• -Dinatrii edetas, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80, saccharum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• -Natriumgehalt: 0.0062 mg pro Fertigpen.
• +Dinatrii edetas, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, polysorbatum 80, saccharum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 1 ml.
• +Natriumgehalt: 0.0062 mg pro Fertigpen.
• -Injektionslösung im Fertigpen zu 150 mg: Jeder Fertigpen enthält 150 mg Marstacimab in 1 ml Lösung.
• +Injektionslösung im Fertigpen zu 150 mg: Jeder Fertigpen enthält 150 mg Marstacimab in 1 ml Lösung.
• -Hympavzi ist indiziert als Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit
• -schwerer Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor-VIII-Inhibitoren oder
• -schwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel, FIX <1%) ohne Faktor-IX-Inhibitoren.
• +Hympavzi ist indiziert als Routineprophylaxe von Blutungsepisoden bei Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg mit
• +schwerer Hämophilie A (angeborener Faktor-VIII-Mangel, FVIII <1%) ohne Faktor-VIII-Inhibitoren oder
• +schwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel, FIX <1%) ohne Faktor-IX-Inhibitoren.
• -Die empfohlene Dosis für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht ab 35 kg beträgt 300 mg als Initialdosis mittels subkutaner Injektion, gefolgt von einer subkutanen Injektion von 150 mg einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit.
• +Die empfohlene Dosis für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit einem Körpergewicht ab 35 kg beträgt 300 mg als Initialdosis mittels subkutaner Injektion, gefolgt von einer subkutanen Injektion von 150 mg einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit.
• -Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg kann eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf 300 mg als subkutane Injektion in Betracht gezogen werden, wenn die Kontrolle der Blutungsereignisse vom Arzt/von der Ärztin/von der Medizinalperson als unzureichend beurteilt wird. Die maximale wöchentliche Dosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg kann eine Erhöhung der wöchentlichen Dosis auf 300 mg als subkutane Injektion in Betracht gezogen werden, wenn die Kontrolle der Blutungsereignisse vom Arzt/von der Ärztin/von der Medizinalperson als unzureichend beurteilt wird. Die maximale wöchentliche Dosis von 300 mg sollte nicht überschritten werden.
• -Wird eine Dosis versäumt, ist diese so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten geplanten Dosis zu verabreichen. Anschliessend ist das wöchentliche Dosierungsschema wieder aufzunehmen.
• -Wenn mehr als 13 Tage zwischen der letzten regulär verabreichten Dosis und der versäumten Dosis liegen, sollte eine erneute Initialdosis von 300 mg als subkutane Injektion verabreicht werden. Anschliessend sollte das übliche Behandlungsschema mit 150 mg als subkutane Injektion einmal wöchentlich wieder aufgenommen werden.
• +Bei Patienten unter einer Erhaltungsdosis von 150 mg
• +Wird eine Dosis versäumt, ist diese so bald wie möglich vor dem Tag der nächsten geplanten Dosis zu verabreichen. Anschliessend ist das wöchentliche Dosierungsschema von 150 mg subkutan wieder aufzunehmen (entweder nach dem Zeitplan vor der versäumten Dosis oder neuer Zeitplan basierend auf dem Datum der nachgeholten Dosis).
• +Wenn mehr als 13 Tage zwischen der letzten regulär verabreichten Dosis und der versäumten Dosis liegen, sollte eine erneute Initialdosis von 300 mg als subkutane Injektion verabreicht werden. Anschliessend sollte das übliche Behandlungsschema mit 150 mg als subkutane Injektion einmal wöchentlich wieder aufgenommen werden.
• +Bei Patienten unter einer Erhaltungsdosis von 300 mg
• +Wenn eine oder mehrere Dosen versäumt wurden, sollte eine Dosis so bald wie möglich verabreicht werden. Danach ist das übliche Dosierungsschema von 300 mg subkutan einmal wöchentlich wieder aufzunehmen (entweder nach dem Zeitplan vor der versäumten Dosis oder neuer Zeitplan basierend auf dem Datum der nachgeholten Dosis).
• +
• -Es liegen keine Daten aus klinischen Studien als Leitfaden für die Umstellung von Patienten von Nicht-Faktor-basierten Arzneimitteln auf Hympavzi vor. Zwar wurde eine Auswaschphase nicht untersucht, aber ein möglicher Ansatz ist die Einhaltung einer geeigneten Auswaschphase für den vorhergehenden Wirkstoff basierend auf der in der zugelassenen Fachinformation angegeben Halbwertszeit (mindestens 5 Halbwertszeiten) vor der Einleitung der Behandlung mit Hympavzi. Während der Umstellung von anderen Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimitteln auf Hympavzi ist möglicherweise zur Unterstützung der hämostatischen Wirkung eine zusätzliche Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten erforderlich.
• +Es liegen keine Daten aus klinischen Studien als Leitfaden für die Umstellung von Patienten von Nicht-Faktor-basierten Arzneimitteln auf Hympavzi vor. Zwar wurde eine Auswaschphase nicht untersucht, aber ein möglicher Ansatz ist die Einhaltung einer geeigneten Auswaschphase für den vorhergehenden Wirkstoff basierend auf der in der zugelassenen Fachinformation angegeben Halbwertszeit (mindestens 5 Halbwertszeiten) vor der Einleitung der Behandlung mit Hympavzi. Während der Umstellung von anderen Nicht-Faktor-basierten Hämophilie-Arzneimitteln auf Hympavzi ist möglicherweise zur Unterstützung der hämostatischen Wirkung eine zusätzliche Behandlung mit Gerinnungsfaktorkonzentraten erforderlich.
• -Bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Zu Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• +Bei Patienten über einem Alter von 65 Jahren werden keine Dosisanpassungen empfohlen. Zu Patienten über 65 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor.
• -Hympavzi sollte bei Kindern unter 1 Jahr aufgrund möglicher Sicherheitsrisiken nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei pädiatrischen Patienten <12 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht <35 kg ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• +Hympavzi sollte bei Kindern unter 1 Jahr aufgrund möglicher Sicherheitsrisiken nicht angewendet werden. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei pädiatrischen Patienten <12 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hympavzi bei Jugendlichen mit einem Körpergewicht <35 kg ist nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.
