• -Jede 1 mg Filmtablette enthält 33.1 mg Lactose Monohydrat und 0.09 mg Natrium.
• -Jede 3 mg Filmtablette enthält 99.4 mg Lactose Monohydrat und 0.27 mg Natrium.
• -Jede 5 mg Filmtablette enthält 165.6 mg Lactose Monohydrat und 0.46 mg Natrium.
• -Jede 7 mg Filmtablette enthält 231.8 mg Lactose Monohydrat und 0.64 mg Natrium.
• +Jede 1 mg Filmtablette enthält 33.1 mg Lactose Monohydrat und 0.09 mg Natrium.
• +Jede 3 mg Filmtablette enthält 99.4 mg Lactose Monohydrat und 0.27 mg Natrium.
• +Jede 5 mg Filmtablette enthält 165.6 mg Lactose Monohydrat und 0.46 mg Natrium.
• +Jede 7 mg Filmtablette enthält 231.8 mg Lactose Monohydrat und 0.64 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Axitinib Sandoz 1 mg: Filmtabletten zu 1 mg Axitinib
• +Axitinib Sandoz 3 mg: Filmtabletten zu 3 mg Axitinib
• +Axitinib Sandoz 5 mg: Filmtabletten zu 5 mg Axitinib
• +Axitinib Sandoz 7 mg: Filmtabletten zu 7 mg Axitinib
• -Die empfohlene orale Anfangsdosis von Axitinib Sandoz beträgt 5 mg zweimal täglich. Axitinib Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die empfohlene orale Anfangsdosis von Axitinib Sandoz beträgt 5 mg zweimal täglich. Axitinib Sandoz kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Wird die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich während zwei aufeinander folgenden Wochen ohne unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einem Schweregrad von >2 vertragen, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 7 mg zweimal täglich gesteigert werden, ausser der Patient hat einen Blutdruck von >150/90 mm Hg oder steht unter blutdrucksenkender Behandlung. Bei Patienten, die die Gabe von Axitinib Sandoz 7 mg zweimal täglich vertragen, kann die Dosis nach denselben Kriterien auf eine maximale Dosis von 10 mg zweimal täglich gesteigert werden. Die durchschnittlich in den klinischen Studien verabreichte Dosis betrug 5 mg Axitinib zweimal täglich.
• -Die Behandlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine zeitweilige Unterbrechung, den Abbruch der Therapie und/oder eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz erfordern, wie z.B. Hypertonie, Blutungen, Wundheilungsstörungen, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom und Proteinurie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 3 mg zweimal täglich und bei Bedarf weiter auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
• +Wird die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich während zwei aufeinander folgenden Wochen ohne unerwünschte Arzneimittelwirkungen mit einem Schweregrad von >2 vertragen, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 7 mg zweimal täglich gesteigert werden, ausser der Patient hat einen Blutdruck von >150/90 mm Hg oder steht unter blutdrucksenkender Behandlung. Bei Patienten, die die Gabe von Axitinib Sandoz 7 mg zweimal täglich vertragen, kann die Dosis nach denselben Kriterien auf eine maximale Dosis von 10 mg zweimal täglich gesteigert werden. Die durchschnittlich in den klinischen Studien verabreichte Dosis betrug 5 mg Axitinib zweimal täglich.
• +Die Behandlung unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine zeitweilige Unterbrechung, den Abbruch der Therapie und/oder eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz erfordern, wie z.B. Hypertonie, Blutungen, Wundheilungsstörungen, reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom und Proteinurie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Wenn eine Dosisreduktion notwendig ist, kann die Dosis von Axitinib Sandoz auf 3 mg zweimal täglich und bei Bedarf weiter auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden.
• -Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz auf ungefähr die halbe Dosis empfohlen (z.B. von einer Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf eine reduzierte Dosis von 2 mg zweimal täglich). Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zur früheren Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors) in Erwägung gezogen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine allmähliche Dosissteigerung von Axitinib Sandoz empfohlen. Wenn die Dosis von Axitinib Sandoz gesteigert wird, müssen die Patienten sorgfältig auf das Auftreten von Toxizitäten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Induktors beendet wird, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz sofort wieder auf die frühere Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Induktors) gesenkt werden (siehe «Interaktionen»).
