• + 
• -Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose (E460i), Povidon K29/32 (E1201), Isomalt (E953)*, Calciumsilicat, Carboxymethylstärke-Natrium A*, Magnesiumstearat (E470b).
• +Tablettenkern:Mikrokristalline Cellulose (E460i),PovidonK29/32 (E1201), Isomalt (E953)*, Calciumsilicat, Carboxymethylstärke-Natrium A*, Magnesiumstearat (E470b).
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 12.5 mg, 25 mg, 50 mg und 75 mg Eltrombopaq.
• + 
• -·Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• -·Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) und relevanter Blutungsneigung, die auf eine etablierte Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• -·Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.
• +-Zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einermindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP), die auf andere Therapieoptionen (z.B. Kortikosteroide, Immunglobuline oder Splenektomie) nicht genügend ansprachen, bei erhöhtem Blutungsrisiko infolge ausgeprägter Thrombozytopenie.
• +-Zur Behandlung von pädiatrischen Patienten (6 Jahre und älter) mit einer mindestens 6 Monate ab Diagnose dauernden (idiopathischen) immunthrombozytopenischen Purpura (ITP) und relevanter Blutungsneigung, die auf eine etablierte Behandlung (z.B. IVIG, Kortikosteroide) nicht angesprochen haben und für die eine Splenektomie keine Behandlungsoption darstellt.
• +-Zur Behandlung einer Thrombozytopenie bei erwachsenen Patienten ab 18 Jahren mit chronischer Hepatitis-C-Virus-(HCV-) Infektion, wenn das Ausmass der Thrombozytopenie den Start einer Interferon-basierten Therapie und/oder deren optimale Weiterführung verunmöglicht.
• + 
• +
• -Eltrombopag Accord ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag Accord kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (< 50 mg) Kalzium enthalten (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• -
• +Eltrombopag Accord ist mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach Produkten wie Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten, welche polyvalente Kationen enthalten (z.B. Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink), einzunehmen. Eltrombopag Accord kann zusammen mit Lebensmitteln eingenommen werden, die kein oder nur wenig (< 50 mg) Kalzium enthalten (siehe "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• + 
• + 
• +
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag Accord bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten asiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Eltrombopag Accord bei ITP beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten asiatischer Abstammung und bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe "Spezielle Patientengruppen" ).
• + 
• +
• -Üblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25 mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• +Üblicherweise erfolgt eine Dosisanpassung in Schritten von 25 mg. Bei einigen ITP-Patienten ist jedoch unter Umständen eine Kombination verschiedener Tablettenstärken an unterschiedlichen Tagen erforderlich.
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• -< 50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Dosiserhöhung um 25 mg.
• -≥ 200'000/µl bis ≤400'000/µl Dosisreduktion um 25 mg. Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• +< 50'000/µl nach Dosiserhöhung um 25 mg.
• +mindestens 2 Wochen
• +Behandlung
• +≥ 200'000/µl bis Dosisreduktion um 25 mg.Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg sollte
• +≤400'000/µl eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen.Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung
• + mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.Bei Patienten unter Eltrombopag
• + Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• + 
• + 
• +
• -Nicht-asiatische Abstammung, KG ≥27 kg: 50 mg einmal täglich
• +Nicht-asiatische Abstammung, KG ≥27 kg: 50 mg einmal täglich
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe «Spezielle Patientengruppen»).
• -
• +Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen soll die Anfangsdosis auf 25 mg reduziert werden (siehe "Spezielle Patientengruppen" ).
• + 
• +
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• -< 50'000/µl nach mindestens 2 Wochen Behandlung Tagesdosis um 25 mg erhöhen, bis maximal 75 mg/Tag.
• -≥ 200'000/µl bis ≤400'000/µl Tagesdosis um 25 mg reduzieren. Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• -> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen. Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen. Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung
• +< 50'000/µl nach Tagesdosis um 25 mg erhöhen, bis maximal 75 mg/Tag.