• -Bei grösseren chirurgischen Eingriffen sollte Hympavzi 6 bis 12 Tage vor dem Eingriff abgesetzt und eine Therapie mit einem Gerinnungsfaktorkonzentrat gemäss vor Ort geltendem Behandlungsstandard eingeleitet sowie Massnahmen ergriffen werden, um das Risiko für eine Venenthrombose zu minimieren, das während des perioperativen Zeitraums erhöht sein kann. Anweisungen zur Dosierung bei Hämophilie-Patienten, die sich einem grösseren chirurgischen Eingriff unterziehen, sind der Fachinformation des Gerinnungsfaktorkonzentrats zu entnehmen. Bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Hympavzi sollte der klinische Gesamtzustand des Patienten berücksichtigt werden, einschliesslich des Vorhandenseins postoperativer thromboembolischer Risikofaktoren, Anwendung anderer Hämostatika und weiterer Begleitmedikation (siehe "Versäumte Dosis" oben).
• +Bei grösseren chirurgischen Eingriffen sollte Hympavzi 6 bis 12 Tage vor dem Eingriff abgesetzt und eine Therapie mit einem Gerinnungsfaktorkonzentrat gemäss vor Ort geltendem Behandlungsstandard eingeleitet sowie Massnahmen ergriffen werden, um das Risiko für eine Venenthrombose zu minimieren, das während des perioperativen Zeitraums erhöht sein kann. Anweisungen zur Dosierung bei Hämophilie-Patienten, die sich einem grösseren chirurgischen Eingriff unterziehen, sind der Fachinformation des Gerinnungsfaktorkonzentrats zu entnehmen. Bei der Wiederaufnahme der Behandlung mit Hympavzi sollte der klinische Gesamtzustand des Patienten berücksichtigt werden, einschliesslich des Vorhandenseins postoperativer thromboembolischer Risikofaktoren, Anwendung anderer Hämostatika und weiterer Begleitmedikation (siehe "Versäumte Dosis" oben).
• -Vor der subkutanen Verabreichung kann Hympavzi aus dem Kühlschrank genommen werden, um im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten lang bei Raumtemperatur angewärmt zu werden. Hympavzi darf nicht mit einer Wärmequelle wie heissem Wasser oder einer Mikrowelle erwärmt werden. Nach der Entnahme von Hympavzi aus dem Kühlschrank muss Hympavzi innerhalb von 7 Tagen verwendet oder entsorgt werden (siehe "Sonstige Hinweise" ).
• +Vor der subkutanen Verabreichung kann Hympavzi aus dem Kühlschrank genommen werden, um im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten lang bei Raumtemperatur angewärmt zu werden. Hympavzi darf nicht mit einer Wärmequelle wie heissem Wasser oder einer Mikrowelle erwärmt werden. Nach der Entnahme von Hympavzi aus dem Kühlschrank muss Hympavzi innerhalb von 7 Tagen verwendet oder entsorgt werden (siehe "Sonstige Hinweise" ).
• -Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene Injektionsstellen für die Verabreichung der beiden Injektionen mit jeweils 150 mg Hympavzi gewählt werden.
• +Für die Initialdosis von 300 mg sollten zwei verschiedene Injektionsstellen für die Verabreichung der beiden Injektionen mit jeweils 150 mg Hympavzi gewählt werden.
• -Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80. Polysorbat 80 kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.
• +Dieses Arzneimittel enthält Polysorbat 80. Polysorbat 80 kann Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Fertigpen, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die Sicherheitsdaten basieren auf gepoolten Daten aus der Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit (BASIS) und ihrer laufenden, offenen Verlängerungsstudie (OLE). Die multizentrische Phase-3-Studie wurde bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit schwerer (Gerinnungsfaktoraktivität <1%) Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren im Alter von 12 bis <75 Jahren durchgeführt und bewertete eine Faktor-basierte Therapie im Vergleich zur Prophylaxe mit Hympavzi (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Daten aus der Phase-3-Studie mit einer 12-monatigen aktiven Behandlungsphase basieren auf der Exposition von 116 männlichen Patienten mit Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren, die einmal wöchentlich Hympavzi erhielten. 97 (83.6%) Patienten waren Erwachsene (18 Jahre und älter) und 19 (16.4%) waren Jugendliche (12 bis <18 Jahre). Insgesamt wurden 87 der 116 Patienten, welche den 12-monatigen Behandlungszeitraum abschlossen, anschliessend in die OLE-Studie aufgenommen. Die mediane Expositionsdauer lag bei 518.5 Tagen (Bereich 28 bis 847 Tage).
• +Die Sicherheitsdaten basieren auf gepoolten Daten aus der Phase-3-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit (BASIS) und ihrer laufenden, offenen Verlängerungsstudie (OLE). Die multizentrische Phase-3-Studie wurde bei jugendlichen und erwachsenen Patienten mit schwerer (Gerinnungsfaktoraktivität <1%) Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren im Alter von 12 bis <75 Jahren durchgeführt und bewertete eine Faktor-basierte Therapie im Vergleich zur Prophylaxe mit Hympavzi (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die Daten aus der Phase-3-Studie mit einer 12-monatigen aktiven Behandlungsphase basieren auf der Exposition von 116 männlichen Patienten mit Hämophilie A oder B ohne Inhibitoren, die einmal wöchentlich Hympavzi erhielten. 97 (83.6%) Patienten waren Erwachsene (18 Jahre und älter) und 19 (16.4%) waren Jugendliche (12 bis <18 Jahre). Insgesamt wurden 87 der 116 Patienten, welche den 12-monatigen Behandlungszeitraum abschlossen, anschliessend in die OLE-Studie aufgenommen. Die mediane Expositionsdauer lag bei 518.5 Tagen (Bereich 28 bis 847 Tage).
