• -Gereinigtes Wasser, Propylenglykol (E1520) 300 mg/g, Allantoin, mittelkettige Triglyceride, Phenoxyethanol, Cyclomethicon, Acrylamid / Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer, Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat, Isohexadecan, Ethanol 50 mg/g
• +Gereinigtes Wasser, Propylenglykol (E1520) 300 mg/g, Allantoin, mittelkettige Triglyceride, Phenoxyethanol, Cyclomethicon, Acrylamid /Natriumacryloyldimethyltaurat Copolymer,Polysorbat 80, Sorbitanmonooleat,Isohexadecan, Ethanol 50 mg/g
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Ein Gramm Creme enthält 50 Mikrogramm Trifaroten.
• -Aklief ist angezeigt zur topischen Behandlung mittelschwerer* Acne vulgaris im Gesicht und/oder am Rumpf von Patienten ab 12 Jahren, wenn mehr als die Hälfte der Oberfläche betroffen ist, bei Vorliegen zahlreicher Komedonen, Papeln und Pusteln.
• -* Siehe «Eigenschaften/ Wirkungen», Tabelle 2
• +Aklief ist angezeigt zur topischen Behandlung mittelschwerer* Acne vulgaris im Gesicht und/oder am Rumpf von Patienten ab 12 Jahren,wenn mehr als die Hälfte der Oberfläche betroffen ist,bei Vorliegen zahlreicher Komedonen, Papeln und Pusteln.
• +* Siehe "Eigenschaften/ Wirkungen" , Tabelle 2
• --Ein Hub des Pumpdispensers sollte ausreichen, um das Gesicht (d. h. Stirn, Wangen, Nase und Kinn) einzucremen.
• --Zwei Hübe sollten ausreichen, um den oberen Rumpf (d. h. erreichbarer oberer Rücken, Schultern und Brust) einzucremen. Ein zusätzlicher Hub kann für den mittleren und unteren Rücken verwendet werden, wenn dieser von Akne betroffen ist.
• +-Ein Hub desPumpdispensers sollte ausreichen, um das Gesicht (d. h. Stirn, Wangen, Nase und Kinn) einzucremen.
• +-Zwei Hübe sollten ausreichen, um den oberen Rumpf (d. h. erreichbarer oberer Rücken, Schultern und Brust) einzucremen. Ein zusätzlicher Hub kann für den mittleren und unteren Rücken verwendet werden, wenn dieser von Akne betroffen ist.
• -Es wird empfohlen, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden, wobei vor und nach dem Auftragen der Aklief Creme eine (1) Stunde Zeit gelassen werden sollte, damit die Haut trocknen kann.
• +Es wird empfohlen, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden, wobeivor und nach dem Auftragen der Aklief Creme eine (1) Stunde Zeit gelassen werden sollte, damit die Haut trocknen kann.
• -·Schwangerschaft (siehe Abschnitt Schwangerschaft, Stillzeit)
• -·Frauen, die eine Schwangerschaft planen
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
• +-Schwangerschaft (siehe Abschnitt Schwangerschaft, Stillzeit)
• +-Frauen, die eine Schwangerschaft planen
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt Zusammensetzung genannten sonstigen Bestandteile.
