• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml: Natriumchlorid, entspricht 7.08 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml: Natriumchlorid, entspricht 14.16 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml: Natriumchlorid, entspricht 35.40 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml: Natriumchlorid, entspricht 7.08 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml: Natriumchlorid, entspricht 14.16 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml: Natriumchlorid, entspricht 35.40 mg Natrium, Wasser zu Injektionszwecken.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ist ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml: 1 Durchstechflasche à 2 ml enthält 200 Mikrogramm Dexmedetomidin (100 Mikrogramm/ml).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml: 1 Durchstechflasche à 4 ml enthält 400 Mikrogramm Dexmedetomidin (100 Mikrogramm/ml).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml: 1 Durchstechflasche à 10 ml enthält 1000 Mikrogramm Dexmedetomidin (100 Mikrogramm/ml).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ist eine sterile, klare, farblose Lösung für die intravenöse Applikation nach Verdünnung. Die Konzentration der fertigen Lösung nach der Verdünnung beträgt 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde auf Dexmedetomidin Fresenius i.v. umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
• +Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde auf Dexmedetomidin Fresenius i.v. umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
• -Die Maximaldosis von 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
• +Die Maximaldosis von 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde sollte nicht überschritten werden. Patienten, bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexmedetomidin erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
• -Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. über einen Zeitraum von 14 Tagen hinaus vor. Die Anwendung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmässig neu bewertet werden.
• +Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. über einen Zeitraum von 14 Tagen hinaus vor. Die Anwendung von Dexmedetomidin Fresenius i.v. über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmässig neu bewertet werden.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexmedetomidin Fresenius i.v. für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur von Ärzten angewendet werden, die für die anästhesiologische Versorgung von Patienten im Operationssaal oder während diagnostischer Verfahren qualifiziert sind. Wenn Dexmedetomidin Fresenius i.v. für die Wachsedierung angewendet wird, müssen die Patienten durchgängig durch eine Person überwacht werden, die nicht am diagnostischen oder chirurgischen Eingriff beteiligt ist. Patienten müssen kontinuierlich auf frühe Anzeichen von Hypotonie, Hypertonie, Bradykardie, Atemdepression, Atemwegsobstruktion, Apnoe, Dyspnoe und/oder Sauerstoffunterversorgung überwacht werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird als Aufsättigungsinfusion, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion, verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexmedetomidin Fresenius i.v. abgeschätzt werden kann.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird als Aufsättigungsinfusion, gefolgt von einer Erhaltungsinfusion, verabreicht. Abhängig von der Art der Massnahme kann eine Begleitmedikation mit Lokalanästhetika oder Analgetika erforderlich sein, um den gewünschten klinischen Effekt zu erzielen. Bei schmerzhaften Eingriffen oder wenn eine tiefere Sedierung notwendig ist, werden zusätzliche Analgetika oder Sedativa (z.B. Opioide, Midazolam oder Propofol) empfohlen. Die pharmakokinetische Verteilungshalbwertszeit von Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird mit ca. 6 Minuten angenommen, woraus unter Berücksichtigung der Wirkungen anderer verabreichter Arzneimittel die nötige Zeit zur Einstellung des gewünschten klinischen Effekts von Dexmedetomidin Fresenius i.v. abgeschätzt werden kann.
• -Eine Aufsättigungsinfusion von 1.0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0.5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
• +Eine Aufsättigungsinfusion von 1.0 Mikrogramm/kg über 10 Minuten. Bei weniger invasiven Eingriffen wie z.B. in der Augenchirurgie kann eine Aufsättigungsinfusion von 0.5 Mikrogramm/kg über 10 Minuten ausreichen.
• -Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0.6 bis 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschliessend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0.2 und 1.0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.
• +Die Erhaltungsinfusion wird im Allgemeinen mit 0.6 bis 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde begonnen und anschliessend zur Erreichung der gewünschten klinischen Wirkung auf Dosen zwischen 0.2 und 1.0 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt. Die Flussrate der Erhaltungsinfusion sollte so eingestellt werden, dass der angestrebte Sedierungsgrad erreicht wird.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.