• -In klinischen Studien mit Marstacimab wurden zwei venöse thrombotische Ereignisse berichtet. Ein Patient mit Hämophilie A entwickelte in der offenen Verlängerungsstudie nach etwa 3 Jahren Hympavzi-Exposition eine tiefe Venenthrombose, die Behandlung mit Hympavzi wurde abgebrochen und ein Antikoagulans verabreicht.
• -Ein gesunder Teilnehmer entwickelte in der Phase-1-Studie 9 Tage nach Erhalt einer Einzeldosis von 300 mg Hympavzi und etwa 4 Wochen nach Erhalt einer zweiten Dosis eines vektorbasierten COVID-19-Impfstoffs (nicht-mRNA, nicht mehr verfügbar) eine tiefe Venenthrombose und Lungenembolie. Hympavzi wurde dauerhaft abgesetzt, eine Antikoagulationstherapie wurde verabreicht und die Nebenwirkungen klangen ab.
• +In klinischen Studien mit Marstacimab wurden zwei venöse thrombotische Ereignisse berichtet. Ein Patient mit Hämophilie A entwickelte in der offenen Verlängerungsstudie nach etwa 3 Jahren Hympavzi-Exposition eine tiefe Venenthrombose, die Behandlung mit Hympavzi wurde abgebrochen und ein Antikoagulans verabreicht.
• +Ein gesunder Teilnehmer entwickelte in der Phase-1-Studie 9 Tage nach Erhalt einer Einzeldosis von 300 mg Hympavzi und etwa 4 Wochen nach Erhalt einer zweiten Dosis eines vektorbasierten COVID-19-Impfstoffs (nicht-mRNA, nicht mehr verfügbar) eine tiefe Venenthrombose und Lungenembolie. Hympavzi wurde dauerhaft abgesetzt, eine Antikoagulationstherapie wurde verabreicht und die Nebenwirkungen klangen ab.
• -Insgesamt berichteten 13 (11.2%) der mit Hympavzi behandelten Patienten über Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Mehrzahl der in klinischen Studien zu Hympavzi beobachteten Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Das Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle führte nicht zu einer Dosisanpassung oder einem Absetzen des Arzneimittels. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen blaue Flecken an der Injektionsstelle, Erytheme an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
• +Insgesamt berichteten 13 (11.2%) der mit Hympavzi behandelten Patienten über Reaktionen an der Injektionsstelle. Die Mehrzahl der in klinischen Studien zu Hympavzi beobachteten Reaktionen an der Injektionsstelle waren vorübergehend und von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Das Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle führte nicht zu einer Dosisanpassung oder einem Absetzen des Arzneimittels. Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen blaue Flecken an der Injektionsstelle, Erytheme an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Verhärtungen an der Injektionsstelle, Ödeme an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle und Schwellung an der Injektionsstelle.
• -Bei einem (0.9%) Patienten aus der Gruppe ohne Inhibitoren wurde ein nicht schwerwiegender Ausschlag (Grad 1) berichtet.
• -In der Gruppe mit Inhibitoren aus einer laufenden klinischen Studie, in der 35 Hämophilie-Patienten mit Inhibitoren mit Hympavzi behandelt werden, trat bei einem (2.9%) Patienten mit schwerer Hämophilie B und allergischen Reaktionen auf exogene Faktor-IX-Präparate in der Anamnese nach ungefähr 9 Monaten ein schwerwiegender Ausschlag auf. Der Patient musste bis zur Auflösung der Symptome über einen längeren Zeitraum orale Kortikosteroide einnehmen, und die Behandlung mit Marstacimab wurde abgesetzt.
• +Bei einem (0.9%) Patienten aus der Gruppe ohne Inhibitoren wurde ein nicht schwerwiegender Ausschlag (Grad 1) berichtet.
• +In der Gruppe mit Inhibitoren aus einer laufenden klinischen Studie, in der 35 Hämophilie-Patienten mit Inhibitoren mit Hympavzi behandelt werden, trat bei einem (2.9%) Patienten mit schwerer Hämophilie B und allergischen Reaktionen auf exogene Faktor-IX-Präparate in der Anamnese nach ungefähr 9 Monaten ein schwerwiegender Ausschlag auf. Der Patient musste bis zur Auflösung der Symptome über einen längeren Zeitraum orale Kortikosteroide einnehmen, und die Behandlung mit Marstacimab wurde abgesetzt.
• -Die untersuchte pädiatrische Population umfasste insgesamt 19 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren). Das Sicherheitsprofil von Hympavzi war insgesamt bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich.
• +Die untersuchte pädiatrische Population umfasste insgesamt 19 jugendliche Patienten (im Alter von 12 bis <18 Jahren). Das Sicherheitsprofil von Hympavzi war insgesamt bei Jugendlichen und erwachsenen Patienten ähnlich.
• -Es wurden keine Dosen von Marstacimab >600 mg untersucht, die innerhalb eines Zeitraums von 6 Tagen (144 Stunden) verabreicht wurden.
• -Bei einer geringen Anzahl erwachsener Patienten mit einem Körpergewicht von ≥50 kg, die in Studien der frühen Phase bis zu 3 Monate lang mit Marstacimab in einer Dosierung von 450 mg einmal wöchentlich als subkutane Injektion behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Es handelte sich jedoch um eine kleine Gruppe und die Auswirkungen längerfristiger hoher Expositionen sind nicht bekannt. Die Verabreichung höherer Dosen als empfohlen, kann zu Hyperkoagulabilität führen.
• +Es wurden keine Dosen von Marstacimab >600 mg untersucht, die innerhalb eines Zeitraums von 6 Tagen (144 Stunden) verabreicht wurden.
• +Bei einer geringen Anzahl erwachsener Patienten mit einem Körpergewicht von ≥50 kg, die in Studien der frühen Phase bis zu 3 Monate lang mit Marstacimab in einer Dosierung von 450 mg einmal wöchentlich als subkutane Injektion behandelt wurden, traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Es handelte sich jedoch um eine kleine Gruppe und die Auswirkungen längerfristiger hoher Expositionen sind nicht bekannt. Die Verabreichung höherer Dosen als empfohlen, kann zu Hyperkoagulabilität führen.