• +Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Inhibitors wird eine Dosisreduktion von Axitinib Sandoz auf ungefähr die halbe Dosis empfohlen (z.B. von einer Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf eine reduzierte Dosis von 2 mg zweimal täglich). Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Inhibitors beendet wird, sollte eine Rückkehr zur früheren Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Inhibitors) in Erwägung gezogen werden (siehe "Interaktionen" ).
• +Bei nicht zu vermeidender gleichzeitiger Gabe eines starken CYP3A4 Induktors wird eine allmähliche Dosissteigerung von Axitinib Sandoz empfohlen. Wenn die Dosis von Axitinib Sandoz gesteigert wird, müssen die Patienten sorgfältig auf das Auftreten von Toxizitäten überwacht werden. Wenn die gleichzeitige Gabe des starken Induktors beendet wird, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz sofort wieder auf die frühere Dosis (vor Beginn der Verabreichung des starken CYP3A4 Induktors) gesenkt werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (z.B. sollte die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden). Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse A) ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei der Verabreichung von Axitinib Sandoz an Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child Pugh Klasse B) wird eine Dosisreduktion empfohlen (z.B. sollte die Anfangsdosis von 5 mg zweimal täglich auf 2 mg zweimal täglich reduziert werden). Axitinib wurde bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse C) nicht untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Überempfindlichkeit gegenüber Axitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber Axitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• -Bei 344/672 (51.2%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypertonie beobachtet. Eine Hypertonie vom Grad 3 trat bei 148/672 (22.0%) und eine Hypertonie Grad 4 bei 7/672 (1.0%) der Patienten auf. Eine hypertensive Krise wurde bei 2/672 (0.3%) der Patienten beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens einer Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg) lag innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Axitinib, ein Anstieg des Blutdrucks konnte schon 4 Tage nach Behandlungsbeginn mit Axitinib beobachtet werden. Die Hypertonie wurde mittels einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt. Es kam bei 1/359 (0.3%) der Patienten zu einem Therapieabbruch wegen Hypertonie.
• -Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn mit Axitinib Sandoz gut kontrolliert sein. Patienten sollten auf das Auftreten einer Hypertonie überwacht und, bei Bedarf mit einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt werden. Falls die Hypertonie trotz der antihypertensiven Behandlung weiterbesteht, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert werden. Falls Patienten eine schwere Hypertonie entwickeln, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen und nach Erreichen normotensiver Werte mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden. Wenn die Gabe von Axitinib Sandoz unterbrochen wird, sollten Patienten, die mit antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, bezüglich Auftretens einer Hypotonie überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei 344/672 (51.2%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypertonie beobachtet. Eine Hypertonie vom Grad 3 trat bei 148/672 (22.0%) und eine Hypertonie Grad 4 bei 7/672 (1.0%) der Patienten auf. Eine hypertensive Krise wurde bei 2/672 (0.3%) der Patienten beobachtet. Der mediane Zeitpunkt des Auftretens einer Hypertonie (systolischer Blutdruck >150 mm Hg oder diastolischer Blutdruck >100 mm Hg) lag innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Axitinib, ein Anstieg des Blutdrucks konnte schon 4 Tage nach Behandlungsbeginn mit Axitinib beobachtet werden. Die Hypertonie wurde mittels einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt. Es kam bei 1/359 (0.3%) der Patienten zu einem Therapieabbruch wegen Hypertonie.
• +Der Blutdruck sollte vor Behandlungsbeginn mit Axitinib Sandoz gut kontrolliert sein. Patienten sollten auf das Auftreten einer Hypertonie überwacht und, bei Bedarf mit einer üblichen antihypertensiven Therapie behandelt werden. Falls die Hypertonie trotz der antihypertensiven Behandlung weiterbesteht, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert werden. Falls Patienten eine schwere Hypertonie entwickeln, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen und nach Erreichen normotensiver Werte mit einer niedrigeren Dosis fortgesetzt werden. Wenn die Gabe von Axitinib Sandoz unterbrochen wird, sollten Patienten, die mit antihypertensiven Arzneimitteln behandelt werden, bezüglich Auftretens einer Hypotonie überwacht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei 165/672 (24.6%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypothyreose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Hyperthyreose wurde bei 11/672 (1.6%) der Patienten beobachtet. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine TSH-Konzentration (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) von <5 μU/ml aufwiesen, kam es bei 32.2% der Patienten (79/245) zu einem Anstieg des TSH auf ≥10 μU/ml.