• -Bei der Anwendung von Aklief Creme können Erytheme, Schuppung, Trockenheit sowie Stechen/Brennen auftreten. Die meisten dieser Reaktionen sind leicht bis mittelschwer, nur wenige sind schwerwiegend (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Der maximale Schweregrad trat typischerweise innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf und ging im Verlauf der weiteren Anwendung des Arzneimittels zurück. Um das Risiko solcher Reaktionen zu verringern, sollten die Patienten angewiesen werden, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden und eine (1) Stunde Zeit vor und nach dem Auftragen der Aklief Creme zu lassen. Gegebenenfalls kann die Aklief Creme seltener aufgetragen oder die Anwendung vorübergehend eingestellt werden. Wenn die schwerwiegenden Reaktionen trotz Massnahmen zu ihrer Abschwächung andauern, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• +Bei der Anwendung von Aklief Creme können Erytheme, Schuppung, Trockenheit sowie Stechen/Brennen auftreten. Die meisten dieser Reaktionen sind leicht bis mittelschwer, nur wenige sind schwerwiegend (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Der maximale Schweregrad trat typischerweise innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen auf und ging im Verlauf der weiteren Anwendung des Arzneimittels zurück. Um das Risiko solcher Reaktionen zu verringern, sollten die Patienten angewiesen werden, von Behandlungsbeginn an eine Feuchtigkeitscreme zu verwenden und eine (1) Stunde Zeit vor und nach dem Auftragen der Aklief Creme zu lassen.Gegebenenfalls kann die Aklief Creme seltener aufgetragen oder die Anwendung vorübergehend eingestellt werden. Wenn die schwerwiegenden Reaktionen trotz Massnahmen zu ihrer Abschwächung andauern, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
• -Das Produkt sollte nicht auf Schnittverletzungen, Abschürfungen sowie ekzematöse oder sonnenverbrannte Haut aufgetragen werden. Wie bei anderen Retinoiden sollte bei den mit Aklief behandelten Hautarealen auf eine Haarentfernung mit Wachs verzichtet werden. Aklief ist nicht für die orale, ophthalmische oder intravaginale Anwendung geeignet.
• +Das Produkt sollte nicht auf Schnittverletzungen, Abschürfungen sowie ekzematöse oder sonnenverbrannte Haut aufgetragen werden.Wie bei anderen Retinoiden sollte bei den mit Aklief behandelten Hautarealen auf eine Haarentfernung mit Wachs verzichtet werden.Aklief ist nicht für die orale, ophthalmische oder intravaginale Anwendung geeignet.
• + 
• +
• -Die übermässige Exposition gegenüber Sonnenlicht, einschliesslich Höhensonnen und Lichttherapie, sollte während der Behandlung auf ein Minimum beschränkt werden. Wenn eine Sonnenexposition nicht verhindert werden kann, sollte den Patienten empfohlen werden, einen wasserresistenten Breitband-Sonnenschutz mit einem Sonnenschutzfaktor (SPF) von 30 oder höher zu benutzen und schützende Kleidungen zu tragen.
• -Aklief Creme darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft und Stillzeit»).
• -
• +Die übermässige Exposition gegenüber Sonnenlicht, einschliesslich Höhensonnen und Lichttherapie, sollte während der Behandlung auf ein Minimum beschränkt werden. Wenn eine Sonnenexposition nicht verhindert werden kann, sollte den Patienten empfohlen werden, einen wasserresistentenBreitband-Sonnenschutz mit einem Sonnenschutzfaktor (SPF) von 30 oder höherzu benutzen und schützende Kleidungen zu tragen.
• +Aklief Creme darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht angewendet werden, wenn diese nicht gleichzeitig eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt "Schwangerschaft und Stillzeit" ).
• + 
• +
• -Wirkung von Aklief auf andere Arzneimittel
• +Wirkung von Akliefauf andere Arzneimittel
• -Gleichzeitig topisch verabreichte Arzneimittel wurden nicht spezifisch untersucht. In den pivotalen Studien waren folgende topischen Produkte zur Anwendung zulässig:
• +Gleichzeitig topischverabreichte Arzneimittel wurden nicht spezifisch untersucht. In den pivotalen Studien waren folgende topischen Produkte zur Anwendung zulässig:
• --Topische Antibiotika, die gegen lokalisierte Pusteln verschrieben wurden (z. B. zur punktuellen Behandlung)
• +-Topische Antibiotika, die gegen lokalisierte Pusteln verschrieben wurden (z. B. zur punktuellen Behandlung)
• -Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe von Trifaroten mit hoher systemischer Exposition eine Reproduktionstoxizität und Teratogenität gezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• +Tierexperimentelle Studien haben nach oraler Gabe von Trifaroten mit hoher systemischer Exposition eine Reproduktionstoxizität und Teratogenitätgezeigt (siehe Abschnitt Präklinische Daten).
• -Trifaroten war nach oraler Verabreichung in der Milch von Ratten nachweisbar.
• -Es liegen keinerlei Daten zum Übergang von topisch appliziertem Trifaroten in die Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte Aklief während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Trifarotenwar nach oraler Verabreichung in der Milch von Ratten nachweisbar.