• +Eine Dosisanpassung ist für ältere Patienten in der Regel nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei älteren Patienten scheint das Risiko einer Hypotension erhöht zu sein (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), jedoch zeigen die für eine prozedurale Sedierung in begrenztem Umfang verfügbaren Daten keine klare Dosisabhängigkeit.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin Fresenius i.v. bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren wurde nicht geprüft.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexmedetomidin Fresenius i.v. bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren wurde nicht geprüft.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. kann mit Glucose 5%, Ringerlaktatlösung, Mannitollösung 20% oder Natriumchloridlösung 0.9% verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. kann mit Glucose 5%, Ringerlaktatlösung, Mannitollösung 20% oder Natriumchloridlösung 0.9% verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 Mikrogramm/ml bzw. 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die "Hinweise zur Handhabung" .
• -·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -·Fortgeschrittenem Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
• -·Unkontrollierter arterieller Hypotonie.
• -·Ausgeprägter Bradykardie.
• -·Akuten zerebrovaskulären Ereignissen.
• +-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +-Fortgeschrittenem Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
• +-Unkontrollierter arterieller Hypotonie.
• +-Ausgeprägter Bradykardie.
• +-Akuten zerebrovaskulären Ereignissen.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. ist für den intensivmedizinischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Massnahmen vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexmedetomidin Fresenius i.v. eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hin zu Apnoe überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. ist für den intensivmedizinischen Einsatz, im Operationssaal und bei diagnostischen Massnahmen vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexmedetomidin Fresenius i.v. eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hin zu Apnoe überwacht werden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei älteren Patienten ist Vorsicht geboten. Ältere Patienten über 65 Jahren können bei der Anwendung einer Aufsättigungsdosis für die prozedurale Sedierung anfälliger für Hypotonie sein. Eine Dosisreduktion sollte in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dexmedetomidin senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe «Pharmakodynamik»). Dexmedetomidin Fresenius i.v. eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
• -Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexmedetomidin bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichem Zustand und mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren, und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexmedetomidin können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein – beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten –, weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe «Kontraindikationen»). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, allenfalls sollten Anwender von Dexmedetomidin jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.
• +Dexmedetomidin senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe "Pharmakodynamik" ). Dexmedetomidin Fresenius i.v. eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
• +Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexmedetomidin bei Patienten mit einer Herzfrequenz < 60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichem Zustand und mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren, und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet. Fälle von Herzstillstand, denen häufig eine Bradykardie oder ein atrioventrikulärer Block vorausging, wurden ebenfalls gemeldet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexmedetomidin können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein – beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten –, weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe "Kontraindikationen" ). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, allenfalls sollten Anwender von Dexmedetomidin jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.
• -Mortalität bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ≤65 Jahren
• -Die pragmatische, randomisierte und kontrollierte Studie SPICE III mit 3'904 kritisch kranken erwachsenen Patienten auf der Intensivstation ergab mit Blick auf die 90-Tage-Mortalität insgesamt keinen Unterschied zwischen der Dexmedetomidin- und der Standardtherapie-Gruppe (Mortalität von 29.1% in beiden Gruppen), sie zeigte jedoch eine Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter auf. Dexmedetomidin war in der Altersgruppe ≤65 Jahren mit einer höheren Mortalität assoziiert als andere Sedativa (Odds Ratio 1.26; 95% Glaubwürdigkeitsintervall 1.02 bis 1.56). Der zugrunde liegende Mechanismus ist zwar unklar, am stärksten ausgeprägt war diese Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter jedoch in Fällen, in denen Dexmedetomidin früh in hoher Dosis angewendet wurde, um bei Patienten eine tiefe Sedierung zu bewirken, die aus anderen Gründen als zur postoperativen Versorgung aufgenommen wurden. Mit zunehmendem APACHE-II-Score stieg sie an. Bei Anwendung von Dexmedetomidin zur leichten Sedierung war der Effekt auf die Mortalität nicht nachweisbar. Diese Ergebnisse sollten bei jüngeren Patienten gegenüber dem erwarteten klinischen Nutzen von Dexmedetomidin im Vergleich zu anderen Sedativa abgewogen werden.
