• -Midazolam als MidazolamHydrochlorid.
• +Midazolam als Midazolam Hydrochlorid.
• --Basissedationbei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• +-Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen mit oder ohne Lokalanästhesie (i.v. Verabreichung).
• --Langzeitsedationauf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• +-Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Kinderab einem Alter von 12 Jahren
• +Kinder ab einem Alter von 12 Jahren
• --Ataranalgesiein Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• --Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektionoder Dauertropfinfusion).
• +-Ataranalgesie in Kombination mit Ketamin bei Kindern (i.m. Verabreichung).
• +-Langzeitsedation auf der Intensivpflegestation (i.v. Bolusinjektion oder Dauertropfinfusion).
• -Die Anwendung von Midazolam Accord Injektionslösungin einer Fertigspritze erfolgt durch spezialisierte Fachpersonen. Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• +Die Anwendung von Midazolam Accord Injektionslösung in einer Fertigspritze erfolgt durch spezialisierte Fachpersonen. Midazolam ist ein potentes Sedativum, welches eine langsame Verabreichung und eine individualisierte Dosierung erfordert.
• -Die Standarddosierungen sind in der untenstehendenTabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• +Die Standarddosierungen sind in der untenstehenden Tabelle aufgeführt. Zusätzliche Einzelheiten sind im Text unter der Tabelle enthalten.
• -Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Kinder und Jugendliche (ab
• - Jahre/in kritischem 12 Jahren)
• - Zustand oder Risikopa
• - tienten
• -Sedation bei erhalte i.v. Initialdosis:2-2,5 i.v. Initialdosis: i.v. 12 Jahre:Initialdosis:
• -nem Bewusstsein mgTitrationsdosis:1 0,5-1 mgTitrationsdos 0,025-0,05 mg/kg KGGesamtdo
• - mgGesamtdosis:3,5-7,5 mg is: 0,5-1 mgGesamtdos sis: ≤10 mgi.v. 13-16
• - is: ≤3,5 mg Jahre:wie Erwachsene
• -i.m. 12-15 Jahre:0,0
• -5-0,15 mg/kg KG
• -Prämedikation vor i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis:
• -der Narkoseeinleitun 0,5 mgLangsame
• -g stufenweise Erhöhung
• - nach Bedarf
• -i.m. 0,07-0,1 mg/kg i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 12-15 Jahre:
• -KG 0,08-0,2 mg/kg KG
• -Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG i.v. 0,05-0,15 mg/kg in der Pädiatrie nicht
• - (0,2-0,35 mg/kg KG ohne KG (0,2 mg/kg KG indiziert
• - Prämedikation) ohne Prämedikation)
• -Sedierende Komponent i.v.Intermittierende i.v.Geringere Dosen in der Pädiatrie nicht
• -e bei Kombinationsna Dosen von 0,03-0,1 mg/kg als für Erwachsene indiziert
• -rkosen KG oder Dauertropfinfusion <60 Jahren empfohlen
• - von 0,03-0,1 mg/kg KG/h
• -Sedation auf der i.v. Initialdosis:0,03-0,3 i.v.Initialdosis:0,05
• -Intensivpflegestatio mg/kg KG mit stufenweiser -0,2 mg/kg KGErhaltun
• -n Erhöhung um 1-2,5 gsdosis:0,06-0,12
• - mgErhaltungsdosis:0,03-0,2 mg/kg KG/h
• - mg/kg KG/h
• +Indikation Erwachsene <60 Jahre Erwachsene ≥60 Kinder und Jugendliche (ab
• + Jahre/in kritischem 12 Jahren)
• + Zustand oder Risikop
• + atienten
• +Sedation bei erhalte i.v. Initialdosis: 2-2,5 i.v. Initialdosis: i.v. 12 Jahre: Initialdosis
• +nem Bewusstsein mg Titrationsdosis: 1 mg 0,5-1 mg Titrationsd : 0,025-0,05 mg/kg KG
• + Gesamtdosis: 3,5-7,5 mg osis: 0,5-1 mg Gesamtdosis: ≤10 mg i.v.
• + Gesamtdosis: ≤3,5 mg 13-16 Jahre: wie Erwachsene
• +i.m. 12-15 Jahre:
• +0,05-0,15 mg/kg KG
• +Prämedikation vor i.v. 1-2 mg, wiederholt i.v. Initialdosis:
• +der Narkoseeinleitun 0,5 mg Langsame
• +g stufenweise Erhöhung
• + nach Bedarf
• +i.m. 0,07-0,1 mg/kg i.m. 0,025-0,05 mg/kg KG i.m. 12-15 Jahre:
• +KG 0,08-0,2 mg/kg KG
• +Narkoseeinleitung i.v. 0,2 mg/kg KG i.v. 0,05-0,15 in der Pädiatrie nicht
• + (0,2-0,35 mg/kg KG ohne mg/kg KG (0,2 mg/kg indiziert
• + Prämedikation) KG ohne Prämedikatio
• + n)
• +Sedierende Komponent i.v. Intermittierende i.v. Geringere in der Pädiatrie nicht
• +e bei Kombinationsna Dosen von 0,03-0,1 mg/kg Dosen als für indiziert
• +rkosen KG oder Dauertropfinfusion Erwachsene <60
• + von 0,03-0,1 mg/kg KG/h Jahren empfohlen
• +Sedation auf der i.v. Initialdosis: i.v. Initialdosis:
• +Intensivpflegestatio 0,03-0,3 mg/kg KG mit 0,05-0,2 mg/kg KG
• +n stufenweiser Erhöhung um Erhaltungsdosis:
• + 1-2,5 mg Erhaltungsdosis: 0,06-0,12 mg/kg KG/h
• + 0,03-0,2 mg/kg KG/h
• -Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v.verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.
• +Für die Basissedation bei erhaltenem Bewusstsein vor diagnostischen oder chirurgischen Eingriffen wird Midazolam i.v. verabreicht. Die Dosis muss individuell angepasst und durch Titration eingestellt werden; das Präparat sollte nicht mittels rascher oder Einzelbolusinjektion verabreicht werden. Der Beginn der Sedation kann in Abhängigkeit des Allgemeinzustands des Patienten und der genauen Verabreichungsbedingungen (z.B. Verabreichungsgeschwindigkeit, Höhe der Dosis) individuell variieren. Falls erforderlich, können weitere Dosen nach individuellem Bedarf verabreicht werden.