• +Bei 165/672 (24.6%) der Patienten unter Axitinib wurde eine Hypothyreose beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Eine Hyperthyreose wurde bei 11/672 (1.6%) der Patienten beobachtet. Von den Patienten, die vor Behandlungsbeginn eine TSH-Konzentration (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) von <5 μU/ml aufwiesen, kam es bei 32.2% der Patienten (79/245) zu einem Anstieg des TSH auf ≥10 μU/ml.
• -In klinischen Studien mit Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse (inklusive transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt und retinaler Arterienverschluss) beobachtet. Arterielle thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 traten bei 8/672 (1.2%) und vom Grad 4 bei 9/672 (1.3%) der Patienten auf. Zwei Fälle verliefen tödlich.
• +In klinischen Studien mit Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten arterielle thromboembolische Ereignisse (inklusive transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt und retinaler Arterienverschluss) beobachtet. Arterielle thromboembolische Ereignisse vom Grad 3 traten bei 8/672 (1.2%) und vom Grad 4 bei 9/672 (1.3%) der Patienten auf. Zwei Fälle verliefen tödlich.
• -Unter Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet. Venöse thromboembolische Ereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Netzhautvenenverschluss oder -thrombose) wurden bei 6/672 (0.9%, Grad 3) respektive 8/672 (1.2%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Lungenembolie wurde bei einem Patienten unter Axitinib (0.1%) beobachtet.
• +Unter Axitinib wurden bei 19/672 (2.8%) der Patienten venöse thromboembolische Ereignisse beobachtet. Venöse thromboembolische Ereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive Lungenembolie, tiefe Venenthrombose und Netzhautvenenverschluss oder -thrombose) wurden bei 6/672 (0.9%, Grad 3) respektive 8/672 (1.2%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Lungenembolie wurde bei einem Patienten unter Axitinib (0.1%) beobachtet.
• -Bei 173/672 (25.7%) der Patienten wurden Blutungsereignisse beobachtet. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis (9.4%), Hämaturie (3.3%), Hämoptyse (2.7%) und rektale Blutung (2.2%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive zerebrale Blutung, Hämaturie, Hämoptyse, untere Gastrointestinalblutung und Meläna) wurden bei 20/672 (3.0%, Grad 3) und 7/672 (1.0%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Blutung wurde bei 3 Patienten beobachtet. Falls eine Blutung einer medizinischen Intervention bedarf, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen werden.
• +Bei 173/672 (25.7%) der Patienten wurden Blutungsereignisse beobachtet. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Epistaxis (9.4%), Hämaturie (3.3%), Hämoptyse (2.7%) und rektale Blutung (2.2%). Blutungsereignisse vom Schweregrad 3/4 (inklusive zerebrale Blutung, Hämaturie, Hämoptyse, untere Gastrointestinalblutung und Meläna) wurden bei 20/672 (3.0%, Grad 3) und 7/672 (1.0%, Grad 4) der Patienten beobachtet. Eine tödliche Blutung wurde bei 3 Patienten beobachtet. Falls eine Blutung einer medizinischen Intervention bedarf, sollte die Gabe von Axitinib Sandoz zeitweilig unterbrochen werden.
• -Bei 142/672 (21.1%) der Patienten wurde eine Proteinurie beobachtet, eine Proteinurie Grad 3 wurde bei 32/672 (4.8%) beobachtet, Grad 4 bei 1/672 (0.1%). Die Patienten sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz auf eine Proteinurie überwacht werden. Wenn Patienten eine mässige bis schwere Proteinurie entwickeln, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert oder die Behandlung zeitweilig unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei 142/672 (21.1%) der Patienten wurde eine Proteinurie beobachtet, eine Proteinurie Grad 3 wurde bei 32/672 (4.8%) beobachtet, Grad 4 bei 1/672 (0.1%). Die Patienten sollten vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Axitinib Sandoz auf eine Proteinurie überwacht werden. Wenn Patienten eine mässige bis schwere Proteinurie entwickeln, sollte die Dosis von Axitinib Sandoz reduziert oder die Behandlung zeitweilig unterbrochen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren in Verbindung gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Axitinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden, und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• +Thrombotische Mikroangiopathie (TMA), einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (TTP), wurden mit der Anwendung von VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren in Verbindung gebracht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Diagnose einer TMA sollte bei Patienten mit hämolytischer Anämie, Thrombozytopenie, Müdigkeit, fluktuierender neurologischer Manifestation, eingeschränkter Nierenfunktion und Fieber in Betracht gezogen werden. Die Axitinib-Therapie sollte bei Patienten, die eine TMA entwickeln, abgesetzt werden, und es ist eine sofortige Behandlung erforderlich. Die TMA war nach Absetzen der Behandlung reversibel.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natrium-frei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natrium-frei" .