• +mindestens 2 Wochen
• +Behandlung
• +≥ 200'000/µl bis Tagesdosis um 25 mg reduzieren.Bei Patienten unter Eltrombopag Accord 25 mg
• +≤400'000/µl sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• +> 400'000/µl Eltrombopag Accord stoppen.Bei einer Thrombozytenzahl < 150'000/µl Behandlung
• + mit tieferer Tagesdosis wieder beginnen.Bei Patienten unter Eltrombopag
• + Accord 25 mg sollte eine Dosierung von 12,5 mg in Erwägung gezogen werden.
• + 
• +
• -Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Eltrombopag Accord-Dosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Eltrombopag Accord wird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.
• +Die Induktion der Thrombozytenzahl, welche eine Peginterferon-basierte anti-HCV Therapie erlaubt, soll mit einer möglichst niedrigen Eltrombopag Accord-Dosis und unter Kontrolle der QT-Zeit mittels EKG erfolgen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei einer Tagesdosis von weniger als 25 mg Eltrombopag Accordwird empfohlen, 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung zu ziehen.
• + 
• + 
• +
• -Thrombozytenzahl Dosisanpassung in 2-wöchigen Intervallen
• -< 50'000/µl Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg
• -≥50'000/μl bis ≤200'000/μl Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Eltrombopag Accord-Dosis, um eine Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
• -> 200'000/μl bis ≤400'000/μl Reduktion der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung. Nach Beginn der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag Accord-Dosis vermieden werden.
• -> 400'000/µl Absetzen von Eltrombopag Accord, Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2 x wöchentlich erhöhen. Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt, Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis. Bei Patienten mit 25 mg Eltrombopag Accord Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• +Thrombozytenzahl Dosisanpassung in 2-wöchigen Intervallen
• +< 50'000/µl Erhöhung der Tagesdosis um 25 mg bis zu einer Höchstdosis von 100 mg
• +≥50'000/μl bis Gabe der niedrigsten noch ausreichenden Eltrombopag Accord-Dosis, um eine
• +≤200'000/μl Reduktion der Peginterferon-Dosis zu vermeiden.
• +> 200'000/μl bis Reduktion der Tagesdosis um 25 mg. Nach einer Wartezeit von 2 Wochen erneute
• +≤400'000/μl Überprüfung der Wirkung und gegebenenfalls weitere Dosisanpassung.Nach Beginn
• + der antiviralen Therapie können die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte
• + eine sofortige Reduktion der Eltrombopag Accord-Dosis vermieden werden.
• +> 400'000/µl Absetzen von Eltrombopag Accord, Häufigkeit der Thrombozytenzählungen auf 2 x
• + wöchentlich erhöhen.Sobald die Thrombozytenzahl bei ≤150'000/μl liegt,
• + Wiederaufnahme der Behandlung mit einer um 25 mg reduzierten Tagesdosis.Bei
• + Patienten mit 25 mg Eltrombopag Accord Reduktion auf 12.5 mg einmal täglich.
• + 
• +
• -Die Eltrombopag Accord-Therapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen von Eltrombopag Accord erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Eltrombopag Accord erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (=Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor > 100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Eltrombopag Accord abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Die Eltrombopag Accord-Therapie sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird. Eine überschiessende Reaktion der Thrombozytenzahl sowie erhöhte Leberwerte können ein Absetzen von Eltrombopag Accord erfordern (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Patienten mit HCV vom Genotyp 1/4/6 sollte unabhängig von der Entscheidung über das Fortführen der antiviralen Therapie ein Absetzen von Eltrombopag Accord erwogen werden, wenn ein Patient bis Woche 12 kein virologisches Ansprechen (=Reduktion der HCV-RNA im Blut um Faktor > 100) erreicht hat. Wenn nach 24 Wochen Therapie noch HCV-RNA nachweisbar ist, sollte Eltrombopag Accord abgesetzt werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag Accord bei älteren Patienten vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -
• +Hingegen liegen bei HCV-Patienten Hinweise für häufigere schwerwiegende unerwünschte Wirkungen unter Eltrombopag Accord bei älteren Patienten vor, insbesondere gastrointestinale Blutungen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), dies bei gleichzeitig limitierter Wirksamkeit in dieser Subgruppe (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
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• -Bei Patienten asiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich solcher mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag Accord in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).
