbiert.
• +DiepharmakokinetischenUntersuchungenbeidenPatienten,dieandenStudienteilnahmen,zeigten keine Akkumulation von Cenegermin. Im Allgemeinen ist die systemische Resorption von Oxervatezuvernachlässigen.
• + 
• +
• -Nach der Anwendung der Augentropfen verteilt sich Cenegermin besonders im vorderen Teil des Auges, obwohl eine Studie mit radioaktiv markiertem Cenegermin bei Ratten gezeigt hat, dass es in Dosen, die deutlich höher sind als die, die bei Menschen mit Augentropfen zur Behandlung der neurotrophen Keratitis angewendet werden, auch die Retina und andere hintere Teile des Auges erreicht. Bei Anwendung der Dosis ins Auge wird Cenegermin nicht im ganzen Körper verteilt, da es keine systemische Resorption oberhalb der natürlichen Baseline-Werte gibt.
• +Nach der Anwendung der Augentropfen verteilt sich Cenegermin besonders im vorderen Teil des Auges, obwohl eine Studie mit radioaktiv markiertem Cenegermin bei Ratten gezeigt hat, dass es in Dosen, die deutlich höher sind als die, die bei Menschen mit Augentropfen zur Behandlung der neurotrophen Keratitis angewendet werden, auch die Retina und andere hintere Teile des Auges erreicht.BeiAnwendungderDosisinsAugewirdCenegerminnichtimganzenKörperverteilt,daes keinesystemischeResorptionoberhalbdernatürlichenBaseline-Wertegibt.
• + 
• +
• -Am Auge angewendetes Cenegermin wird hauptsächlich durch Tränensekretion eliminiert und der Rest wird hauptsächlich durch lokale Gewebeproteasen biotransformiert.
• +AmAugeangewendetesCenegerminwirdhauptsächlichdurchTränensekretioneliminiertundder RestwirdhauptsächlichdurchlokaleGewebeproteasenbiotransformiert.
• + 
• +
• -Cenegermin, das als Augentropfen angewendet wird, wird hauptsächlich durch Tränensekretion eliminiert.
• +Cenegermin,dasalsAugentropfenangewendetwird,wirdhauptsächlichdurchTränensekretion eliminiert.
• + 
• +
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie (zentrales Nervensystem), Toxizität bei einfacher und wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität, embryonalen/fetalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten bei Anwendung am Auge (Augentropfen), intravenöser und/oder subkutaner Verabreichung keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +BasierendaufdenkonventionellenStudienzurSicherheitspharmakologie(zentralesNervensystem), Toxizität bei einfacher und wiederholter Gabe und Reproduktionstoxizität, embryonalen/fetalen Entwicklung sowie zur prä- und postnatalen Entwicklung lassen die präklinischen Daten bei Anwendung am Auge (Augentropfen), intravenöser und/oder subkutaner Verabreichung keine besonderenGefahrenfürdenMenschenerkennen.
• + 
• +
• -Nicht zutreffend.
• +Nichtzutreffend.
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• +
• -Nicht über 25 °C lagern und innerhalb von 12 Stunden bei 25 °C verwenden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht schliesst die Methode der Öffnung (d. h. durch Verbinden des Durchstechflaschenadapters mit der Durchstechflasche) das Risiko einer mikrobiellen Verunreinigung aus.
• +Nicht über25°Clagern undinnerhalbvon12Stundenbei25°C verwenden.
• +Aus mikrobiologischer Sicht schliesst die Methode der Öffnung (d. h. durch Verbinden des DurchstechflaschenadaptersmitderDurchstechflasche)dasRisikoeinermikrobiellenVerunreinigung aus.
• + 
• + 
• +
• -Tiefgekühlt (von -25°C bis -15°C) lagern.
• +Tiefgekühlt(von -25°C bis -15°C) lagern.
• + 
• +
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Der Patient erhält einen Wochen-Karton mit 7 Durchstechflaschen Oxervate in einer Isolierverpackung. Sobald der Patient zu Hause ist (und spätestens 5 Stunden, nachdem der Patient das Arzneimittel in der Apotheke erhalten hat), muss der Wochen-Karton bei 2 - 8 °C in einen Kühlschrank gestellt werden. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass das gefrorene Arzneimittel aus der Apotheke bis zu 30 Minuten zum Auftauen benötigen kann.
• +Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
• +Der Patient erhält einen Wochen-Karton mit 7 Durchstechflaschen Oxervate in einerIsolierverpackung.SobaldderPatientzuHauseist(undspätestens5Stunden,nachdemderPatientdas ArzneimittelinderApothekeerhaltenhat),mussderWochen-Kartonbei2-8°CineinenKühlschrank gestellt werden. Es sollte darauf hingewiesen werden, dass das gefrorene Arzneimittel aus der Apothekebiszu30MinutenzumAuftauenbenötigenkann.
• + 
• +
• -Zur Anwendung über den Tag wird jeden Tag eine Mehrdosen-Durchstechflasche Oxervate aus dem Kühlschrank entnommen. Eine geöffnete Durchstechflasche kann im Kühlschrank oder unter 25 °C aufbewahrt werden, muss aber innerhalb von 12 Stunden verwendet werden.
• -Nach dieser Zeitspanne muss der Inhalt der Durchstechflasche entsorgt werden, unabhängig davon, wie viel Restlösung in der Durchstechflasche noch vorhanden ist.
• +ZurAnwendungüberdenTagwirdjedenTageineMehrdosen-DurchstechflascheOxervateaus dem Kühlschrank entnommen. Eine geöffnete Durchstechflasche kann im Kühlschrank oder unter 25°Caufbewahrtwerden,mussaberinnerhalbvon12Stundenverwendetwerden.
• +NachdieserZeitspannemussderInhaltderDurchstechflascheentsorgtwerden,unabhängigdavon, wievielRestlösunginderDurchstechflaschenochvorhandenist.
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• -Eine ausführliche Gebrauchsanweisung ist nach der Rubrik «Stand der Information» sowie in der Packungsbeilage zu finden.
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• +Eine ausführliche Gebrauchsanweisung ist nach der Rubrik "Stand der Information" sowie in der Packungsbeilage zu finden.
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• -11)Sobald die Pipette ordnungsgemäss gefüllt ist, schrauben Sie die Pipette aus dem Luer-Lock- Anschluss des Durchstechflaschenadapters.
• +11)Sobald die Pipette ordnungsgemäss gefüllt ist, schrauben Sie die Pipette aus dem Luer-Lock- Anschluss  des Durchstechflaschenadapters.
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