• +Mortalität bei intensivmedizinisch behandelten Patienten ≤65 Jahren
• +Die pragmatische, randomisierte und kontrollierte Studie SPICE III mit 3'904 kritisch kranken erwachsenen Patienten auf der Intensivstation ergab mit Blick auf die 90-Tage-Mortalität insgesamt keinen Unterschied zwischen der Dexmedetomidin- und der Standardtherapie-Gruppe (Mortalität von 29.1% in beiden Gruppen), sie zeigte jedoch eine Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter auf. Dexmedetomidin war in der Altersgruppe ≤65 Jahren mit einer höheren Mortalität assoziiert als andere Sedativa (Odds Ratio 1.26; 95% Glaubwürdigkeitsintervall 1.02 bis 1.56). Der zugrunde liegende Mechanismus ist zwar unklar, am stärksten ausgeprägt war diese Heterogenität des Effekts auf die Mortalität in Abhängigkeit vom Alter jedoch in Fällen, in denen Dexmedetomidin früh in hoher Dosis angewendet wurde, um bei Patienten eine tiefe Sedierung zu bewirken, die aus anderen Gründen als zur postoperativen Versorgung aufgenommen wurden. Mit zunehmendem APACHE-II-Score stieg sie an. Bei Anwendung von Dexmedetomidin zur leichten Sedierung war der Effekt auf die Mortalität nicht nachweisbar. Diese Ergebnisse sollten bei jüngeren Patienten gegenüber dem erwarteten klinischen Nutzen von Dexmedetomidin im Vergleich zu anderen Sedativa abgewogen werden.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml (enthält 7.08 mg Natrium) und Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml (enthält 14.16 mg Natrium) enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml enthält 35.4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.77% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml (enthält 7.08 mg Natrium) und Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml (enthält 14.16 mg Natrium) enthalten weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Durchstechflasche, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml enthält 35.4 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.77% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Während der Schwangerschaft darf Dexmedetomidin Fresenius i.v. nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• +Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Während der Schwangerschaft darf Dexmedetomidin Fresenius i.v. nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.
• -Verfügbare Daten aus Tierversuchen zeigten, dass Dexmedetomidin oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Risiken für Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dexmedetomidin Fresenius i.v. eingestellt wird, muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Therapie für die Frau getroffen werden.
• +Verfügbare Daten aus Tierversuchen zeigten, dass Dexmedetomidin oder seine Metaboliten in die Milch übergehen (siehe "Präklinische Daten" ). Risiken für Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dexmedetomidin Fresenius i.v. eingestellt wird, muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Therapie für die Frau getroffen werden.
• -·Hypotonie (55% in der Dexmedetomidingruppe vs. 30% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• -·Atemdepression (38% in der Dexmedetomidingruppe vs. 35% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• -·Bradykardie (14% in der Dexmedetomidingruppe vs. 4% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +-Hypotonie (55% in der Dexmedetomidingruppe vs. 30% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• +-Atemdepression (38% in der Dexmedetomidingruppe vs. 35% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• +-Bradykardie (14% in der Dexmedetomidingruppe vs. 4% in der Placebogruppe mit Midazolam und Fentanyl als Notfallmedikation).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA System Organklassen (SOC) und absteigender Häufigkeit aufgeführt. Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000) und sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz «häufig».
• +3 In Studien aus dem intensivmedizinischen Bereich: Frequenz "häufig" .
• -Eine klinisch relevante Hypotonie oder Bradykardie muss entsprechend «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» behandelt werden.
• +Eine klinisch relevante Hypotonie oder Bradykardie muss entsprechend "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" behandelt werden.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/Stunde über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/Stunde über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.
• +Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 Mikrogramm/kg/Stunde über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 Mikrogramm/kg/Stunde über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten.
• -In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexmedetomidin Fresenius i.v. reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an.
• +In Fällen einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexmedetomidin Fresenius i.v. reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an.