• -Dosen von mehr als 150 mg pro Woche bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem Gewicht von <50 kg wurden nicht untersucht. Es wurde kein Fall von Überdosierung in der pädiatrischen Population berichtet. Die oben beschriebenen Verfahren gelten auch für die Behandlung einer Überdosierung in der pädiatrischen Population.
• +Dosen von mehr als 150 mg pro Woche bei Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren mit einem Gewicht von <50 kg wurden nicht untersucht. Es wurde kein Fall von Überdosierung in der pädiatrischen Population berichtet. Die oben beschriebenen Verfahren gelten auch für die Behandlung einer Überdosierung in der pädiatrischen Population.
• -Marstacimab ist ein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Kunitz-Domäne 2 (K2) von TFPI (tissue factor pathway inhibitor) gerichtet ist, dem primären Inhibitor der extrinsischen Koagulationskaskade. TFPI bindet zuerst an Faktor Xa und hemmt dessen aktives Zentrum über seine zweite Kunitz-Inhibitordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zu verstärken und Mängel im intrinsischen Weg der Gerinnung zu umgehen, indem die Verfügbarkeit des freien Faktor Xa erhöht wird, und dadurch die Thrombinbildung gesteigert und die Hämostase gefördert wird.
• +Marstacimab ist ein humaner, monoklonaler IgG1-Antikörper, der gegen die Kunitz-Domäne 2 (K2) von TFPI (tissue factor pathway inhibitor) gerichtet ist, dem primären Inhibitor der extrinsischen Koagulationskaskade. TFPI bindet zuerst an Faktor Xa und hemmt dessen aktives Zentrum über seine zweite Kunitz-Inhibitordomäne (K2). Die Wirkung von Marstacimab zur Neutralisierung der inhibitorischen Aktivität von TFPI kann dazu dienen, den extrinsischen Weg zu verstärken und Mängel im intrinsischen Weg der Gerinnung zu umgehen, indem die Verfügbarkeit des freien Faktor Xa erhöht wird, und dadurch die Thrombinbildung gesteigert und die Hämostase gefördert wird.
• -Entsprechend seinem Anti-TFPI-Wirkmechanismus bewirkt Marstacimab bei Verabreichung an Hämophilie-Patienten einen Anstieg der nachgeschalteten Biomarker der Thrombinbildung, wie Prothrombin-Fragmente 1+2, Spitzen-Thrombin und D-Dimer. Es wird ein Anstieg des Gesamt-TFPI beobachtet, der mit der Bindung von freiem TFPI an Marstacimab konsistent ist, was zu einer verzögerten Elimination von marstacimab-gebundenem TFPI führt, da Marstacimab eine wesentlich längere Halbwertszeit als TFPI aufweist. Diese Veränderungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. In den Standardgerinnungstests aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) zeigte die Marstacimab-Therapie keine klinisch bedeutsamen Veränderungen.
• +Entsprechend seinem Anti-TFPI-Wirkmechanismus bewirkt Marstacimab bei Verabreichung an Hämophilie-Patienten einen Anstieg der nachgeschalteten Biomarker der Thrombinbildung, wie Prothrombin-Fragmente 1+2, Spitzen-Thrombin und D-Dimer. Es wird ein Anstieg des Gesamt-TFPI beobachtet, der mit der Bindung von freiem TFPI an Marstacimab konsistent ist, was zu einer verzögerten Elimination von marstacimab-gebundenem TFPI führt, da Marstacimab eine wesentlich längere Halbwertszeit als TFPI aufweist. Diese Veränderungen waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel. In der Phase-3-Studie wurden sporadische oder vorübergehende Erhöhungen der D-Dimere und der Prothrombin-Fragmente 1+2 über die physiologischen Werte hinaus berichtet, ohne dass damit zusammenhängende Sicherheitsbedenken auftraten. In den Standardgerinnungstests aktivierter partieller Thromboplastinzeit (aPTT) und Prothrombinzeit (PT) zeigte die Marstacimab-Therapie keine klinisch bedeutsamen Veränderungen.
• -Klinische Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren
• -Patienten (Alter ≥12 Jahre und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit Hämophilie A ohne Inhibitoren und Hämophilie B ohne Inhibitoren (Studie B7841005/BASIS)
• -Die Phase-3-Zulassungsstudie war eine einarmige, offene, multizentrische Crossover-Studie mit 116 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (Alter ≥12 Jahren und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder schwerer Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren, die zuvor als Bedarfstherapie (n = 33) oder prophylaktisch (n = 83) FVIII- oder FIX-Präparate erhalten hatten. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund bestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, venöser oder arterieller Thrombose oder ischämischer Erkrankung behandelt wurden, waren aus der Studie ausgeschlossen.
• -Die Studienpopulation war charakterisiert durch einen Phänotyp mit schweren Blutungen. In der Beobachtungsphase betrugen die mittleren jährlichen Blutungsraten (annualized bleeding rates, ABRs) vor dem Wechsel auf die wöchentliche Prophylaxe mit Hympavzi in den Bedarfs- bzw. Prophylaxe-Kohorten 38.00 bzw. 7.85 für behandelte Blutungen. Alle (100%) Patienten in der Bedarfskohorte hatten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 36% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-Kohorte hatten 56.6% der Patienten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 15.7% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.
• -Nach einer 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte Behandlung entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde den Patienten über 12 Monate Hympavzi mit einer Initialdosis von 300 mg gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Hympavzi einmal wöchentlich verabreicht. Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Hympavzi einmal wöchentlich zulässig. Bei vierzehn (12.1%) von 116 Patienten, die Hympavzi mindestens 6 Monate lang erhalten hatten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.
• -Das mittlere Alter lag in allen Behandlungsgruppen bei 32.4 Jahren (mindestens 13, höchstens 66). 16.4% der Patienten waren 12 bis <18 Jahre und 83.6% ≥18 Jahre alt, 100% waren männlich. In dieser Studie waren 48.3% der Patienten Kaukasier, 50.0% Asiaten, 0.9% Schwarze oder Afroamerikaner und für 0.9% lagen keine Angaben zur ethnischen Herkunft vor. 10.3% der Patienten waren Hispanos oder Latinos. Bei keinem Patienten wurden Inhibitoren nachgewiesen (78.4% Hämophilie A, 21.6% Hämophilie B).