• -Diei.v.Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• +Die i.v. Injektion von Midazolam sollte langsam – mit einer Geschwindigkeit von zirka 1 mg über 30 Sekunden – erfolgen.
• -Für Erwachseneunter 60 Jahrenbeträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• +Für Erwachsene unter 60 Jahren beträgt die Initialdosis 2 bis 2,5 mg; diese wird 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht. Weitere Dosen zu 1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Im Allgemeinen werden durchschnittliche Gesamtdosen von 3,5 bis 7,5 mg verabreicht. Eine Gesamtdosis von mehr als 5,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich.
• -Bei Erwachsenenüber 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• +Bei Erwachsenen über 60 Jahren, Patienten in kritischem Zustand sowie Risikopatienten muss die Initialdosis auf 0,5–1,0 mg reduziert und 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs verabreicht werden. Weitere Dosen zu 0,5–1 mg können bei Bedarf verabreicht werden. Da die maximale Wirkung bei diesen Patienten unter Umständen weniger rasch erreicht wird, sollten zusätzliche Gaben von Midazolam sehr langsam und sorgfältig titriert werden.
• -Kinderab 12 bis 16 Jahren
• +Kinder ab 12 bis 16 Jahren
• --Kinder im Alter von 12 Jahren:Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• --Jugendliche im Alter von 13 - 16 Jahren:Dosierung wie bei Erwachsenen.
• +-Kinder im Alter von 12 Jahren: Initialdosis: 0,025 bis 0,05 mg/kg. Eine Gesamtdosis von bis zu 0,4 mg/kg (Maximum: 10 mg) kann erforderlich sein. Bei Verabreichung höherer Dosen kann eine verlängerte Sedation und die Gefahr einer Hypoventilation eintreten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Jugendliche im Alter von 13 - 16 Jahren: Dosierung wie bei Erwachsenen.
• -Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, dai.m. Injektionen schmerzhaft sein können. Für die rektale Anwendung sind andere Darreichungsformen von Midazolam verfügbar.
• +Der empfohlene Dosierungsbereich liegt zwischen 0,05 und 0,15 mg/kg, und die Verabreichung sollte 5–10 Minuten vor Beginn des Eingriffs erfolgen. Eine Gesamtdosis von mehr als 10,0 mg ist in der Regel nicht erforderlich. Dieser Applikationsweg sollte nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Verabreichung ist zu bevorzugen, da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können. Für die rektale Anwendung sind andere Darreichungsformen von Midazolam verfügbar.
• -Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam i.v.oderi.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.
• +Eine kurz vor dem Eingriff verabreichte Prämedikation mit Midazolam bewirkt eine Sedation (mit Somnolenz und angstlösender Wirkung) und schränkt das präoperative Erinnerungsvermögen ein. Midazolam kann auch in Kombination mit Anticholinergika verabreicht werden. Für diese Indikation sollte Midazolam i.v. oder i.m. (tiefe Injektion in eine grosse Muskelmasse 20–60 Minuten vor der Narkoseeinleitung) oder – bei Kindern vorzugsweise – rektal verabreicht werden (siehe unten). Eine genaue Beobachtung des Patienten nach der Verabreichung ist unerlässlich, da das Ansprechen interindividuell variiert und Symptome einer Überdosierung auftreten können.
• -Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahrenmit ASA-Status I und II 1–2 mgi.v.(bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kgi.m.
• -Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlenei.v.Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Einei.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.
• +Für die präoperative Sedierung und zur Verminderung des Erinnerungsvermögens an präoperative Ereignisse beträgt die empfohlene Dosierung für Erwachsene unter 60 Jahren mit ASA-Status I und II 1–2 mg i.v. (bei Bedarf wiederholte Verabreichung) oder 0,07–0,1 mg/kg i.m.
• +Die Dosis ist zu reduzieren und individuell anzupassen, wenn Midazolam an Erwachsene über 60 Jahren sowie an Patienten in kritischem Zustand oder mit erhöhtem Risiko verabreicht wird. Die empfohlene i.v. Initialdosis beträgt 0,5 mg und sollte nach Bedarf durch langsame Dosistitration erhöht werden. Anschliessend 2–3 Minuten warten, um die Wirkung der jeweiligen Dosiserhöhung genau abschätzen zu können. Eine i.m. Dosis von 0,025–0,05 mg/kg wird empfohlen, falls nicht gleichzeitig Narkotika verabreicht werden. Die übliche Dosis beträgt 2–3 mg.
• -Dai.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Für die rektale Anwendung stehen andere Darreichungsformen von Midazolam zur Verfügung. Allerdings haben sichi.m. Dosen von Midazolam im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• +Da i.m. Injektionen schmerzhaft sein können, sollte dieser Applikationsweg nur in Ausnahmefällen benutzt werden. Die rektale Anwendung ist zu bevorzugen. Für die rektale Anwendung stehen andere Darreichungsformen von Midazolam zur Verfügung. Allerdings haben sich i.m. Dosen von Midazolam im Bereich von 0,08–0,2 mg/kg als wirksam und sicher erwiesen.
• -Wird Midazolam vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam vor oder in Kombination mit andereni.v.oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25 % ihrer üblichen Initialdosis aus).
• -Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Diei.v.Initialdosis von Midazolam sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• +Wird Midazolam vor der Verabreichung anderer Anästhetika zur Narkoseeinleitung verwendet, ist das individuelle Ansprechen unterschiedlich. Die Dosis sollte durch Titration stufenweise erhöht werden, bis die gewünschte Wirkung in Abhängigkeit des Alters und klinischen Zustands des Patienten erreicht ist. Wird Midazolam vor oder in Kombination mit anderen i.v. oder Inhalationspräparaten für die Narkoseeinleitung verwendet, kann die Initialdosis der einzelnen Präparate wesentlich tiefer angesetzt werden (manchmal reichen 25 % ihrer üblichen Initialdosis aus).