• -Unter klinischer Komedikation mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib (5 mg) um das 2-fache und die Cmax um das 1.5-fache erhöht.
• +Unter klinischer Komedikation mit Ketoconazol, einem starken Inhibitor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib (5 mg) um das 2-fache und die Cmax um das 1.5-fache erhöht.
• -Unter klinischer Komedikation mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib 5 mg um 79% und die Cmax um 71% vermindert.
• +Unter klinischer Komedikation mit Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4 war die mittlere AUC von Axitinib 5 mg um 79% und die Cmax um 71% vermindert.
• -Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Axitinib bei schwangeren Frauen vor. Studien an trächtigen Mäusen haben gezeigt, dass Axitinib eine embryofötale Wirkung hat (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Die Hemmung der Angiogenese durch Axitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.
• +Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Axitinib bei schwangeren Frauen vor. Studien an trächtigen Mäusen haben gezeigt, dass Axitinib eine embryofötale Wirkung hat (siehe "Präklinische Daten" ). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Die Hemmung der Angiogenese durch Axitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000) und «Häufigkeit nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).
• +Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1000), "sehr selten" (<1/10'000) und "Häufigkeit nicht bekannt" (Häufigkeit aufgrund der vorhandenen Daten nicht abschätzbar).
• -In einer Interaktionsstudie mit 400 mg Ketoconazol wurde bei einer Verdoppelung der Plasmaexposition keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt. QTc Untersuchungen in den klinischen Studien ergaben bei einer Dosis von zweimal täglich 5 mg keine QTc Verlängerungen.
• +In einer Interaktionsstudie mit 400 mg Ketoconazol wurde bei einer Verdoppelung der Plasmaexposition keine klinisch relevante Verlängerung des QT-Intervalls bewirkt. QTc Untersuchungen in den klinischen Studien ergaben bei einer Dosis von zweimal täglich 5 mg keine QTc Verlängerungen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht. Patienten (n=723) mit fortgeschrittenem RCC, deren Erkrankung während oder nach einer vorgängigen systemischen Behandlung (einschliesslich Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-basierte Therapien) fortschritt, wurden mit Axitinib 5 mg zweimal täglich (n=361) oder Sorafenib (n=362) behandelt. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler Begutachtung beurteilt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Axitinib wurden in einer randomisierten, offenen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht. Patienten (n=723) mit fortgeschrittenem RCC, deren Erkrankung während oder nach einer vorgängigen systemischen Behandlung (einschliesslich Sunitinib-, Bevacizumab-, Temsirolimus- oder Zytokin-basierte Therapien) fortschritt, wurden mit Axitinib 5 mg zweimal täglich (n=361) oder Sorafenib (n=362) behandelt. Der primäre Endpunkt, das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) wurde mittels verblindeter, unabhängiger, zentraler Begutachtung beurteilt. Sekundäre Endpunkte waren unter anderem die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• -Die Bindung von Axitinib an humane Plasmaproteine in vitro beträgt >99%, wobei eine bevorzugte Bindung an Albumin und eine mässige Bindung an α1-Säure Glykoprotein erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 160 l. Obwohl keine klinischen Daten vorliegen, deuten präklinische Untersuchungen bei Mäusen darauf hin, dass Axitinib die Bluthirnschranke nur mit geringer Wahrscheinlichkeit passiert.