• -In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder auf die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64.6% vs. 64.7% für Dexmedetomidin resp. Propofol und 60.7% vs. 56.6% für Dexmedetomidin resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
• -Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96.5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117.5 Stunden für Propofol, resp. 123.0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant, und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
• +In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder auf die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64.6% vs. 64.7% für Dexmedetomidin resp. Propofol und 60.7% vs. 56.6% für Dexmedetomidin resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
• +Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96.5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117.5 Stunden für Propofol, resp. 123.0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam. Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant, und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
• -In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden reduzierte Dexmedetomidin signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
• +In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden reduzierte Dexmedetomidin signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
• -Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0.6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0.2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3% in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48% (95% CI: 37% bis 57%) sowie für die auf Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40% (95% CI: 28% bis 48%), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1.5 (0.5 bis 7.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2.0 (0.5 bis 8.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 4.0 (0.5 bis 14.0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3.1 mg (95% CI: -3.8 bis -2.5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2.7 mg (95% CI: -3.3 bis -2.1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescue-Dosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
• -Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53% der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten, keine Rescue-Medikation mit Midazolam, vs. 14% der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43% (95% CI: 23% bis 57%), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1.1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2.8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1.8 mg (95% CI: -2.7 bis -0.86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
• +Studie 1: Patienten unter anästhesiologischer Überwachung bzw. lokaler/regionaler Anästhesie, die sich unterschiedlichen chirurgischen oder anderen medizinischen Eingriffen unterzogen, erhielten randomisiert eine Aufsättigungsinfusion mit entweder Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 129) oder Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg (n = 134) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 63) über 10 Minuten und anschliessend eine Erhaltungsinfusion mit anfänglich 0.6 Mikrogramm/kg/Stunde. Die Erhaltungsinfusion des Studienarzneimittels konnte von 0.2 Mikrogramm/kg/Stunde bis 1 Mikrogramm/kg/Stunde eingestellt werden. Der Anteil der Patienten, die den gewünschten Sedierungsgrad (Observer's Assessment of Alertness/Sedation Scale ≤4) ohne Einsatz von Midazolam als Rescue-Medikation erreichten, betrug 54% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40% in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg, verglichen mit 3% in der Placebo-Gruppe. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 48% (95% CI: 37% bis 57%) sowie für die auf Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg randomisierten Patienten 40% (95% CI: 28% bis 48%), jeweils verglichen mit Placebo. Bei der Anwendung von Midazolam als Rescue-Medikation betrug der Median (Bereich) der Dosen 1.5 (0.5 bis 7.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 2.0 (0.5 bis 8.0) mg in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 4.0 (0.5 bis 14.0) mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -3.1 mg (95% CI: -3.8 bis -2.5) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg sowie -2.7 mg (95% CI: -3.3 bis -2.1) in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und fiel jeweils zugunsten von Dexmedetomidin aus. Der Median der Zeit bis zur ersten Rescue-Dosis betrug 114 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg, 40 Minuten in der Gruppe mit Dexmedetomidin 0.5 Mikrogramm/kg und 20 Minuten in der Placebo-Gruppe.
• +Studie 2: Patienten, die sich unter Lokalanästhesie einer fiberoptischen Wachintubation vor chirurgischen oder diagnostischen Massnahmen unterzogen, wurden randomisiert und erhielten entweder eine Aufsättigungsinfusion mit Dexmedetomidin 1 Mikrogramm/kg (n = 55) oder Placebo (physiologische Kochsalzlösung, n = 50) über 10 Minuten, gefolgt von einer festgelegten Erhaltungsinfusion von 0.7 Mikrogramm/kg/Stunde. Um einen Sedierungsgrad nach Ramsay Sedation Scale ≥2 zu erhalten, benötigten 53% der Patienten, die 1 Mikrogramm/kg Dexmedetomidin erhielten, keine Rescue-Medikation mit Midazolam, vs. 14% der Patienten, die Placebo erhielten. Der Risikounterschied bezüglich des Anteils, der kein Midazolam als Rescue-Medikation benötigte, betrug für die auf Dexmedetomidin randomisierten Patienten 43% (95% CI: 23% bis 57%), verglichen mit Placebo. Die mittlere Dosis der benötigten Rescue-Medikation Midazolam betrug 1.1 mg in der Dexmedetomidin-Gruppe und 2.8 mg in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied der Mittelwerte der benötigten Dosis der Rescue-Medikation Midazolam betrug, verglichen mit Placebo, -1.8 mg (95% CI: -2.7 bis -0.86) in der Gruppe mit Dexmedetomidin und fiel zugunsten von Dexmedetomidin aus.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde linear, und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
• +Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0.2 bis 1.4 Mikrogramm/kg/Stunde linear, und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
• -Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1.16 bis 2.16 l/kg (90 bis 151 Liter).