• +Der gewünschte Anästhesiegrad wird durch schrittweise Dosiserhöhung (Titration) erreicht. Die i.v. Initialdosis von Midazolam sollte langsam und stufenweise ansteigend verabreicht werden. Die einzelne Dosissteigerung von nicht mehr als 5 mg sollte über einen Zeitraum von 20-30 Sekunden injiziert werden. Zwischen den Injektionen zur Dosistitration sollte eine Pause von 2 Minuten eingelegt werden.
• --Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % derInitialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• +-Bei Patienten, die keine Prämedikation erhalten, können höhere Dosen erforderlich sein (0,3-0,35 mg/kg); diese werden über 20–30 Sekunden i.v. verabreicht, gefolgt von einer Pause von 2 Minuten zur Beurteilung der Wirkung. Falls für den Abschluss der Narkoseeinleitung erforderlich, können Dosissteigerungen von zirka 25 % der Initialdosis für den betreffenden Patienten appliziert werden. Zum Abschluss der Narkoseeinleitung können stattdessen auch flüchtige Inhalationsanästhetika in flüssiger Form verwendet werden. Bei schlechtem Ansprechen des Patienten kann eine Gesamtdosis von bis zu 0,6 mg/kg für die Narkoseeinleitung verwendet werden; allerdings können solche höheren Dosen das Erwachen verzögern.
• -Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder alsi.v.Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• +Als sedierende Komponente bei Kombinationsnarkosen kann Midazolam in Form weiterer kleiner, intermittierender Dosen (im Bereich zwischen 0,03 und 0,1 mg/kg) oder als i.v. Dauertropfinfusion (Bereich: 0,03–0,1 mg/kg/h) – in der Regel in Kombination mit Analgetika – verabreicht werden. Die Dosis und das Dosierungsintervall hängen vom individuellen Ansprechen des Patienten ab.
• -I.v.Erhaltungsdosis: Diei.v.Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• +I.v. Erhaltungsdosis: Die i.v. Erhaltungsdosis kann im Bereich zwischen 0,03 und 0,2 mg/kg/h liegen. Patienten, bei denen eine Hypovolämie, Vasokonstriktion oder Hypothermie vorliegt, sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis verabreicht werden. Falls der Zustand des Patienten es zulässt, sollte der Sedierungsgrad regelmässig überprüft werden. Bei der Langzeitsedation kann ein Wirkungsverlust eintreten, der eine Erhöhung der Dosis erforderlich machen kann.
• -Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsami.v.verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht raschi.v.verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt einei.v.Dauertropfinfusion von 0,06-0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam i.v.verabreicht werden.
• +Bei intubierten und beatmeten Patienten sollte eine Initialdosis von 0,05–0,2 mg/kg über mindestens 2–3 Minuten langsam i.v. verabreicht werden, um die gewünschte Wirkung zu erzielen. Midazolam darf nicht rasch i.v. verabreicht werden. Auf die Initialdosis folgt eine i.v. Dauertropfinfusion von 0,06-0,12 mg/kg/h (1–2 µg/kg/min) Midazolam. Die Infusionsgeschwindigkeit kann bei Bedarf erhöht oder verringert werden (im Allgemeinen um 25 % der anfänglichen oder im Anschluss daran gewählten Infusionsgeschwindigkeit); zur Verstärkung oder Aufrechterhaltung der Wirkung können auch zusätzliche Dosen Midazolam i.v. verabreicht werden.
• -Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einerLangzeitsedationvon≥ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheitund Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• +Da das Risiko von Entzugssymptomen bei abruptem Absetzen der Behandlung – insbesondere nach einer Langzeitsedation von ≥ 2–3 Tagen – erhöht ist, wird eine allmähliche Dosisreduktion empfohlen. Folgende Entzugssymptome können auftreten: Kopfschmerzen, Durchfall, Muskelschmerzen, extreme Angst, Spannung, Schlafstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen, Halluzinationen und Krämpfe. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Depersonalisation, Taubheit und Kribbeln in den Extremitäten, Überempfindlichkeit gegenüber Licht, Lärm und physischem Kontakt.
• -Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höhereni.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• +Paradoxe Reaktionen wie Ruhelosigkeit, Agitiertheit, Reizbarkeit, unwillkürliche Bewegungen (zum Beispiel tonisch-klonische Krämpfe und Muskelzittern), Hyperaktivität, Feindseligkeit, Wahnvorstellungen, Wut, Aggressivität, Angst, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und weitere verhaltensbezogene unerwünschte Wirkungen, paroxysmale Erregtheit und Tätlichkeiten sind im Zusammenhang mit Midazolam gemeldet worden. Diese Reaktionen können bei Verabreichung höherer Dosen und/oder nach rascher Injektion auftreten. Eine geringe Anfälligkeit für solche Reaktionen ist bei Kindern und nach höheren i.v. Dosen bei älteren Personen gemeldet worden. Sollte dies der Fall sein, ist ein Absetzen des Arzneimittels zu erwägen.
• -Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfendenSubstanzen
• +Gleichzeitige Verwendung mit Alkohol / ZNS-dämpfenden Substanzen
• -Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/odermuskelrelaxierenderWirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Patienten mit Myasthenia gravisverabreicht wird.
• +Wie bei allen Substanzen mit zentral dämpfender und/oder muskelrelaxierender Wirkung, ist besondere Vorsicht geboten, wenn Midazolam Patienten mit Myasthenia gravis verabreicht wird.
• -Bei der Anwendung von Midazolam zurLangzeitsedationkann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.
• +Bei der Anwendung von Midazolam zur Langzeitsedation kann es zu einer körperlichen Abhängigkeit von Midazolam kommen. Das Abhängigkeitsrisiko nimmt mit der Dosis und der Behandlungsdauer zu und ist ebenfalls erhöht bei Patienten mit bestehendem Alkohol- oder Arzneimittelmissbrauch in der Anamnese.
• -Midazolam wird fast ausschliesslich durch dasCytochromP450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• -Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenndie Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• -Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte "mechanismusbasierte Inhibition" ) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B.Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine "mechanismusbasierteInhibition" bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mitNorgestreloderGestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• -Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das AntimykotikumKetoconazol– ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration voni.v.verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration voni.v.verabreichtem Midazolam um zirka 60 % ab.