• +Die Bindung von Axitinib an humane Plasmaproteine in vitro beträgt >99%, wobei eine bevorzugte Bindung an Albumin und eine mässige Bindung an α1-Säure Glykoprotein erfolgt. Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 160 l. Obwohl keine klinischen Daten vorliegen, deuten präklinische Untersuchungen bei Mäusen darauf hin, dass Axitinib die Bluthirnschranke nur mit geringer Wahrscheinlichkeit passiert.
• -Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 5 mg Axitinib wurden 30-60% der Radioaktivität in den Faeces und 23% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Axitinib, welches 12% der verabreichten Dosis ausmachte, war die in den Faeces hauptsächlich nachgewiesene Komponente. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib nachgewiesen. Die Carboxylsäure- und Sulfoxidmetaboliten waren für den Grossteil der Radioaktivität im Urin verantwortlich.
• +Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Dosis von 5 mg Axitinib wurden 30-60% der Radioaktivität in den Faeces und 23% im Urin wiedergefunden. Unverändertes Axitinib, welches 12% der verabreichten Dosis ausmachte, war die in den Faeces hauptsächlich nachgewiesene Komponente. Im Urin wurde kein unverändertes Axitinib nachgewiesen. Die Carboxylsäure- und Sulfoxidmetaboliten waren für den Grossteil der Radioaktivität im Urin verantwortlich.
• -Axitinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. In klinischen Untersuchungen mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin von höher als dem 1.5-fachen des oberen Normwertes oder mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <60 ml/min von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Axitinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. In klinischen Untersuchungen mit Axitinib zur Behandlung von Patienten mit RCC waren Patienten mit einem Serumkreatinin von höher als dem 1.5-fachen des oberen Normwertes oder mit einer berechneten Kreatinin-Clearance von <60 ml/min von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Axitinib wurde mittels einer Reihe von genetischen toxikologischen Tests untersucht, darunter in vitro Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test), Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und in vivo Knochenmark-Mikronukleustest bei Mäusen. Axitinib war in diesen Untersuchungen weder mutagen noch klastogen. In vitro wurde bei Konzentrationen von >0.22 µg/ml ein signifikanter Anstieg von Polyploidie beobachtet; in vivo wurde mit einem No Observed Effect Level (NOEL) vom 414-fachen der beim Menschen erwarteten Exposition eine Erhöhung von polychromatischen mikrokernhaltigen Erythrozyten festgestellt.
• +Axitinib wurde mittels einer Reihe von genetischen toxikologischen Tests untersucht, darunter in vitro Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test), Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten und in vivo Knochenmark-Mikronukleustest bei Mäusen. Axitinib war in diesen Untersuchungen weder mutagen noch klastogen. In vitro wurde bei Konzentrationen von >0.22 µg/ml ein signifikanter Anstieg von Polyploidie beobachtet; in vivo wurde mit einem No Observed Effect Level (NOEL) vom 414-fachen der beim Menschen erwarteten Exposition eine Erhöhung von polychromatischen mikrokernhaltigen Erythrozyten festgestellt.
• -Bei Verabreichung von ≥100 mg/kg/d an Mäuse (entsprechend dem 306-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und ≥3 mg/kg/d an Hunde (entsprechend dem 0.5-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es zu Veränderungen des männlichen Reproduktionstrakts in den Hoden/Nebenhoden (vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Germinalzellen, Hypospermie oder abnormale Spermienformen). Veränderungen im weiblichen Reproduktionstrakt bei Mäusen und Hunden unter ≥10 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) waren u.a. Zeichen einer verzögerten sexuellen Reifung, reduzierte oder fehlende Lutealkörper, vermindertes Uterusgewicht und Uterusatrophie.
• -Axitinib hatte bei männlichen Mäusen in Dosen bis zu 100 mg/kg/d keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität. Nach mindestens 70-tägiger Behandlung mit Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 72-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden jedoch verminderte Hodengewichte, Spermiendichte und Spermienanzahl beobachtet. Unter einer Verabreichung von 10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 21-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden bei männlichen Mäusen keine unerwünschten reproduktiven Wirkungen festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurden bei allen untersuchten Dosen (≥30 mg/kg/d, ungefähr entsprechend dem 64-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) nach wenigstens 15-tägiger Behandlungsdauer eine verminderte Fruchtbarkeit und Lebensfähigkeit der Embryonen beobachtet.