• +Es liegen keinerlei Daten zum Übergang von topisch appliziertem Trifaroten in die Muttermilch vor.Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden, daher sollte Aklief während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• -In Hunden wurden Hodentoxizitäten beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).
• +In Hunden wurden Hodentoxizitäten beobachtet (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Der Einfluss von Aklief auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen wurde nicht spezifisch untersucht.
• +Der Einfluss von Akliefauf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen wurde nicht spezifisch untersucht.
• -Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Reizung am Verabreichungsort, Pruritus am Verabreichungsort und Sonnenbrand. Sie traten in der Gesamtpopulation der 12-wöchigen zulassungsrelevanten Studien mit einer Inzidenz von 2.4% bis 6.9% der mit Aklief Creme behandelten Patienten auf.
• -Bei der Anwendung von Aklief Creme können lokale Hautreaktionen (Erytheme, Schuppung, Trockenheit und Stechen/Brennen) auftreten. Diese Hautreaktionen sind sehr häufig (Siehe unten Abschnitt «Lokale Verträglichkeit» und Tabelle 1).
• +Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Reizung am Verabreichungsort, Pruritus am Verabreichungsort und Sonnenbrand. Sie traten in der Gesamtpopulation der 12-wöchigen zulassungsrelevanten Studien mit einer Inzidenz von2.4% bis 6.9% der mit Aklief Creme behandelten Patienten auf.
• +Bei der Anwendung von Aklief Creme können lokale Hautreaktionen (Erytheme, Schuppung, Trockenheit und Stechen/Brennen) auftreten. Diese Hautreaktionen sind sehr häufig (Siehe unten Abschnitt "Lokale Verträglichkeit" und Tabelle 1).
• + 
• +
• -Gelegentlich: Schmerzen, Trockenheit, Hautverfärbung, Erosion, Ausschlag, Schwellung,
• +Gelegentlich:Schmerzen, Trockenheit, Hautverfärbung, Erosion, Ausschlag, Schwellung,
• + 
• +
• -Tabelle 1: Reaktionen an der Anwendungsstelle nach Behandlungsstart
• - AKLIEF Maximaler Schweregrad während Behandlung Grundlagen-Creme Maximaler Schweregrad während Behandlung
• -Gesicht N=1214 % Patienten N=1194 % Patienten
• - Mild Moderat Schwer Summe Mild Moderat Schwer Summe
• -Erythem 30.6% 28.4% 6.2% 65.2% 21% 6.8% 0.8% 28.6%
• -Schuppung 37.5% 27.1% 4.9% 69.4% 23.7% 5.9% 0.3% 30.0%
• -Trockenheit 39% 29.7% 4.8% 73.4% 29.9% 6.8% 0.8% 37.4%
• -Stechen/Brennen 35.6% 20.6% 5.9% 62.1% 15.9% 3.8% 0.5% 20.2%
• -Rumpf N=1202 % Patienten N=1185 % Patienten
• -Erythem 26.5% 18.9% 5.2% 50.6% 12.7% 4.4% 0.4% 17.5%
• -Schuppung 29.7% 13.7% 1.7% 45.1% 13.2% 2.6% 0.1% 15.9%
• -Trockenheit 32.9% 16.1% 1.8% 50.8% 17.8% 3.9% 0.1% 21.8%
• -Stechen/Brennen 26.1% 10.9% 4.3% 41.3% 9.2% 2.2% 0.5% 11.9%
• + 
• +Tabelle 1: Reaktionen an der Anwendungsstelle nach Behandlungsstart
• + 
• + AKLIEFMaximaler Grundlagen-CremeMaxi
• + Schweregrad während maler Schweregrad
• + Behandlung während Behandlung
• +Gesicht N=1214% Patienten N=1194% Patienten
• + Mild Moderat Schwer Summe Mild Moderat Schwer Summe
• +Erythem 30.6% 28.4% 6.2% 65.2% 21% 6.8% 0.8% 28.6%
• +Schuppung 37.5% 27.1% 4.9% 69.4% 23.7% 5.9% 0.3% 30.0%
• +Trockenheit 39% 29.7% 4.8% 73.4% 29.9% 6.8% 0.8% 37.4%