• +Midazolam wird fast ausschliesslich durch das Cytochrom P450 3A (CYP3A4, CYP3A5) metabolisiert. CYP3A-Hemmer und -Induktoren können die Plasmakonzentrationen und folglich die pharmakodynamischen Effekte von Midazolam erhöhen oder verringern. Ausser der Modulation der CYP3A-Aktivität ist kein anderer Mechanismus nachgewiesen worden, der klinisch relevante pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen mit Midazolam verursachen kann. Eine Veränderung der Pharmakokinetik anderer Arzneimittel durch Midazolam ist nicht bekannt.
• +Bei gleichzeitiger Einnahme von CYP3A-Hemmern kann die klinische Wirkung von Midazolam verstärkt und verlängert werden, sodass eine niedrigere Dosis verwendet werden muss. Umgekehrt kann die Wirkung von Midazolam abgeschwächt und verkürzt sein, wenn die Anwendung in Kombination mit einem CYP3A-Induktor erfolgt; so dass eine höhere Dosis benötigt wird.
• +Im Falle einer CYP3A-Induktion und irreversiblen Hemmung (sogenannte "mechanismusbasierte Inhibition" ) kann die Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam nach Verabreichung des CYP3A-Modulators mehrere Tage bis mehrere Wochen lang bestehen bleiben. Zu den Arzneimitteln, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" von CYP3A bewirken können, gehören antibakterielle Präparate (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Isoniazid), antiretrovirale Arzneimittel (z.B. HIV-Proteasehemmer wie z.B. Ritonavir einschliesslich Ritonavir-geboosteter Proteasehemmer und Delavirdin), Kalziumkanal-Blocker (z.B. Verapamil, Diltiazem), Tyrosinkinase-Hemmer (z.B. Imatinib, Lapatinib, Idelalisib); oder der Östrogenrezeptor-Modulator Raloxifen sowie verschiedene pflanzliche Bestandteile (z.B. Bergamottin). Im Gegensatz zu den anderen Substanzen, die eine "mechanismusbasierte Inhibition" bewirken, führte die Anwendung von Ethinylestradiol in Kombination mit Norgestrel oder Gestoden, verwendet zur oralen Kontrazeption, und mit Grapefruitsaft (200 ml) nicht zu einer klinisch signifikanten Änderung der Exposition gegenüber Midazolam.
• +Die Intensität der CYP3A-Hemmung bzw. -Induktion durch Arzneimittel variiert stark. Das Antimykotikum Ketoconazol – ein sehr starker CYP3A-Hemmer – bewirkte eine Erhöhung der Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka das Fünffache. Das Tuberkulostatikum Rifampicin gehört zu den stärksten CYP3A-Induktoren, und bei gleichzeitiger Verabreichung mit Midazolam nahm die Plasmakonzentration von i.v. verabreichtem Midazolam um zirka 60 % ab.
• -a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf dieLeber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• +a.Die Veränderung der Plasmakonzentration sollte bei intravenöser Verabreichung von Midazolam geringer sein als bei oraler Gabe, da die CYP3A-Modulation nicht auf die Leber beschränkt ist, sondern auch in der Darmwand auftritt und folglich nicht nur die systemische Clearance, sondern auch die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Midazolam beeinflusst.
• -c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung eineri.v.Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• +c.In Übereinstimmung mit pharmakokinetischen Grundsätzen haben klinische Studien ergeben, dass nach Verabreichung einer i.v. Einzeldosis von Midazolam die Veränderung der maximalen klinischen Wirkung infolge CYP3A-Modulation geringer ausfällt, während die Wirkungsdauer verlängert sein kann. Nach länger dauernder Verabreichung von Midazolam sind jedoch bei Vorliegen einer CYP3A-Hemmung sowohl das Ausmass als auch die Dauer der Wirkung erhöht.
• -Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• - Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel der Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• -10-fach erhöhtDosier
• -ungsempfehlung: Nur
• -auf der Intensivstat
• -ion verabreichen,
• -damit im Falle
• -einer Atemdepression
• - und/oder verlängert
• -en Sedierung eine
• +10-fach erhöht
• +Dosierungsempfehlung
• +: Nur auf der
• +Intensivstation
• +verabreichen, damit
• +im Falle einer
• +Atemdepression
• +und/oder verlängerte
• +n Sedierung eine
• -Ketoconazol(oral, 3 ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• -Dosen alle 12
• -Stunden)-gesunde
• +Ketoconazol (oral, ↑ Midazolam - ↑5,1(±1,9)a t1/2↑ 4,1a
• +3 Dosen alle 12
• +Stunden) -gesunde
• -(LPV/R)(oral 400 mg )d
• -LPV + 100 mg R
• +(LPV/R) (oral 400 )d
• +mg LPV + 100 mg R
• -über 14 Tage)-gesund
• -e Probanden (n = 14)
• +über 14 Tage)
• +-gesunde Probanden
• +(n = 14)
• -5-fach erhöhtDosieru
• -ngs-Empfehlung:
• -Patienten sollten
• -engmaschig überwacht
• - und eine Dosisreduk
• -tion für Midazolam
• +5-fach erhöht
• +Dosierungs-Empfehlun
• +g: Patienten sollten
• + engmaschig überwach
• +t und eine Dosisredu
• +ktion für Midazolam
• -Fluconazoloral 400 ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49at1/2↑ 1,5a
• +Fluconazol oral 400 ↑ Midazolam - - CL↓ 0,49a t1/2↑ 1,5a
• -am ersten Tag,200
• +am ersten Tag, 200
• -über 5 Tage)-gesunde
• - Probanden (n = 12)
• -Fluconazol(i.v. ↑ Midazolam 1’-OH-M - ↑2-3a (n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhä
• -30-min. Infusion idazolam 1,2-1,3a (n = 4) ltnis ↓0,58a
• +über 5 Tage) -gesund
• +e Probanden (n = 12)