• -
• +Bei Patienten asiatischer Herkunft (wie Chinesen, Japaner, Taiwanesen oder Koreaner), einschliesslich solcher mit Leberfunktionsstörungen, sollte die Initialbehandlung mit Eltrombopag Accord in einer Dosis von 25 mg einmal täglich erfolgen (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
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• -Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag Accord mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in drei-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei einem Child-Pugh-Score ≥5 sollte die Initialdosis auf 25 mg Eltrombopag Accord pro Tag reduziert werden.
• -Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen (siehe auch «Pharmakokinetik», «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV und ITP-Patienten nicht untersucht.
• +Bei erwachsenen Patienten mit ITP und Leberzirrhose sollte Eltrombopag Accord mit Vorsicht und unter sorgfältiger Überwachung und mit Dosisanpassungen nicht kürzer als in drei-wöchigen Intervallen verabreicht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei einem Child-Pugh-Score ≥5 sollte die Initialdosis auf 25 mg Eltrombopag Accord pro Tag reduziert werden.
• +Erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion und Leberfunktionsstörungen sollte die Standardinitialdosis von 25 mg einmal täglich verabreicht werden, und weitere Dosisanpassungen sind unter kontinuierlicher Kontrolle der Thrombozytenzahl nach Standardkriterien (Tabelle 1, Tabelle 2, Tabelle 3) vorzunehmen (siehe auch "Pharmakokinetik" , "Kinetik spezieller Patientengruppen" ). Patienten mit Child-Pugh-Score >9 wurden in den Studien an HCV undITP-Patienten nicht untersucht.
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• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
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• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
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• -In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre;) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
• +In der pädiatrischen Studie PETIT2 wurden erhöhte ALT-Werte ≥3 × ULN unter Eltrombopag bei 4 von 26 Patienten in Kohorte 2 (6-11 Jahre;) und bei 1 von 14 Patienten in Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) berichtet im Vergleich zu 0 Fällen unter Placebo. In Kohorte 1 (12-17 Jahre) wurden keine entsprechenden Fälle beobachtet.
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• -Bei Patienten mit ITP und HCV sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag Accord, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag Accord sollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• -·weiter fortschreitet oder
• -·während 4 Wochen persistiert oder
• -·von einem erhöhten Wert für das direkte Bilirubin begleitet ist oder
• -·von klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Hinweisen auf eine Leberinsuffizienz begleitet ist.
• -Ein Morbus Gilbert-Meulengracht sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -
• +Bei Patienten mit ITP undHCV sind die Serumwerte von ALT, AST und Bilirubin vor Beginn der Behandlung mit Eltrombopag Accord, alle zwei Wochen während der Phase der Dosisanpassung sowie monatlich nach Erreichen einer stabilen Dosis zu bestimmen. Ein erhöhter Gesamt-Bilirubinspiegel soll nach direktem und indirektem Bilirubin fraktioniert werden. Bei auffälligen Leberwerten sind die Tests innerhalb von 3 bis 5 Tagen zu wiederholen. Sollte sich der Befund bestätigen, müssen die Leberwerte im Serum überwacht werden, bis sie sich normalisieren, stabilisieren oder auf das Ausgangsniveau bei Therapiebeginn zurückkehren. Eltrombopag Accordsollte abgesetzt werden, wenn die ALT-Werte bei Patienten mit normaler Leberfunktion auf ≥3 x ULN (Upper Limit of Normal) bzw. bei Patienten mit vorbestehenden Leberwerterhöhungen auf ≥3 x Ausgangswert (oder auf > 5 x ULN, wenn dieser Wert niedriger liegt) ansteigen und dieser Anstieg:
• +weiter fortschreitet oder
• +während 4 Wochen persistiert oder
• +von einem erhöhten Wert für das direkte Bilirubin begleitet ist oder
• +von klinischen Symptomen einer Leberschädigung oder Hinweisen auf eine Leberinsuffizienz begleitet ist.