• +Klinische Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten mit Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren
• +Patienten (Alter ≥12 Jahre und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit Hämophilie A ohne Inhibitoren und Hämophilie B ohne Inhibitoren (Studie B7841005/BASIS)
• +Die Phase-3-Zulassungsstudie war eine einarmige, offene, multizentrische Crossover-Studie mit 116 erwachsenen und jugendlichen männlichen Patienten (Alter ≥12 Jahren und einem Körpergewicht ≥35 kg) mit schwerer Hämophilie A ohne FVIII-Inhibitoren oder schwerer Hämophilie B ohne FIX-Inhibitoren, die zuvor als Bedarfstherapie (n = 33) oder prophylaktisch (n = 83) FVIII- oder FIX-Präparate erhalten hatten. Patienten, die zuvor oder aktuell aufgrund bestehender oder früherer koronarer Herzkrankheit, venöser oder arterieller Thrombose oder ischämischer Erkrankung behandelt wurden, waren aus der Studie ausgeschlossen.
• +Die Studienpopulation war charakterisiert durch einen Phänotyp mit schweren Blutungen. In der Beobachtungsphase betrugen die mittleren jährlichen Blutungsraten (annualized bleeding rates, ABRs) vor dem Wechsel auf die wöchentliche Prophylaxe mit Hympavzi in den Bedarfs- bzw. Prophylaxe-Kohorten 39.86 bzw. 7.90 für behandelte Blutungen. Alle (100%) Patienten in der Bedarfskohorte hatten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 36% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken. In der Routineprophylaxe-Kohorte hatten 56.6% der Patienten bei Studienbeginn Blutungen in einem oder mehr Zielgelenken und 15.7% hatten bei Studienbeginn Blutungen in 3 oder mehr Zielgelenken.
• +Nach einer 6-monatigen Beobachtungsphase, in der die Patienten eine Faktor-basierte Behandlung entweder als Bedarfstherapie oder Routineprophylaxe erhielten, wurde den Patienten über 12 Monate Hympavzi mit einer Initialdosis von 300 mg gefolgt von Erhaltungsdosen von 150 mg Hympavzi einmal wöchentlich verabreicht. Für Patienten mit einem Körpergewicht ≥50 kg, bei denen 2 oder mehr Durchbruchblutungen auftraten, war nach 6 Monaten eine Dosiserhöhung auf 300 mg Hympavzi einmal wöchentlich zulässig. Bei vierzehn (12.1%) von 116 Patienten, die Hympavzi mindestens 6 Monate lang erhalten hatten, wurde die Erhaltungsdosis erhöht.
• +Das mittlere Alter lag in allen Behandlungsgruppen bei 32.4 Jahren (mindestens 13, höchstens 66). 16.4% der Patienten waren 12 bis <18 Jahre und 83.6% ≥18 Jahre alt, 100% waren männlich. In dieser Studie waren 48.3% der Patienten Kaukasier, 50.0% Asiaten, 0.9% Schwarze oder Afroamerikaner und für 0.9% lagen keine Angaben zur ethnischen Herkunft vor. 10.3% der Patienten waren Hispanos oder Latinos. Bei keinem Patienten wurden Inhibitoren nachgewiesen (78.4% Hämophilie A, 21.6% Hämophilie B).
• -In Tabelle 1 sind die Wirksamkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe dargestellt. Gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen zeigte Hympavzi eine Nicht-Unterlegenheit und eine Überlegenheit im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe.
• -Tabelle 1. Vergleich der ABR bei Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber vorangegangener Routineprophylaxe mit einem Faktor-basierten Präparat bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
• -Endpunkte in der Reihenfolge der Testhierarchie Faktor-basierte Prophylaxe mit
• +In Tabelle 1 sind die Wirksamkeitsergebnisse der Prophylaxe mit Hympavzi im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe dargestellt. Gemessen anhand der ABR der behandelten Blutungen zeigte Hympavzi eine Nicht-Unterlegenheit und eine Überlegenheit im Vergleich zur Faktor-basierten Routineprophylaxe.
• +Tabelle 1. Vergleich der ABR bei Prophylaxe mit Hympavzi gegenüber vorangegangener Routineprophylaxe mit einem Faktor-basierten Präparat bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
• + Endpunkte in der Reihenfolge der Testhierarchie Faktor-basierte Prophylaxe mit
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 7.85 (5.09, 10.61) 5.08 (3.40, 6.77)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -2.77 (-5.37,
• - -0.16) p-Wert =
• - 0.0376*
• -Teilnehmende mit 0 Blutungen, n (%) 33 (39.8) 29 (34.9)
• +ABR, Modell-basiert (95%-KI) 7.90 (5.14, 10.66) 5.09 (3.40, 6.78)
• +Differenz vs. RP (95%-KI) -2.81 (-5.42,
• + -0.20) p-Wert =
• + 0.0349*
• +Patienten mit 0 Blutungen, n (%) 33 (39.8) 29 (34.9)
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 5.86 (3.54, 8.19) 3.78 (2.25, 5.31)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -2.09 (-4.23, 0.06)
• +ABR, Modell-basiert (95%-KI) 5.89 (3.57, 8.22) 3.78 (2.25, 5.31)
• +Differenz vs. RP (95%-KI) -2.11 (-4.26, 0.03)
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 5.66 (3.33, 7.98) 4.13 (2.59, 5.67)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -1.53 (-3.70, 0.64)
• +ABR, Modell-basiert (95%-KI) 5.69 (3.36, 8.02) 4.13 (2.59, 5.67)
• +Differenz vs. RP (95%-KI) -1.55 (-3.73, 0.62)
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 8.84 (5.97, 11.72) 5.97 (4.13, 7.81)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -2.87 (-5.61,
• - -0.12) Nicht-Unterle
• +ABR, Modell-basiert (95%-KI) 8.90 (6.02, 11.77) 5.98 (4.14, 7.82)
• +Differenz vs. RP (95%-KI) -2.91 (-5.66,
• + -0.17) Nicht-Unterle
• -ABR, Modell-basiert (95%-KI) 3.36 (1.59, 5.14) 2.51 (1.25, 3.76)
• -Differenz vs. RP (95%-KI) -0.86 (-2.41, 0.70)
• +ABR, Modell-basiert (95%-KI) 3.37 (1.60, 5.15) 2.51 (1.26, 3.76)
• +Differenz vs. RP (95%-KI) -0.87 (-2.42, 0.69)
• - 
• -Interimsanalyse der Studie B7841007
• -In der offenen Verlängerungsstudie der Phase-3-Zulassungsstudie erhielten 87 Patienten bis zu weitere 16 Monate (durchschnittlich 7 Monate) lang Marstacimab in den während der Teilnahme an Studie B7841005 festgelegten Dosen (d.h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich als subkutane Gabe). Die Erhaltung der Langzeitwirksamkeit (>12 Monate) wurde für Marstacimab gezeigt.