• -Dexmedetomidin bindet zu 94% an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0.85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
• +Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-State-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1.16 bis 2.16 l/kg (90 bis 151 Liter).
• +Dexmedetomidin bindet zu 94% an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0.85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
• -Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht, und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
• +Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht, und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
• -Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1.9 bis 2.5 h (min. 1.35 h, max. 3.68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0.46 bis 0.73 l/h/kg (35.7 bis 51.1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
• -Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3.74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41.4 l/h ähnlich.
• +Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1.9 bis 2.5 h (min. 1.35 h, max. 3.68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0.46 bis 0.73 l/h/kg (35.7 bis 51.1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
• +Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3.74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41.4 l/h ähnlich.
• -Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8.5% bei gesunden Probanden bis zu 17.9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3.9, 5.4 bzw. 7.4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
• +Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8.5% bei gesunden Probanden bis zu 17.9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schweren Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3.9, 5.4 bzw. 7.4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
• -In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
• +In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten, und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 Mikrogramm/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 Mikrogramm/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 Mikrogramm/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 Mikrogramm/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. soll nur mit den unter «Hinweise zur Handhabung» empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Mit anderen Arzneimitteln soll Dexmedetomidin Fresenius i.v. vor der Anwendung nicht gemischt werden.
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. soll nur mit den unter "Hinweise zur Handhabung" empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Mit anderen Arzneimitteln soll Dexmedetomidin Fresenius i.v. vor der Anwendung nicht gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde über 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen des angebrochenen Arzneimittels vor der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, sofern es nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt wurde.
• +Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde über 24 Stunden bei 25°C nachgewiesen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen des angebrochenen Arzneimittels vor der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8°C nicht überschreiten, sofern es nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt wurde.
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. kann mit Glucose 5%, Ringerlaktatlösung, Mannitollösung 20% oder Natriumchloridlösung 0.9% verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.
• -Falls die erforderliche Konzentration 4 Mikrogramm/ml beträgt:
• -Volumen Dexmedetomidin Fresenius i.v. (100 μg/ml Konzentrat) Volumen Verdünnungsmittel Volumen fertige Infusionslösung
• -2 ml 48 ml 50 ml
• -4 ml 96 ml 100 ml
• -10 ml 240 ml 250 ml
• -20 ml 480 ml 500 ml
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. kann mit Glucose 5%, Ringerlaktatlösung, Mannitollösung 20% oder Natriumchloridlösung 0.9% verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 Mikrogramm/ml oder 8 Mikrogramm/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung.
• +Falls die erforderliche Konzentration 4 Mikrogramm/ml beträgt:
• +Volumen Dexmedetomidin Fresenius i.v.(100 μg/ml Volumen Verdünnungsm Volumen fertige Infusions
• +Konzentrat) ittel lösung
• +2 ml 48 ml 50 ml
• +4 ml 96 ml 100 ml
• +10 ml 240 ml 250 ml
• +20 ml 480 ml 500 ml
• -Falls die erforderliche Konzentration 8 Mikrogramm/ml beträgt:
• -Volumen Dexmedetomidin Fresenius i.v. (100 μg/ml Konzentrat) Volumen Verdünnungsmittel Volumen fertige Infusionslösung
• -4 ml 46 ml 50 ml
• -8 ml 92 ml 100 ml
• -20 ml 230 ml 250 ml
• -40 ml 460 ml 500 ml
• + 
• +Falls die erforderliche Konzentration 8 Mikrogramm/ml beträgt:
• +Volumen Dexmedetomidin Fresenius i.v.(100 μg/ml Volumen Verdünnungsm Volumen fertige Infusions
• +Konzentrat) ittel lösung
• +4 ml 46 ml 50 ml
• +8 ml 92 ml 100 ml
• +20 ml 230 ml 250 ml
• +40 ml 460 ml 500 ml
• + 
• +
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• -Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 200 Mikrogramm/2 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 400 Mikrogramm/4 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).
• +Dexmedetomidin Fresenius i.v. 1000 Mikrogramm/10 ml Durchstechflasche: Packungen à 10 Durchstechflaschen (A).