• +Stechen/Brennen 35.6% 20.6% 5.9% 62.1% 15.9% 3.8% 0.5% 20.2%
• +Rumpf N=1202% Patienten N=1185% Patienten
• +Erythem 26.5% 18.9% 5.2% 50.6% 12.7% 4.4% 0.4% 17.5%
• +Schuppung 29.7% 13.7% 1.7% 45.1% 13.2% 2.6% 0.1% 15.9%
• +Trockenheit 32.9% 16.1% 1.8% 50.8% 17.8% 3.9% 0.1% 21.8%
• +Stechen/Brennen 26.1% 10.9% 4.3% 41.3% 9.2% 2.2% 0.5% 11.9%
• + 
• + 
• +
• -In einer einjährigen Open-Label-Sicherheitsstudie mit 453 Patienten von 9 Jahren und älter, mit Akne vulgaris im Gesicht und am Rumpf waren insgesamt 18 Patienten 9 bis 11 Jahre alt, wovon 13 Patienten (72,2%) die Studie abschlossen; 268 Patienten 12 bis 17 Jahre alt, wovon 209 Patienten (78,0%) die Studie abschlossen; und 169 Patienten mindestens 18 Jahre alt, wovon 126 Patienten (74,6%) die Studie abschlossen.
• +In einer einjährigen Open-Label-Sicherheitsstudie mit 453 Patienten von 9 Jahren und älter, mit Akne vulgarisim Gesicht und am Rumpfwaren insgesamt 18 Patienten 9 bis 11 Jahre alt, wovon 13 Patienten (72,2%) die Studie abschlossen; 268 Patienten 12 bis 17 Jahre alt, wovon209 Patienten (78,0%) die Studie abschlossen; und 169 Patienten mindestens 18 Jahre alt, wovon 126 Patienten (74,6%) die Studie abschlossen.
• -In klinischen Phase-III-Studien wurden 37 Kinder mit Akne vulgaris im Alter von 9 bis 11 Jahren mit Aklief Creme behandelt, davon 18 bis zu einem Jahr lang. In dieser Altersgruppe war die Patientenzahl gering, weshalb Sicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend untersucht und beurteilt werden konnten.
• +In klinischen Phase-III-Studien wurden 37 Kinder mit Akne vulgaris im Alter von 9 bis 11 Jahren mit Aklief Creme behandelt, davon 18 bis zu einem Jahr lang. In dieser Altersgruppe war die Patientenzahl gering, weshalbSicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend untersucht und beurteilt werden konnten.
• + 
• +
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Akne vulgaris
• +Pharmakotherapeutische Gruppe: Retinoide zur topischen Anwendung bei Aknevulgaris
• -Trifaroten, ist ein chemisch stabiles Terphenylsäurederivat mit retinoid ähnlicher Aktivität. Es ist ein wirksamer RARgAgonist, der sich durch seine hohe Spezifität für diesen Rezeptor verglichen zu RARa und RARb (50- bzw. 8-fach, Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Aktivität nicht eingerechnet) auszeichnet.
• +Trifaroten, istein chemisch stabiles Terphenylsäurederivat mit retinoid ähnlicher Aktivität. Es ist ein wirksamer RARgAgonist, der sich durch seine hohe Spezifität für diesen Rezeptor verglichen zu RARa und RARb (50- bzw. 8-fach, Retinoid-X-Rezeptor (RXR) Aktivität nicht eingerechnet) auszeichnet.
• -Der Akne-Schweregrad wurde für jeden anatomischen Bereich separat auf einer 5-Punkte-Skala, im Gesicht (Investigator's Global Assessment, IGA) und am Rumpf (Physician's Global Assessment, PGA) bewertet, wobei die Akne vulgaris als „mittelschwer“ definiert wurde, wenn „Grad 3-Mittelschwer“ (siehe Tabelle 2) zutraf.
• -Tabelle 2.Skala für den Akne-Schweregrad nach Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA)
• -0 Erscheinungsfrei Reine Haut ohne entzündliche oder nicht-entzündliche Läsionen.
• -1 Annähernd erscheinungsfrei Wenige verstreute Komedonen und wenige kleine Papeln.