• -Es wurden deskriptive Analysen zur Bewertung der Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf durchgeführt. Der Modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen für die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
• -Tabelle 2. Jährlichen Blutungsrate bei Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
• -Endpunkt Zeitintervall
• +Interimsanalyse der Studie B7841007
• +In der offenen Verlängerungsstudie der Phase-3-Zulassungsstudie erhielten 87 Patienten bis zu weitere 16 Monate (durchschnittlich 7 Monate) lang Marstacimab in den während der Teilnahme an Studie B7841005 festgelegten Dosen (d.h. 150 mg oder 300 mg einmal wöchentlich als subkutane Gabe). Die Erhaltung der Langzeitwirksamkeit (>12 Monate) wurde für Marstacimab gezeigt.
• +Es wurden deskriptive Analysen zur Bewertung der Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf durchgeführt. Der Modellbasierte Mittelwert und weitere deskriptive Zusammenfassungen für die ABR der behandelten Blutungen sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Tabelle 2. Jährlichen Blutungsrate bei Prophylaxe mit Hympavzi im Zeitverlauf bei Patienten ≥12 Jahren ohne Faktor-VIII- oder Faktor-IX-Inhibitoren
• + Endpunkt Zeitintervall
• -Mittlere ABR (95%-KI) 4.95 (3.67, 6.68) 3.25 (2.38, 4.42) 2.79 (1.90, 4.09)
• +Mittlere ABR (95%-KI) 4.96 (3.67, 6.70) 3.26 (2.39, 4.44) 2.79 (1.90, 4.10)
• - 
• -Während des 12-monatigen Behandlungszeitraums der Phase-3-Zulassungsstudie B7841005 entwickelten 23 der 116 Patienten (19.8%), die Marstacimab erhalten hatten und hinsichtlich ADA auswertbar waren, ADA. Bei 61% (14/23) der ADA-positiven Patienten waren ADA vorübergehend und bei 39% (9/23) dauerhaft nachweisbar, das heisst die meisten Patienten hatten ein vorübergehendes ADA-Profil. Bei 22/23 (95.7%) der Patienten normalisierten sich die ADA-Titer bis zum Studienende. 6/116 (5.2%) der hinsichtlich ADA auswertbaren und mit Marstacimab behandelten Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper (Neutralizing antibodies, NAbs). Diese waren bei allen Patienten nur vorübergehend nachweisbar, und bei Studienende wurde kein Patient positiv auf NAb getestet. Über den Behandlungszeitraum von 12 Monaten wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen von ADA, einschliesslich NAb, auf die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit oder Wirksamkeit von Marstacimab beobachtet. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADA (einschliesslich NAb) mit dem von Patienten ohne ADA vergleichbar.
• -In der offenen Phase-3-Verlängerungsstudie wurde nur einer der 44 hinsichtlich ADA auswertbaren Patienten, die seit mindestens 6 Monaten Marstacimab erhielten, dauerhaft positiv auf ADA getestet.
• +Während des 12-monatigen Behandlungszeitraums der Phase-3-Zulassungsstudie B7841005 entwickelten 23 der 116 Patienten (19.8%), die Marstacimab erhalten hatten und hinsichtlich ADA auswertbar waren, ADA. Bei 61% (14/23) der ADA-positiven Patienten waren ADA vorübergehend und bei 39% (9/23) dauerhaft nachweisbar, das heisst die meisten Patienten hatten ein vorübergehendes ADA-Profil. Bei 22/23 (95.7%) der Patienten normalisierten sich die ADA-Titer bis zum Studienende. 6/116 (5.2%) der hinsichtlich ADA auswertbaren und mit Marstacimab behandelten Patienten entwickelten neutralisierende Antikörper (Neutralizing antibodies, NAbs). Diese waren bei allen Patienten nur vorübergehend nachweisbar, und bei Studienende wurde kein Patient positiv auf NAb getestet. Obwohl bei ADA-positiven Patienten im Vergleich zu ADA-negativen Patienten leicht niedrigere mittlere Marstacimab-Konzentrationen berichtet wurden (arithmetisches Mittel: ~ 24%-32% niedriger; geometrisches Mittel: ~ 24%-50% niedriger), überschneiden sich die Konzentrationen weitgehend zwischen diesen beiden Gruppen, und es wurde kein klinisch signifikanter Einfluss der ADAs, einschliesslich NAbs, auf die Sicherheit oder Wirksamkeit von Marstacimab über die 12-monatige Behandlungsdauer festgestellt. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Marstacimab bei Patienten mit ADA (einschliesslich NAb) mit dem von Patienten ohne ADA vergleichbar.
• +In der offenen Phase-3-Verlängerungsstudie wurde nur einer der 44 hinsichtlich ADA auswertbaren Patienten, die seit mindestens 6 Monaten Marstacimab erhielten, dauerhaft positiv auf ADA getestet.
