• -Tablettenkern:Mikrokristalline Cellulose (E460i),PovidonK29/32 (E1201), Isomalt (E953)*, Calciumsilicat, Carboxymethylstärke-Natrium A*, Magnesiumstearat (E470b).
• +Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460i), Povidon K29/32 (E1201), Isomalt (E953)*, Calciumsilicat, Carboxymethylstärke-Natrium A*, Magnesiumstearat (E470b).
• --Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einermindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• +-Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• -≥ 200'000/µl bis Dosisreduktion um 25 mg.Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg sollte
• +≥ 200'000/µl bis Dosisreduktion um 25 mg. Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg sollte
• -> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen.Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung
• - mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.Bei Patienten unter Eltrombopag
• - Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl
• + Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter
• + Eltrombopag Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung
• + gezogen werden.
• -≥ 200'000/µl bis Tagesdosis um 25 mg reduzieren.Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg
• +≥ 200'000/µl bis Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg
• -> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen.Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung
• - mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.Bei Patienten unter Eltrombopag
• - Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl
• + Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter
• + Eltrombopag Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung
• + gezogen werden.
• -Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Eltrombopag Accord-Dosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Eltrombopag Accordwird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.
• +Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Eltrombopag Accord-Dosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Eltrombopag Accord wird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.
• -≤400'000/μl Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung.Nach Beginn
• - der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte
• - eine sofortige Reduktion der Eltrombopag Accord-Dosis vermieden werden.
• +≤400'000/μl Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach
• + Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher
• + sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag Accord-Dosis vermieden werden.
• - wöchentlich erhöhen.Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt,
• - Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis.Bei
• + wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt,
• + Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen (siehe auch "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV undITP-Patienten nicht untersucht.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen (siehe auch "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV und ITP-Patienten nicht untersucht.
• -Bei Patienten mit ITP undHCV sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag Accord, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag Accordsollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• +Bei Patienten mit ITP und HCV sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag Accord, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag Accord sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• -Eltrombopag istin vitroein Inhibitor mehrerer UGT-Enzyme. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist daher Vorsicht geboten.
• +Eltrombopag ist in vitro ein Inhibitor mehrerer UGT-Enzyme. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist daher Vorsicht geboten.
• -Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg zusammen mit 200 mg Ciclosporin waren Cmaxund AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600 mg Ciclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• +Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg zusammen mit 200 mg Ciclosporin waren Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600 mg Ciclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachen Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90%KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachen Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90% KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• -Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmaxund AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Häufig:Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
• +Häufig: Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
• -Gelegentlich:rektosigmoidales Karzinom.
• +Gelegentlich: rektosigmoidales Karzinom.
• -Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, was zu thromboembolischen Komplikationen führen kann. Daher ist bei Überdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption zu reduzieren. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Eltrombopag Accord ist dann gemäss den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendungwieder aufzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, was zu thromboembolischen Komplikationen führen kann. Daher ist bei Überdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption zu reduzieren. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Eltrombopag Accord ist dann gemäss den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung wieder aufzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• - Eltrombopagn/N (%)[95%-KI] Placebon/N (%)[95%-KI]
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1 %)[20 %, 61 %] 1/10 (10,0 %)[0 %, 45 %]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3 %)[23%, 63 %] 0/13 (0 %)[na]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7 %)[13 %, 65 %] 0/6 (0 %)[na]
• + Eltrombopag n/N (%)[95%-KI] Placebo n/N (%)[95%-KI]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1 %)[20 %, 61 %] 1/10 (10,0 %)[0 %, 45 %]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3 %)[23%, 63 %] 0/13 (0 %)[na]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7 %)[13 %, 65 %] 0/6 (0 %)[na]
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8 %) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p < 0,011). In Tabelle 5sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8 %) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p < 0,011). In Tabelle 5 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• - Eltrombopagn/N (%)[95% CI] Placebon/N (%)[95% CI]
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5 %)[35 %, 85 %] 0/8 (0 %)[na]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2 %)[44 %, 90 %] 3/9 (33,3 %)[7 %, 70%]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0 %)[26 %, 88 %] 4/5 (80,0 %)[28 %, 99 %]
• + Eltrombopag n/N (%)[95% CI] Placebo n/N (%)[95% CI]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5 %)[35 %, 85 %] 0/8 (0 %)[na]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2 %)[44 %, 90 %] 3/9 (33,3 %)[7 %, 70%]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0 %)[26 %, 88 %] 4/5 (80,0 %)[28 %, 99 %]
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustainedvirological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70 % der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30 % einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70 % der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30 % einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• -Phase mit antivirale n = 450% n = 232% n = 506% n = 253%
• +Phase mit antivirale n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag Filmtablette zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-infvon Eltrombopag um 59% und der Cmaxum 65%.
• -Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf)um 75% (90%-KI: 71%, 88%), die Cmaxum 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmaxum 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag Filmtablette zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
• +Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 75% (90%-KI: 71%, 88%), die Cmax um 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmax um 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• -Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inffür Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen vonin vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• +Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• -Alter Cmax(µg/ml) AUC(0-τ)(µg.hr/ml)
• -Erwachsene (n = 108)a 7.03(6,44; 7,68) 101(91,4; 113)
• -12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
• -6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3(9,42; 11,2) 153(137; 170)
• -1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6(10,4; 12,9) 162(139; 187)
• +Alter Cmax (µg/ml) AUC(0-τ) (µg.hr/ml)
• +Erwachsene (n = 108)a 7.03 (6,44; 7,68) 101 (91,4; 113)
• +12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80 (6,17; 7,50) 103 (91,1; 116)
• +6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3 (9,42; 11,2) 153 (137; 170)
• +1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6 (10,4; 12,9) 162 (139; 187)
• -b Daten in der pädiatrischen Population dargestellt als geometrischer Mittelwert (95%-KI). AUC(0-τ)und Cmaxbasieren auf populationspharmakokinetischenPost-hoc-Schätzungen
• +b Daten in der pädiatrischen Population dargestellt als geometrischer Mittelwert (95%-KI). AUC(0-τ) und Cmax basieren auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Schätzungen
• -Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der Eltrombopag-AUC(0-inf)um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• +Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der Eltrombopag-AUC(0-inf) um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• -Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75mg/Tag. In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zweiin vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg/ Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag). Imin vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit derin vitroundin vivogewonnenen Ergebnissedeutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuerein vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• +Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75mg/Tag. In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg/ Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• -Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100mg / Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüberEltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• +Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100mg / Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• -Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oderder 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• +Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• -69990(Swissmedic).
• +69990 (Swissmedic).