• +Fluconazol (i.v. ↑ Midazolam - ↑2-3a (n = 3) AUC1’OH/AUCmid-Verhä
• +30-min. Infusion 1’-OH-Midazolam 1,2-1,3a (n = 4) ltnis ↓0,58a
• -danach)-Intensivpati
• -enten (n = 10)
• -Itraconazol(oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31at1/2↑ 2,4a
• +danach) -Intensivpat
• +ienten (n = 10)
• +Itraconazol (oral ↑ Midazolam - - CL↓ 0,31a t1/2↑ 2,4a
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Voriconazol(oral ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31)
• -400 mg zweimal t1/2↑ 2,93b (2,64-3,
• -täglich am ersten 26)c
• -Tag,200 mg zweimal
• +Voriconazol (oral ↑ Midazolam - ↑3,61b (3,20-4,08)c Cl↓ 0,28 (0,25–0,31)
• +400 mg zweimal t1/2↑ 2,93b (2,64-3
• +täglich am ersten ,26)c
• +Tag, 200 mg zweimal
• -Tag)-gesunde Proband
• -en (n = 10)
• +Tag) -gesunde
• +Probanden (n = 10)
• -Saquinavir(oral ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32aCL↓ 0,44a
• +Saquinavir (oral ↑ Midazolam - ↑2,49a t1/2↑ 2,32aCL↓ 0,44a
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Clarithromycin(oral ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66aCL↓ 0,36a
• -500 mg zweimal
• -täglich über 7
• -Tage)-gesunde
• +Clarithromycin ↑ Midazolam - ↑2,75a t1/2↑ 2,66aCL↓ 0,36a
• +(oral 500 mg zweimal
• + täglich über 7
• +Tage) -gesunde
• -< 2-fach erhöhtDosie
• -rungs-Empfehlung:
• -Patienten überwachen
• - und die Midazolamdo
• -sis bei Bedarf
• +< 2-fach erhöht
• +Dosierungs-Empfehlun
• +g: Patienten überwac
• +hen und die Midazola
• +mdosis bei Bedarf
• -Propofol(i.v. Bolus ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61aCL↓0,63a
• -2 mg/kg, im Anschlus
• -s9 mg/kg/h)(n = 12
• -Propofol, n = 12
• -Placebo)
• +Propofol (i.v. ↑ Midazolam - ↑1,58a t1/2↑ 1,61a CL↓0,63a
• +Bolus 2 mg/kg, im
• +Anschluss 9 mg/kg/h)
• + (n = 12 Propofol,
• +n = 12 Placebo)
• -Posaconazol(oral ↑ Midazolam(0,05 - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• +Posaconazol (oral ↑ Midazolam(0,05 - ↑ 1,8a (1,5-2,14)c
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Diltiazem(i.v. 0,1 ↑ Midazolam(in - ↑ 1,24a (AUC ab dem t1/2↑ 1,43a
• +Diltiazem (i.v. 0,1 ↑ Midazolam(in - ↑ 1,24a (AUC ab dem t1/2↑ 1,43a
• -nächsten Morgen)-Pat postoperativen
• -ienten mit Koronar-B Morgen)
• -ypass-OP (n = 15
• -Diltiazem, n = 15
• -Placebo)
• +nächsten Morgen) postoperativen
• +-Patienten mit Morgen)
• +Koronar-Bypass-OP
• +(n = 15 Diltiazem,
• +n = 15 Placebo)
• -Cimetidin(orale ↑ Midazolam - ↑1,26a
• +Cimetidin (orale ↑ Midazolam - ↑1,26a
• -mg)-gesunde Probande
• -n (n = 8)
• +mg) -gesunde Proband
• +en (n = 8)
• -Atorvastatin(oral ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32aCL↓ 0,67a
• +Atorvastatin (oral ↑ Midazolam - ↑1,41a t1/2↑ 1,32aCL↓ 0,67a
• --Patienten, 7 von
• + -Patienten, 7 von
• -ErythromycinOral ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77aCL↓
• -500 mg dreimal 0,46-0,66a
• +Erythromycin Oral ↑ Midazolam t1/2↑ 1,43-1,77a
• +500 mg dreimal CL↓ 0,46-0,66a
• - Tage-gesunde
• + Tage -gesunde
• -Fentanyl(i.v. 200 ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49aCL↓ 0,70a
• -µg Einzeldosis)-Pati
• -enten (n = 15
• +Fentanyl (i.v. 200 ↑ Midazolam - ↑1,54a t1/2↑ 1,49aCL↓ 0,70a
• +µg Einzeldosis)
• +-Patienten (n = 15
• -Weitere Informationen aus der Anwendung oralenMidazolams
• +Weitere Informationen aus der Anwendung oralen Midazolams
• --Makrolid-Antibiotika:Telithromycinerhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams6-fach.
• --Nefazodonerhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• --Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe vonIdelalisibwar die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• +-Makrolid-Antibiotika: Telithromycin erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 6-fach.
• +-Nefazodon erhöhte die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams 4,4-fach, bei einer 1,6-fachen Verlängerung der terminalen Halbwertzeit.
• +-Für Tyrosinkinase-Inhibitoren wurde gezeigt, dass sie CYP3A4 stark hemmen, wobei die Nachweise entweder in vitro (Imatinib, Lapatinib) oder nach oraler Gabe in vivo erfolgten (Idelalisib) Nach der gleichzeitigen Gabe von Idelalisib war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Midazolam durchschnittlich 5,4-fach erhöht.
• --Die Auswirkungen vonRoxithromycinauf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt vonRoxithromycinauf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• --NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant,Netupitant,Casoprepitanterhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolamsdosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• --Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichtenMidazolams3-fach. Dieterminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• +-Die Auswirkungen von Roxithromycin auf die Pharmakokinetik von Midazolam sind geringer als die von Erythromycin und Clarithromycin. Nach der oralen Gabe war die Plasmakonzentration von Midazolam um etwa 50 % erhöht, im Vergleich zu einem 4,4fachen durch Erythromycin verursachten Anstieg und einem 2,6-fachen Anstieg durch Clarithromycin. Die geringe Verlängerung der terminalen Halbwertzeit von Midazolam um etwa 30 % lässt einen eher geringen Effekt von Roxithromycin auf intravenös verabreichtes Midazolam erwarten].