• -Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mittels nicht-kompartimenteller Analyse bei gesunden Teilnehmenden und Hämophilie A- und B-Patienten sowie mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse eines Datenstamms von 213 Teilnehmenden (150 Hämophilie-Patienten und 63 gesunde Teilnehmende) ermittelt, die Marstacimab einmal wöchentlich subkutan (30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.
• +Die Pharmakokinetik von Marstacimab wurde mittels nicht-kompartimenteller Analyse bei gesunden Teilnehmenden und Hämophilie A- und B-Patienten sowie mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse eines Datenstamms von 213 Teilnehmenden (150 Hämophilie-Patienten und 63 gesunde Teilnehmende) ermittelt, die Marstacimab einmal wöchentlich subkutan (30 mg bis 450 mg) oder intravenös (150 mg und 440 mg) erhielten.
• -Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady-State betrug etwa 4 bis 5 im Verhältnis zur Exposition nach der ersten Dosis, nach einer subkutanen Dosis einmal wöchentlich von 150 mg und 300 mg. Steady-State-Konzentrationen von Marstacimab werden nach etwa 60 Tagen erwartet, d.h. bei einmal wöchentlicher Verabreichung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Die geschätzten Populationsmittelwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für Ctal,ss, Cmax,ss und Cmittl.,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3. Marstacimab-Plasmakonzentrationen im Steady-State nach subkutanter Verabreichung von 150 mg einmal wöchentlich (mit einer Initialdosis von 300 mg subkutan)
• -Parameter Erwachsene Jugendliche
• +Das mittlere Akkumulationsverhältnis für Marstacimab im Steady-State betrug etwa 4 bis 5 im Verhältnis zur Exposition nach der ersten Dosis, nach einer subkutanen Dosis einmal wöchentlich von 150 mg und 300 mg. Steady-State-Konzentrationen von Marstacimab werden nach etwa 60 Tagen erwartet, d.h. bei einmal wöchentlicher Verabreichung nach der 8. oder 9. subkutanen Dosis. Die geschätzten Populationsmittelwerte für Marstacimab 150 mg einmal wöchentlich subkutan für Ctal,ss, Cmax,ss und Cmittl.,ss bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ab 35 kg sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• +Tabelle 3. Marstacimab-Plasmakonzentrationen im Steady-State nach subkutanter Verabreichung von 150 mg einmal wöchentlich (mit einer Initialdosis von 300 mg subkutan)
• + Parameter Erwachsene Jugendliche
• - 
• -Nach mehrmaliger subkutaner Gabe von Marstacimab an Hämophilie-Patienten lag die mediane Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration Tmax im Bereich von 23 bis 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetische Modellierung auf etwa 71% geschätzt. Es wurden keine relevanten Unterschiede in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Marstacimab bei Verabreichung in Arm, Oberschenkel oder Bauch festgestellt. Andere Verabreichungsorte wie zum Beispiel das Gesäss wurden in der populationspharmakokinetischen Modellierung nicht untersucht.
• +Nach mehrmaliger subkutaner Gabe von Marstacimab an Hämophilie-Patienten lag die mediane Dauer bis zur maximalen Plasmakonzentration Tmax im Bereich von 23 bis 59 Stunden. Die Bioverfügbarkeit von Marstacimab nach subkutaner Verabreichung wurde durch populationspharmakokinetische Modellierung auf etwa 71% geschätzt. Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in Bezug auf die Bioverfügbarkeit von Marstacimab bei Verabreichung in Arm, Oberschenkel oder Bauch festgestellt. Andere Verabreichungsorte wie zum Beispiel das Gesäss wurden in der populationspharmakokinetischen Modellierung nicht untersucht.
• -Das Verteilungsvolumen von Marstacimab im Steady-State betrug bei Hämophilie-Patienten 8.6 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• +Das Verteilungsvolumen von Marstacimab im Steady-State betrug bei Hämophilie-Patienten 8.6 l, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse.
• -Aufgrund des Molekulargewichts wird davon ausgegangen, dass Marstacimab nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass Marstacimab nach der Aufnahme ähnlich wie andere therapeutische mAbs primär durch proteolytische Katabolisierung eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf TMDD erwartet, dass Marstacimab auch infolge einer Zielstruktur-vermittelten Clearance durch Bildung eines Marstacimab/TFPI-Komplexes eliminiert wird. Die Elimination von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare als auch über nicht lineare Mechanismen. Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse betrug die lineare Clearance etwa 0.019 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Marstacimab im Steady-State wurde auf etwa 16 bis 18 Tage sowohl bei Erwachsenen als auch Jugendlichen und für alle Dosisgruppen geschätzt.
• +Aufgrund des Molekulargewichts wird davon ausgegangen, dass Marstacimab nicht über die Nieren ausgeschieden wird. Es ist zu erwarten, dass Marstacimab nach der Aufnahme ähnlich wie andere therapeutische mAbs primär durch proteolytische Katabolisierung eliminiert wird. Darüber hinaus wird basierend auf TMDD erwartet, dass Marstacimab auch infolge einer Zielstruktur-vermittelten Clearance durch Bildung eines Marstacimab/TFPI-Komplexes eliminiert wird. Die Elimination von Marstacimab erfolgt sowohl über lineare als auch über nicht lineare Mechanismen. Nach mehreren subkutanen Injektionen und basierend auf einer Populations-PK-Analyse betrug die lineare Clearance etwa 0.019 l/h. Die mittlere effektive Halbwertszeit von Marstacimab im Steady-State wurde auf etwa 16 bis 18 Tage sowohl bei Erwachsenen als auch Jugendlichen und für alle Dosisgruppen geschätzt. Basierend auf der populationspharmakokinetischen Analyse wird erwartet, dass 90% von Marstacimab gegen Ende von ungefähr einem Monat nach der letzten Dosis eliminiert sind (die mediane Zeit für die Elimination von 50% des Arzneimittels beträgt etwa 7 bis 10 Tage).
• -Körpergewicht ist eine Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Marstacimab. In der Populations-PK-Analyse war der errechnete Wert für die Marstacimab-AUCss bei Patienten mit einem Gewicht von 44.9 kg (5te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 2.4mal höher und bei Patienten mit einem Gewicht von 95.1 kg (95te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 0.34mal tiefer im Vergleich zu den durchschnittlichen AUCss beim mittleren Gewicht.