• -2 Leicht Einfach zu erkennen: Weniger als die Hälfte des Gesichts ist betroffen. Einige Komedonen und einige Papeln und Pusteln.
• -3 Mittelschwer Mehr als die Hälfte der Oberfläche ist betroffen. Zahlreiche Komedonen, Papeln und Pusteln. Es kann ein Knötchen vorhanden sein.
• -4 Schwer Die gesamte Oberfläche ist betroffen. Mit Komedonen, zahlreichen Papeln und Pusteln bedeckt. Es können wenige Knötchen vorhanden sein.
• +Der Akne-Schweregrad wurde für jeden anatomischen Bereich separat auf einer 5-Punkte-Skala, im Gesicht (Investigator's Global Assessment, IGA) und am Rumpf (Physician's Global Assessment, PGA)bewertet, wobei die Akne vulgaris als „mittelschwer“ definiert wurde, wenn „Grad 3-Mittelschwer“ (siehe Tabelle 2) zutraf.
• + 
• +Tabelle 2.Skalafür den Akne-Schweregrad nach Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA)
• + 
• +0 Erscheinungsfrei Reine Haut ohne entzündliche oder nicht-entzündliche
• + Läsionen.
• +1 Annähernd erscheinun Wenige verstreute Komedonen und wenige kleine Papeln.
• + gsfrei
• +2 Leicht Einfach zu erkennen: Weniger als die Hälfte des
• + Gesichts ist betroffen. Einige Komedonen und einige
• + Papeln und Pusteln.
• +3 Mittelschwer Mehr als die Hälfte der Oberfläche ist betroffen.
• + Zahlreiche Komedonen, Papeln und Pusteln. Es kann ein
• + Knötchen vorhanden sein.
• +4 Schwer Die gesamte Oberfläche ist betroffen. Mit Komedonen,
• + zahlreichen Papeln und Pusteln bedeckt. Es können
• + wenige Knötchen vorhanden sein.
• -Es gab drei co-primäre und drei identische co-sekundäre Studienendpunkte zur Wirksamkeit im Gesicht und am Rumpf in beiden Pivotalstudien: 1) Erfolgsrate basierend auf dem Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA), definiert als Prozentsatz der Studienteilnehmer mit «erscheinungsfreier» oder «annähernd erscheinungsfreier» Haut (Grad 0 oder 1) und einer Verbesserung um mindestens 2 Grade in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert, sowie absolute Veränderungen in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert der 2) entzündlichen Läsionen (Papeln und Pusteln) und 3) nicht-entzündlichen Läsionen (Komedonen).
• + 
• +Es gab drei co-primäre und drei identische co-sekundäre Studienendpunkte zur Wirksamkeit im Gesicht und am Rumpf in beiden Pivotalstudien: 1) Erfolgsrate basierend auf dem Gesamturteil des Arztes (IGA und PGA), definiert als Prozentsatz der Studienteilnehmer mit "erscheinungsfreier" oder "annähernd erscheinungsfreier" Haut (Grad 0 oder 1) und einer Verbesserung um mindestens 2 Grade in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert, sowie absolute Veränderungen in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert der 2) entzündlichen Läsionen (Papeln und Pusteln) und 3) nicht-entzündlichen Läsionen (Komedonen).