• +-NK1-Rezeptor-Antagonisten (Aprepitant, Netupitant, Casoprepitant erhöhten die Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams dosisabhängig um etwa 2,5-fach bis 3,5-fach und verlängerten die terminale Halbwertzeit etwa 1,5-fach bis 2-fach.
• +-Verapamil erhöhte den Plasmaspiegel oral verabreichten Midazolams 3-fach. Die terminale Halbwertzeit von Midazolam verlängerte sich um 41 %.
• --Fluvoxaminführte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichtenMidazolams(28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• --Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid,Everolimus, Cyclosporin,Simeprevir,Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach deri.v.Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• --Chlorzoxazonverringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolambezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• +-Fluvoxamin führte zu einem leichten Anstieg der Plasmakonzentration oral verabreichten Midazolams (28 %), während sich die terminale Halbwertzeit verdoppelte.
• +-Für eine Reihe von Arzneimitteln und pflanzlichen Medikamenten wurde eine schwache Wechselwirkung mit der Midazolam-Elimination bei gleichzeitiger Änderung der Exposition beobachtet (< 2-fache Änderung der AUC) (Bicalutamid, Everolimus, Cyclosporin, Simeprevir, Propiverin, Berberin, das sich auch in Gelbwurzel findet). Nach der i.v. Gabe ist eine weitere Dämpfung der schwachen Wechselwirkungen zu erwarten.
• +-Chlorzoxazon verringerte das Verhältnis des von CYP3A gebildeten Metaboliten 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet) zu Midazolam, was auf eine CYP3A-hemmende Wirkung hinweist.
• -Wirkstoff Wirkung auf das Cmax(Verhältnis der AUC(Verhältnis der Halbwertszeit
• - Arzneimittel Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• - Parameter(Verhältnis
• - der Mittelwerte)
• +Wirkstoff Wirkung auf das Cmax (Verhältnis AUC (Verhältnis der Halbwertszeit
• + Arzneimittel der Mittelwerte) Mittelwerte) (t1/2), sonstige
• + Parameter (Verhältni
• + s der Mittelwerte)
• -ertDosierungsempfehl
• -ung: Bei bereits
• +ert Dosierungsempfeh
• +lung: Bei bereits
• -Rifampicin(oral 600 ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50aCL↑ 2,18a
• -mg einmal täglich
• -über 7 Tage)-gesunde
• - Probanden, 14
• -junge Männer, 14
• -junge Frauen, 10
• -ältere Männer, 14
• -ältere Frauen
• +Rifampicin (oral ↓Midazolam - ↓0,45a t1/2↓ 0,50a CL↑
• +600 mg einmal 2,18a
• +täglich über 7
• +Tage) -gesunde
• +Probanden, 14 junge
• +Männer, 14 junge
• +Frauen, 10 ältere
• +Männer, 14 ältere
• +Frauen
• -tEmpfehlung: Die
• +t Empfehlung: Die
• -Ticagrelor(oral 270 " Midazolam - " 0,88(0,79-0,97)c t1/2 "1,09bCL
• -mg, 180 mg 12 Std "1,09b
• -später, dann 180 mg
• -zweimal täglich
• -über 6 Tage)-gesunde
• - Probanden (n = 26)
• +Ticagrelor (oral " Midazolam - " 0,88(0,79-0,97)c t1/2 "1,09bCL
• +270 mg, 180 mg 12 "1,09b
• +Std später, dann
• +180 mg zweimal
• +täglich über 6
• +Tage) -gesunde
• +Probanden (n = 26)
• -urzelextrakt(oral 73)dCL↑ 1,33c
• +urzelextrakt (oral 73)dCL↑ 1,33c
• -Tage)-gesunde
• +Tage) -gesunde
• -Johanniskraut Oral ↓Midazolam1’-OH-Mida ↓0.49a ↓0,79c t1/2 "0,84-0,85aCL↑
• -300 mg dreimal zolam 1,27-1,44aFraktion
• -täglich über mehrere der Dosis im Urin
• - Tage-gesunde als 1’OH-Mid " 93.4a
• +Johanniskraut Oral ↓Midazolam 1’-OH-Mid ↓0.49a ↓0,79c t1/2 "0,84-0,85aCL↑
• +300 mg dreimal azolam 1,27-1,44a Fraktion
• +täglich über mehrere der Dosis im Urin
• + Tage -gesunde als 1’OH-Mid " 93.4a
• -Efavirenz(oral 400 ↓Midazolam1’-OH-Mida - ↓0,79c CL↑ 1,27cAUC1’OH/AUC
• -mg Einzeldosis)-gesu zolam mid -Verhältnis
• -nde Probanden (n = "1,09c
• -12)
• +Efavirenz (oral 400 ↓Midazolam 1’-OH-Mid - ↓0,79c CL↑ 1,27c AUC1’OH/AU
• +mg Einzeldosis) azolam Cmid -Verhältnis
• +-gesunde Probanden "1,09c
• +(n = 12)
• --Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben vonCarbamezepinoder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• --Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe vonMitotanoderEnzalutamidzeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken desMidazolamspiegels. Die AUC oral verabreichtenMidazolamswar auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• +-Carbamazepin / Phenytoin: Wiederholte Gaben von Carbamezepin oder Phenytoin führten zu einem Rückgang der Plasmakonzentration von oral verabreichtem Midazolam um bis zu 90 % und zu einer Verkürzung der terminalen Halbwertzeit um etwa 60 %.
• +-Die sehr starke CYP3A4-Induktion, die sich nach Gabe von Mitotan oder Enzalutamid zeigt, führte bei Patienten mit Krebs zu einem ausgeprägten und lange anhaltenden Absinken des Midazolamspiegels. Die AUC oral verabreichten Midazolams war auf 5 % bzw. 14 % des normalen Werts abgesenkt.
• --ClobazamundEfavirenzsind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• --Vemurafenibmoduliert die CYP-Isozymeund hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• +-Clobazam und Efavirenz sind schwache Induktoren des Midazolam-Stoffwechsels und verkleinern die AUC von Midazolam um etwa 30%. Daraus ergibt sich eine 4-5-fache Zunahme des Verhältnisses des wirksamen Metaboliten (α-Hydroxy-Midazolam) zur Ausgangssubstanz, deren klinische Bedeutung jedoch nicht bekannt ist.