• +Bei Verabreichung von ≥100 mg/kg/d an Mäuse (entsprechend dem 306-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und ≥3 mg/kg/d an Hunde (entsprechend dem 0.5-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es zu Veränderungen des männlichen Reproduktionstrakts in den Hoden/Nebenhoden (vermindertes Organgewicht, Atrophie oder Degeneration, verminderte Anzahl an Germinalzellen, Hypospermie oder abnormale Spermienformen). Veränderungen im weiblichen Reproduktionstrakt bei Mäusen und Hunden unter ≥10 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) waren u.a. Zeichen einer verzögerten sexuellen Reifung, reduzierte oder fehlende Lutealkörper, vermindertes Uterusgewicht und Uterusatrophie.
• +Axitinib hatte bei männlichen Mäusen in Dosen bis zu 100 mg/kg/d keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität. Nach mindestens 70-tägiger Behandlung mit Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 72-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden jedoch verminderte Hodengewichte, Spermiendichte und Spermienanzahl beobachtet. Unter einer Verabreichung von 10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 21-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) wurden bei männlichen Mäusen keine unerwünschten reproduktiven Wirkungen festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurden bei allen untersuchten Dosen (≥30 mg/kg/d, ungefähr entsprechend dem 64-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) nach wenigstens 15-tägiger Behandlungsdauer eine verminderte Fruchtbarkeit und Lebensfähigkeit der Embryonen beobachtet.
• -Bei den Nachkommen trächtiger Mäuse, die Axitinib in einer oralen Dosis von 3 mg/kg/d erhalten hatten (ungefähr entsprechend dem 3-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis), kam es zu einem häufigeren Auftreten von Gaumenspalten und häufigen Veränderungen der skeletalen Ossifikation. Bei Dosen von 1 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es bei Mäusen zu keinen fötalen Veränderungen.
• +Bei den Nachkommen trächtiger Mäuse, die Axitinib in einer oralen Dosis von 3 mg/kg/d erhalten hatten (ungefähr entsprechend dem 3-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis), kam es zu einem häufigeren Auftreten von Gaumenspalten und häufigen Veränderungen der skeletalen Ossifikation. Bei Dosen von 1 mg/kg/d (ungefähr äquivalent zur AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) kam es bei Mäusen zu keinen fötalen Veränderungen.
• -Bei heranwachsenden Mäusen und Hunden, die Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 37-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Dysplasien der Wachstumsfugen; die Inzidenz und der Schweregrad waren dosisabhängig und die Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Mäusen, die Axitinib in Dosen von ≥10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 9-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Zahnkaries; nach Behandlungsabbruch wurden nur noch Restbefunde beobachtet, was auf eine partielle Reversibilität hindeutet. Dysplasien der Wachstumsfugen wurden bei einer einmonatigen Gabe von Axitinib No-Effekt-Levels von 10 mg/kg/d bei Mäusen (ungefähr entsprechend dem 8fachen der AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und von 10 mg/kg/d bei Hunden (ungefähr äquivalent zur AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) ermittelt. Für Zahnkaries an den Schneidezähnen von Mäusen wurde kein No-Effekt-Level definiert.
• +Bei heranwachsenden Mäusen und Hunden, die Axitinib in Dosen von ≥30 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 37-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Dysplasien der Wachstumsfugen; die Inzidenz und der Schweregrad waren dosisabhängig und die Wirkungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. Bei Mäusen, die Axitinib in Dosen von ≥10 mg/kg/d (ungefähr entsprechend dem 9-fachen der AUC beim Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) für mindestens einen Monat erhielten, kam es zu Zahnkaries; nach Behandlungsabbruch wurden nur noch Restbefunde beobachtet, was auf eine partielle Reversibilität hindeutet. Dysplasien der Wachstumsfugen wurden bei einer einmonatigen Gabe von Axitinib No-Effekt-Levels von 10 mg/kg/d bei Mäusen (ungefähr entsprechend dem 8fachen der AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) und von 10 mg/kg/d bei Hunden (ungefähr äquivalent zur AUC bei Menschen unter der empfohlenen Anfangsdosis) ermittelt. Für Zahnkaries an den Schneidezähnen von Mäusen wurde kein No-Effekt-Level definiert.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Axitinib Sandoz 3 mg, Filmtabletten: 28 . [A]
• +Axitinib Sandoz 3 mg, Filmtabletten: 28 . [A]