• -Tabelle 3: Verbesserung der Gesichtsakne nach «Investigator's Global Assessment» (IGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat; Mehrfachimputation)
• - Studie 1 Studie 2
• -Aklief Creme Vehikel Creme Aklief Creme Vehikel Creme
• -N= 612 N= 596 N= 602 N= 610
• -Erfolgsrate basierend auf IGA, (% Patienten) Verbesserung um mindestens 2 Grade und IGA von „erscheinungsfrei“ (0) oder „annähernd erscheinungsfrei“ (1) 29,4a 19,5 42,3a 25,7
• -Entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -19,0a -15,4 -24,2a -18,7
• -Nicht-entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -25,0a -17,9 -30,1a -21,6
• -
• -a) p˂ 0,001 vs. Vehikel
• -Tabelle 4: Verbesserung der Akne am Rumpf nach «Physician's Global Assessment» (PGA) und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat am Rumpf; Mehrfachimputation)
• - Studie 1 Studie 2
• - Aklief Creme Vehikel Creme Aklief Creme Vehikel Creme
• -N= 600 N= 585 N= 598 N= 609
• -Erfolgsrate basierend auf PGA, (% Patienten) Verbesserung um mindestens 2 Grade und PGA von „erscheinungsfrei“ (0) oder „annähernd erscheinungsfrei“ (1) 35,7a 25,0 42,6a 29,9
• -Entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -21,4a -18,8 -25,5a -19,8
• -Nicht-entzündliche Läsionen (Anzahl Läsionen) Mittlere absolute Veränderung gegenüber Ausgangswert -21,9a -17,8 -25,9a -20,8
• -
• -a ) p˂ 0,001 vs. Vehikel
• -START-Studie
• -In der START-Studie wurde die Wirkung von Aklief-Creme bei der Aknenarbenbildung während der Behandlung von Akne vulgaris untersucht. Die Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Vehikel-kontrollierte mit intraindividuellem Vergleich (rechte Gesichtshälfte versus linke Gesichtshälfte), in der das Risiko der Bildung atrophischer Narben während der Behandlung von Akne vulgaris bei männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 17 bis 37 Jahren (n=121) untersucht wurde. Patienten mit Akne conglobata, Akne fulminans, sekundärer Akne wie z.B. PCOS, nodulozystischer Akne, sowie Akne, die eine systemische Behandlung erfordert, waren ausgeschlossen. Die Eignung der Probanden wurde in einer 28-tägigen Screening-Phase geprüft. Die in Frage kommenden Probanden wurden zu Beginn der Studie untersucht und nach dem Zufallsprinzip (linkes Gesicht versus rechtes Gesicht) mit Trifarotin-Creme und Trifarotin-Vehikel-Creme über einen Behandlungszeitraum von 24 Wochen behandelt, um einen intraindividuellen, gesplitteten Vergleich durchzuführen.
• -Bei allen 121 Probanden waren die Ausgangscharakteristika in beiden Gesichtshälften ähnlich, wobei der Schweregrad der Aknenarben laut SGA überwiegend leicht und mittelschwer (>80 %) war und alle Akneläsionen (100 %) laut IGA als mittelschwer und schwer eingestuft wurden. Dabei mussten mindestens 20 entzündeten Läsionen (Papeln und Pusteln) mit maximal 2 Knoten ≥1 cm im Gesicht und mindestens 10 atrophe Akne Narben ≥2 mm vorliegen sowie mindestens 4 atrophe Aknenarben pro Gesichtshälfte vorhanden sein.
• -Das Durchschnittsalter aller Probanden (N=121) betrug 22 Jahre, mit einem Minimum von 17 Jahren und einem Maximum von 34 Jahren. Die Mehrheit der Probanden (102 [84,3%]) war ≥18 Jahre alt. Die Probanden waren überwiegend weiblich (88 [72,7 %] Probanden), weiss (97 [80,2 %] Probanden) und nicht-hispanisch oder Latino (95 [78,5 %] Probanden).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die absolute Veränderung der Gesamtzahl atrophischer Aknenarben pro Gesichtshälfte in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt hinsichtlich der Gesamtzahl der atrophischen Aknenarben. Aklief reduzierte signifikant die Gesamtzahl der Aknenarben im Vergleich zur Vehikel Creme (siehe Tabelle 7).