• +-Vemurafenib moduliert die CYP-Isozyme und hemmt CYP3A4 leicht: Die wiederholte Gabe führt zu einem mittleren Rückgang der Exposition gegenüber oralem Midazolam von 39% (bis zu 80% bei Einzelpersonen).
• --Quercetin(auch inGingko bilobaenthalten) undPanax ginsengwirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• +-Quercetin (auch in Gingko biloba enthalten) und Panax ginseng wirken beide schwach enzyminduzierend und verringerten die Exposition gegenüber Midazolam nach dessen oraler Gabe um 20-30%.
• -Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freienMidazolamsaufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• +Valproinsäure: Erhöhte Konzentration freien Midazolams aufgrund der Verdrängung von Plasmaprotein-Bindungsstellen durch Valproinsäure können nicht ausgeschlossen werden, wobei jedoch die klinische Bedeutung einer solchen Wechselwirkung nicht bekannt ist.
• -Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zuerwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin,Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
• +Von der gleichzeitigen Anwendung von Midazolam mit anderen Sedativa oder Hypnotika – einschliesslich Alkohol – ist eine verstärkte sedierende bzw. schlafanstossende Wirkung zu erwarten. Beispiele von Substanzen: Opiate/Opioide (Anwendung als Analgetika, Antitussiva oder zur Substitutionstherapie), Neuroleptika, andere Benzodiazepine, die als Anxiolytika oder Hypnotika verwendet werden, Barbiturate, Propofol, Ketamin, Etomidat, sedierende Antidepressiva, Antihistaminika sowie zentral wirksame Antihypertensiva. Midazolam verringert die minimale alveoläre Konzentration von Inhalationsnarkotika.
• -Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamenAntidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
• +Verstärkte Nebenwirkungen wie Sedierung, und kardiorespiratorische Depression sind auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Midazolam mit zentral wirksamen Antidepressiva einschliesslich Alkohol möglich. Deshalb sollte eine adäquate Überwachung der Vitalfunktionen vorgenommen werden. Nach der Verabreichung von Midazolam sollte auf Alkohol verzichtet werden (siehe "Überdosierung" ).
• -Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung voni.v.verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oderBupivacainverringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis voni.v.verabreichtem Midazolam.
• +Es ist aufgezeigt worden, dass eine Spinalanästhesie die sedierende Wirkung von i.v. verabreichtem Midazolam verstärken kann. Die Dosis von Midazolam muss daher in solchen Fällen reduziert werden. Bei der intramuskulären Verabreichung von Lidocain oder Bupivacain verringert sich die zur Sedierung erforderliche Dosis von i.v. verabreichtem Midazolam.
• -Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässigerHerzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ( "floppy-infant" Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• +Besondere Vorsicht ist geboten, wenn gegen Ende der Schwangerschaft und unter der Geburt Benzodiazepine verwendet werden, da es beim Fetus zu unregelmässiger Herzfrequenz und Hypotonie und beim Neugeborenen unter Umständen zu mangelhaftem Saugen, Atemdepression, verminderter Aktivität, herabgesetztem Muskeltonus ( "floppy-infant" Syndrom) sowie Entzugssymptomen und Hypothermie kommen kann.
• -<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätztwerden).
• +<1/1’000), sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt:Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• +Nicht bekannt: Allgemeine Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautreaktionen, kardiovaskuläre Reaktionen, Bronchospasmen), Angioödem, anaphylaktischer Schock.
• -Nicht bekannt:Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen bei der Libido.
• +Nicht bekannt: Verwirrtheit, Desorientierung, Schwankungen der Stimmung bzw. der Emotionen, verminderte Aufmerksamkeit, Müdigkeit, Veränderungen bei der Libido.
• -Nicht bekannt:Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• +Nicht bekannt: Länger dauernde Sedierung, verminderte Aufmerksamkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Ataxie, postoperative Sedation, anterograde Amnesie, deren Dauer direkt von der verabreichten Dosis abhängt. Die anterograde Amnesie kann nach Beendigung des Eingriffes noch immer vorliegen und in einzelnen Fällen wurde über lange anhaltende Amnesie berichtet.
• -Nicht bekannt:Herzstillstand, Bradykardie.
• +Nicht bekannt: Herzstillstand, Bradykardie.
• -Nicht bekannt:Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe undLaryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schluckauf.
• +Nicht bekannt: Schwere kardiorespiratorische Nebenwirkungen traten in seltenen Fällen auf. Diese umfassten Atemdepression, Apnoe, Atemstillstand, Dyspnoe und Laryngospasmus. Lebensbedrohliche Ereignisse treten eher bei Erwachsenen über 60 Jahren und respiratorisch vorgeschädigten Patienten sowie Patienten mit Herzinsuffizienz auf, besonders, wenn die Injektion zu rasch erfolgt oder eine hohe Dosis verabreicht wird (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Schluckauf.
• -Nicht bekannt:Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• +Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Mundtrockenheit.
• -Nicht bekannt:Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• +Nicht bekannt: Hautausschlag, Urtikaria, Pruritus.
• -Nicht bekannt:Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• +Nicht bekannt: Erythem und Schmerzen an der Injektionsstelle, Thrombophlebitis, Thrombosen.
• -Nicht bekannt:Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• +Nicht bekannt: Bei Patienten, die Benzodiazepine erhalten, wurden vermehrt Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung bzw. Einnahme von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) sowie bei älteren Patienten erhöht.
• -Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate® (Wirkstoff Flumazenil), einemBenzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, dieFlumazenilerhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt.Flumazenilist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate® (Flumazenil).
• +Bei einer schwerwiegenden ZNS-Depression ist die Verwendung von Anexate (Wirkstoff Flumazenil), einem Benzodiazepinantagonist, in Betracht zu ziehen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Da es eine kurze Halbwertszeit (ca. 1 Stunde) besitzt, müssen Patienten, die Flumazenil erhalten, überwacht werden, wenn die Wirkung nachlässt. Flumazenil ist zusammen mit Arzneimitteln (z.B. trizyklischen Antidepressiva), die die Anfallsschwelle senken, mit äusserster Vorsicht zu verwenden. Für weitere Informationen zum korrekten Gebrauch dieses Arzneimittels, siehe Fachinformation für Anexate (Flumazenil).