• -Die Clearance von Marstacimab (CL/F) war bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis <18 Jahren) um 29% niedriger als bei Erwachsenen (18 Jahre und älter), was im Wesentlichen auf Unterschiede im Gewicht zurückzuführen ist. Unterschiede in der gewichtsadaptierten CL/F sind minimal (3%). Die AUCss ist bei Jugendlichen etwa 2.5-mal höher als bei Erwachsenen.
• -Die ethnische Herkunft (Asiatisch versus Nicht-Asiatisch) und der Hämophilie-Typ wirkten sich in der Patientenpopulation nicht klinisch relevant auf die Pharmakokinetik von Marstacimab aus.
• -Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren in den klinischen Studien war nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob Unterschiede hinsichtlich der Exposition bestehen.
• +Körpergewicht ist eine Kovariate zur Beschreibung der Pharmakokinetik von Marstacimab. In der Populations-PK-Analyse war der errechnete Wert für die Marstacimab-AUCss bei Patienten mit einem Gewicht von 44.9 kg (5te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 2.4mal höher und bei Patienten mit einem Gewicht von 95.1 kg (95te Perzentile der untersuchten Population) im Schnitt 0.34mal tiefer im Vergleich zu den durchschnittlichen AUCss beim mittleren Gewicht.
• +Die Clearance von Marstacimab (CL/F) war bei Jugendlichen (im Alter von 12 bis <18 Jahren) um 29% niedriger als bei Erwachsenen (18 Jahre und älter), was im Wesentlichen auf Unterschiede im Gewicht zurückzuführen ist. Unterschiede in der gewichtsadaptierten CL/F sind minimal (3%). Die AUCss ist bei Jugendlichen etwa 2.5-mal höher als bei Erwachsenen.
• +Die ethnische Herkunft (Asiatisch versus Nicht-Asiatisch) und der Hämophilie-Typ wirkten sich in der Patientenpopulation nicht klinisch relevant auf die Pharmakokinetik von Marstacimab aus. Die gewichtsadaptierte Clearance von Marstacimab war bei asiatischen Patienten um 32% höher als bei nicht-asiatischen Patienten. Dieser Unterschied wird nicht als klinisch relevant angesehen. Es liegen nicht genügend Daten vor, um potenzielle Unterschiede in der Exposition gegenüber Marstacimab bei anderen Rassen oder ethnischen Gruppen zu bewerten.
• +Die Anzahl der Patienten im Alter ab 65 Jahren in den klinischen Studien war nicht ausreichend, um zu bestimmen, ob Unterschiede hinsichtlich der Exposition bestehen.
• -Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinische Studien hatten eine normale Leberfunktion (n = 135; Gesamtbilirubin und AST ≤ULN) oder eine leichte Leberfunktionsstörung (n = 15; Gesamtbilirubin 1× bis ≤1.5× ULN oder AST >ULN). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• +Alle Patienten mit Hämophilie A und B in den klinische Studien hatten eine normale Leberfunktion (n = 135; Gesamtbilirubin und AST ≤ULN) oder eine leichte Leberfunktionsstörung (n = 15; Gesamtbilirubin 1× bis ≤1.5× ULN oder AST >ULN). Eine leichte Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -Alle Patienten mit Hämophilie A und B der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Nierenfunktion (n = 129; eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) bzw. eine leichte Nierenfunktionsstörung (n = 21; eGFR 60 bis 89 ml/min/1.73 m2). Eine leichte Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• +Alle Patienten mit Hämophilie A und B der populationspharmakokinetischen Analyse hatten eine normale Nierenfunktion (n = 129; eGFR ≥90 ml/min/1.73 m2) bzw. eine leichte Nierenfunktionsstörung (n = 21; eGFR 60 bis 89 ml/min/1.73 m2). Eine leichte Nierenfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Marstacimab. Zur Anwendung von Marstacimab bei Patienten mit mässiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung liegen keine Daten vor.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
• -Das Produkt kann aus der gekühlten Lagerung entnommen und in seiner Originalverpackung für einen einmaligen Zeitraum von maximal 7 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das Produkt darf nach Entnahme nicht erneut gekühlt gelagert werden. Das Produkt muss vor Ablauf des Lagerungszeitraums bei Raumtemperatur verwendet oder entsorgt werden.
• +Das Produkt kann aus der gekühlten Lagerung entnommen und in seiner Originalverpackung für einen einmaligen Zeitraum von maximal 7 Tagen bei Raumtemperatur (bis zu 30 °C) gelagert werden. Das Produkt darf nach Entnahme nicht erneut gekühlt gelagert werden. Das Produkt muss vor Ablauf des Lagerungszeitraums bei Raumtemperatur verwendet oder entsorgt werden.
• -Für eine angenehmere Injektion kann das Produkt im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden.
• +Für eine angenehmere Injektion kann das Produkt im Umkarton vor direktem Sonnenlicht geschützt 15 bis 30 Minuten auf Raumtemperatur gebracht werden.
• -Packung mit 1 Fertigpen mit 150 mg/1 ml [A].
• -Jeder Karton enthält einen Einzeldosis-Fertigpen. Die Spritze im Pen besteht aus Glas (Typ I) mit einem Kolbenstopfen (Chlorbutyl-Elastomer) und einer eingesetzten Edelstahlnadel, 27 Gauge, ½ Zoll, mit einem Nadelschutz (thermoplastisches Elastomer).
• +Packung mit 1 Fertigpen mit 150 mg/1 ml [A].
• +Jeder Karton enthält einen Einzeldosis-Fertigpen. Die Spritze im Pen besteht aus Glas (Typ I) mit einem Kolbenstopfen (Chlorbutyl-Elastomer) und einer eingesetzten Edelstahlnadel, 27 Gauge, ½ Zoll, mit einem Nadelschutz (thermoplastisches Elastomer).
• -Oktober 2025.
• -LLD V004
• +März 2026.
• +LLD V005