• -Tabelle 7: Veränderung der Gesamtzahl der atrophischen Aknenarben in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert durch Imputation fehlender Daten mittels multipler Imputation (Multiple-Imputation-Datasets) unter der Annahme, dass die Daten zufällig fehlen (ITT-Population)
• -Veränderung der Gesamtzahl atrophischer Aknenarben in Woche 24 gegenüber dem Ausgangswert (ITT/MI unter MAR) Aklief Creme Vehikel Creme Abweichung der Behandlung 95% Konfidenz-intervall p-Wert
• -Durchnschmittlich (SE) -5.9 (0.51) -2.7 (0.37) -3.2 (0.60) -4.4, -2.0 <0.0001
• +Tabelle 3: Verbesserung der Gesichtsakne nach "Investigator's Global Assessment" (IGA)und Veränderung der Läsionszahlen in Woche 12 (Intent-to-Treat; Mehrfachimputation)
• + 
• + Studie 1 Studie 2
• +Aklief Creme Vehikel Creme Aklief Creme Vehikel Creme
• +N= 612 N= 596 N= 602 N= 610
• +Erfolgsrate basieren 29,4a 19,5 42,3a 25,7
• +d auf IGA, (%
• +Patienten)Verbesseru
• +ng um mindestens 2
• +Grade und IGA von
• +„erscheinungsfrei“
• +(0) oder „annähernd
• +erscheinungsfrei“
• +(1)
• +Entzündliche Läsione -19,0a -15,4 -24,2a -18,7
• +n (Anzahl Läsionen)M
• +ittlere absolute
• +Veränderung gegenübe
• +r Ausgangswert
• +Nicht-entzündliche -25,0a -17,9 -30,1a -21,6
• +Läsionen (Anzahl
• +Läsionen)Mittlere
• +absolute Veränderung
• + gegenüber Ausgangsw
• +ert
• -Die absolute Veränderung der Anzahl der atrophischen Aknenarben vom Ausgangswert bis zur 24. Woche zeigte eine stärkere Reduktion der Narbenanzahl in den mit Trifaroten behandelten Bereichen im Vergleich zu den mit der Vehikelcreme behandelten Bereichen (-5,9 vs. -2,7 Narbenanzahl), mit einem statistisch signifikanten bilateralen Unterschied von -3,2 (p-Wert<0,0001). Verschiedene sekundäre Endpunkte und Sensitivitätsanalysen bestätigten das Ergebnis des primären Endpunkts.
• -Pharmakokinetik
• -Absorption
• -Die Resorption von Trifaroten aus der Aklief Creme wurde in zwei klinischen Studien zur Pharmakokinetik bei maximaler Anwendung (Maximal Usage Trial, MUsT) untersucht, an denen 19 Erwachsene und 17 Kinder (10-17 Jahre) mit Akne vulgaris teilnahmen. Bei den Probanden wurden 30 Tage lang einmal täglich 2 Gramm Aklief auf Gesicht, Schultern, Brust und den oberen Rücken aufgetragen. Nach 4 Behandlungswochen wiesen 7 der 19 (37%) erwachsenen Probanden quantifizierbare Trifaroten-Plasmaspiegel auf. Cmax lag zwischen einem Wert unterhalb der Nachweisgrenze (LOQ <5 pg/ml) und 10 pg/ml und AUC0-24h lag zwischen 75 und 104 pg*hr/ml.
• -Drei der 17 (18%) pädiatrischen Probanden wiesen eine quantifizierbare systemische Exposition auf. Cmax lag zwischen einem Wert unterhalb der Nachweisgrenze (LOQ <5 pg/ml) und 9 pg/ml und AUC0-24h lag zwischen 89 und 106 pg*hr/ml.
• -Nach 2 Wochen topischer Verabreichung wurde bei erwachsenen und pädiatrischen Probanden der Steady State erreicht. Bei langfristiger Anwendung ist keine Medikamentenakkumulation zu erwarten.
• -Distribution
• -Trifaroten dringt mit einer exponentiellen Verteilung vom Stratum corneum zur Epidermis und Dermis in die Haut ein.
• -Eine in-vitro-Studie zeigte, dass Trifaroten zu über 99,9% an Plasmaproteine gebunden ist. Es wurde keine signifikante Bindung von Trifaroten an Erythrozyten beobachtet.
• -Metabolismus
• -In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen und rekombinanten CYP450-Enzymen haben gezeigt, dass Trifaroten in erster Linie durch CYP2C9, CYP3A4, CYP2C8 und in geringerem Masse durch CYP2B6 metabolisiert wird.
• -Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen In-vitro-Studien zeigen, dass Aklief Creme in therapeutischen Konzentrationen die CYP450-Isoenzyme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 nicht hemmt und CYP1A2, 2B6 oder 3A4 nicht induziert.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Aklief Creme in therapeutischen Konzentrationen weder die MATE-, OATP-, OAT- oder OCT-Aufnahmetransporter noch die BCRP-, PgP-, BSEP- oder MPR-Effluxtransporter hemmt.