• -Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat derImidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 desImidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und dierasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• +Chemisch handelt es sich bei Midazolam um ein Derivat der Imidazobenzodiazepin-Gruppe. Obwohl die freie Base eine lipophile Substanz mit geringer Löslichkeit in Wasser ist, kann Midazolam aufgrund des basisch wirkenden Stickstoffs in Position 2 des Imidazobenzodiazepin-Ringsystems mit Säuren wasserlösliche Salze bilden. Dies und die rasche metabolische Umwandlung sind die Gründe für das rasche Einsetzen und die kurze Dauer der Wirkung. Wegen seiner geringen Toxizität hat Midazolam einen breiten therapeutischen Bereich.
• -Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steadystate) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden.Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• -Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam diePlazentarschrankelangsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• +Wird Midazolam intravenös injiziert, so zeigt die Plasmakonzentration-Zeit-Kurve eine oder zwei ausgeprägte Verteilungsphasen. Das Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt 0,7-1,2 l/kg. Midazolam wird zu 96-98% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung erfolgt zum grössten Teil an das Protein Albumin. Es erfolgt auch ein langsamer, unbedeutender Übertritt in den Liquor.
• +Beim Menschen wurde nachgewiesen, dass Midazolam die Plazentarschranke langsam passiert und in den fetalen Kreislauf übertritt. Eine halbe bis eine Stunde nach Applikation einer oralen Dosis von 15 mg war das Verhältnis der fetalen (Nabelschnurblut) zur maternalen Serumkonzentration 0,6-1,0. Die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam und seiner Hauptmetaboliten im Neugeborenen beträgt ca. 6,3 Stunden. Geringe Mengen Midazolam wurden beim Menschen auch in der Muttermilch nachgewiesen. Midazolam ist kein Substrat für Wirkstoff-Transporter.
• -Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch alsα-Hydroxymidazolambezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt.1’-Hydroxymidazolamist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• +Midazolam wird praktisch vollständig durch Biotransformation eliminiert. Weniger als 1 % der Dosis erscheint im Urin als unveränderte Substanz. Midazolam wird durch die Cytochrom P450-Isozyme CYP3A4 und CYP3A5 hydroxyliert. Der Hauptmetabolit im Urin und im Plasma ist 1’-Hydroxymidazolam (auch als α-Hydroxymidazolam bezeichnet). Die Plasmakonzentration von 1’-Hydroxymidazolam beträgt 12 % derjenigen der Muttersubstanz. Der Extraktionsanteil durch die Leber wurde auf 30-60 % geschätzt. 1’-Hydroxymidazolam ist pharmakologisch aktiv, trägt jedoch nur minimal (ungefähr 10 %) zur Wirkung von intravenös verabreichtem Midazolam bei.
• -Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form vonglucuronsäurekonjugiertem1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden.Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittelsi.v.Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nachBolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• +Bei jungen gesunden Probanden beträgt die Eliminationshalbwertszeit von Midazolam zwischen 1,5 und 2,5 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit des Metaboliten beträgt weniger als 1 Stunde. Daher nehmen nach Verabreichung von Midazolam die Konzentrationen der Muttersubstanz und des Hauptmetaboliten parallel ab. Die Plasma-Clearance von Midazolam liegt im Bereich von 300-500 ml/min. 60-80 % der Dosis werden im Urin in Form von glucuronsäurekonjugiertem 1’-Hydroxymidazolam ausgeschieden. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wird als unverändertes Arzneimittel im Urin wiedergefunden. Wird Midazolam mittels i.v. Infusion verabreicht, so unterscheidet sich seine Eliminationskinetik nicht von derjenigen nach Bolusinjektion. Die wiederholte Verabreichung von Midazolam induziert keine arzneimittelabbauenden Enzyme.
• -Die Eliminationshalbwertszeit (t½)nachi.v.Verabreichung ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• +Die Eliminationshalbwertszeit (t½) nach i.v. Verabreichung ist bei Kindern im Alter von 3-10 Jahren kürzer als bei Erwachsenen (1-1,5 Std.). Dieser Unterschied entspricht einer erhöhten metabolischen Clearance bei Kindern.
• -Die Clearance kann beiZirrhosepatientenreduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Clearance kann bei Zirrhosepatienten reduziert sein, und die Eliminationshalbwertszeit kann im Vergleich zu gesunden Probanden verlängert sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zumErreichendes gewünschten Effekts titriert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz" ).
• +Die Pharmakokinetik von ungebundenem Midazolam ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz nicht verändert. Der pharmakologisch gering wirksame Hauptmetabolit von Midazolam, 1’-Hydroxymidazolam-Glucuronid, der über die Niere ausgeschieden wird, akkumuliert bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. Aufgrund dieser Akkumulation kommt es zu einer länger anhaltenden Sedierung. Midazolam sollte daher mit der gebotenen Vorsicht verabreicht werden und die Dosis sollte bis zum Erreichen des gewünschten Effekts titriert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Anwendung bei Risikogruppen – Niereninsuffizienz" ).
• -Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen vonBenzodiazepinexponiertenMuttertieren.
• +Es gibt Hinweise auf Verhaltensstörungen der Nachkommen von Benzodiazepin exponierten Muttertieren.
• -Kompatibilität mit Infusionslösungen: DieMidazolam Lösung in der Fertigspritze kann mit Natriumchlorid 0,9 %, Glukose 5 % und 10 %, Lävulose 5 %, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Bezüglich Haltbarkeit dieser Lösungen siehe oben "Haltbarkeit nach Verdünnung" .
• +Kompatibilität mit Infusionslösungen: Die Midazolam Lösung in der Fertigspritze kann mit Natriumchlorid 0,9 %, Glukose 5 % und 10 %, Lävulose 5 %, Ringer-Lösung und Hartmann-Lösung verdünnt werden, und zwar in einem Mischverhältnis von 15 mg Midazolam pro 100-1000 ml Infusionslösung. Bezüglich Haltbarkeit dieser Lösungen siehe oben "Haltbarkeit nach Verdünnung" .
• -68432(Swissmedic).
• +68432 (Swissmedic).