• -Elimination
• -Nicht zutreffend.
• -Präklinische Daten
• -Hinweis: Die Multiplikatoren für den Vergleich der systemischen Exposition bei Tieren verglichen zum Menschen basieren auf AUC-Vergleichen (Area Under the Curve) für eine topische Dosis von 2 g Aklief Creme beim Menschen, die einmal täglich aufgetragen wurde.
• -Basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter oraler Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -In Studien zur dermalen Toxizität bei wiederholter Dosis an Minischweinen über maximal 9 Monate war die systemische Exposition gegenüber Trifaroten sehr gering und lag im Allgemeinen unter der Nachweisgrenze. Es gab keine systemischen Effekte und der einzige nennenswerte Befund bestand in einer reversiblen Hautreizung an den Verabreichungsorten.
• -In Hautstudien an Mäusen wurden minimale bis leichte Wirkungen im Magen und in den Knochen festgestellt, aufgrund der wahrscheinlichen Aufnahme durch Lecken.
• -Die beobachteten Befunde sind bekannte Wirkungen von Retinoiden und konnten in systemischen Studien an Ratten und Hunden bestätigt werden.
• -Nach einer oralen Verabreichung an Ratten und Hunde verursachte Trifaroten bei hoher systemischer Exposition eine retinoidtypische Toxizität der Haut, der Milz, der Knochen, des Magens und der Hoden bei mindestens einer Spezies.
• -Bei Ratten wurden keine unerwünschten Ereignisse (NOAEL) bei 0,5 mg/kg/Tag bei Männchen und 0,2 mg/kg/Tag bei Weibchen festgestellt, was einer Sicherheitsmarge gegenüber der maximalen Exposition beim Menschen von mindestens 601 entspricht.
• -Nach einer oralen Verabreichung bei Hunden zeigte sich eine Keimzellendegeneration mit pyknotischen / apoptotischen Keimzellen bereits ab der niedrigsten Dosis von 0,02 mg/kg/Tag. Bei allen Tieren mit diesem Befund wurde auch eine Hypospermatogenese und Ablagerungen in den Nebenhoden gefunden. Diese Befunde waren nach 8 Wochen nicht abgeklungen, was für eine wesentlich umfangreichere und möglicherweise chronische Wirkung spricht.
• -Die Exposition bei dieser Dosis war mindestens 1170-mal höher als die maximale Exposition bei Patienten. Allerdings zeigte oral verabreichtes Trifaroten bei Ratten keine negativen Auswirkungen auf die Zeugungsfähigkeit bei Expositionen, die circa dem 1754-fachen (Männchen) bzw. dem 1877-fachen (Weibchen) der Exposition beim Menschen bei einer 2-g-Dosis entspricht.
• -In tierexperimentellen Reproduktionsstudien wurde bei der oralen Verabreichung von Trifaroten bei trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese eine teratogene und embryotoxische Wirkung nachgewiesen. Die systemischen Expositionen (AUC) entsprach dabei, verglichen zu der bei Menschen beobachteten Exposition, einer 1614- Exposition bei Ratten und einer 800-fachen Exposition bei Kaninchen.
• -Bei systemischen Expositionen bei Ratten und Kaninchen, die dem 534- bzw. 98-fachen der beim Menschen beobachteten Exposition entsprachen, wirkte Trifaroten nicht teratogen.
• -Trifaroten hatte bei Ratten bis hin zu den höchsten getesteten oralen Dosen und den entsprechenden systemischen Expositionen (AUC), die dem 595- fachen der Exposition beim Menschen entsprachen, keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.
• -Sonstige Hinweise
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Haltbarkeit
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Haltbarkeit nach Anbruch
• -Nach Anbruch 6 Monate haltbar.
• -Besondere Lagerungshinweise
• -Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Zulassungsnummer
• -67632 (Swissmedic)
• -Packungen
• -Pumpdispenser zu 75 g (B).
• -Zulassungsinhaberin
• -Galderma SA, 6300 Zug
• -Stand der Information
• -Oktober 2024
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