• +Ein Morbus Gilbert-Meulengracht sollte vor Beginn der Behandlung ausgeschlossen werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
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• -Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin < 3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag Accord (siehe «Dosierung/Anwendung») und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
• +Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung bereits Baseline (Albumin < 3.5 g/dl, MELD-Score ≥10 und/oder Fibroscan/Elastographie-Score F3 oder F4) war das Risiko für eine Leberdekompensation und für letale Zwischenfälle erhöht. Diese Risikopatienten müssen sorgfältig auf Zeichen einer drohenden Leberdekompensation überwacht werden. Die entsprechenden Abbruchkriterien für Eltrombopag Accord (siehe "Dosierung/Anwendung" ) und für die antiviralen Arzneimittel (in der jeweiligen Fachinformation) müssen beachtet werden.
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• -Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag Accord bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll unter erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
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• +Bei Patienten mit ITP und Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score ≥5) und/oder Leberzirrhose besteht unter Therapie mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für Pfortaderthrombosen. Der zu erwartende Nutzen muss in dieser Risikopopulation sorgfältig gegenüber diesem Risiko abgewogen werden, und die allfällige Anwendung von Eltrombopag Accord bei Patienten mit Leberinsuffizienz soll unter erhöhter Vorsicht erfolgen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
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• -Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. Vor der ersten Eltrombopag Accord-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt und das QT-Intervall kontrolliert werden. Zusätzlich sind engmaschige Kontrollen der entsprechenden Elektrolyte angezeigt. Bei Auftreten von QT-Verlängerungen ist die Dosis zu reduzieren oder Eltrombopag Accord abzusetzen. Vorsicht ist geboten bei zusätzlichem Vorliegen anderer Risikofaktoren für Arrhythmien, d.h. Elektrolytstörungen (wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie), angeborenem oder erworbenem «Long-QT» Syndrom, ausgeprägter Bradykardie, kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder nicht kompensierter Herzinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern bzw. mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen. Hierzu gehören insbesondere bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid, Amiodaron), bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z.B. Makrolide, Chinolone, Triazol-Antimykotika), Methadon, bestimmte Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Neuroleptika. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Eltrombopag Accord begonnen wird.
• +Das Ausmass der QT-Verlängerung steigt dosisabhängig an. Vor der ersten Eltrombopag Accord-Dosis und mit Erreichen des Steady-State nach 3-4 Wochen sowohl bei der ersten Dosis und nach jeder Dosiserhöhung müssen EKG-Kontrollen durchgeführt und das QT-Intervall kontrolliert werden. Zusätzlich sind engmaschige Kontrollen der entsprechenden Elektrolyte angezeigt. Bei Auftreten von QT-Verlängerungen ist die Dosis zu reduzieren oder Eltrombopag Accord abzusetzen. Vorsicht ist geboten bei zusätzlichem Vorliegen anderer Risikofaktoren für Arrhythmien, d.h. Elektrolytstörungen (wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie), angeborenem oder erworbenem "Long-QT" Syndrom, ausgeprägter Bradykardie, kurz zurückliegendem akutem Myokardinfarkt oder nicht kompensierter Herzinsuffizienz sowie bei gleichzeitiger Behandlung mit Arzneimitteln, welche das QT-Intervall verlängern bzw. mit atypischen ventrikulären Tachykardien im Zusammenhang stehen. Hierzu gehören insbesondere bestimmte Antiarrhythmika (z.B. Chinidin, Disopyramid, Amiodaron), bestimmte antimikrobielle Wirkstoffe (z.B. Makrolide, Chinolone, Triazol-Antimykotika), Methadon, bestimmte Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), Neuroleptika. Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie und Hypomagnesiämie müssen korrigiert werden, bevor die Behandlung mit Eltrombopag Accord begonnen wird.
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• -In toxikologischen Studien (siehe «Präklinische Daten») mit Eltrombopag an Nagetieren wurden Katarakte beobachtet.
• +In toxikologischen Studien (siehe "Präklinische Daten" ) mit Eltrombopag an Nagetieren wurden Katarakte beobachtet.
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• -Eltrombopag ist in vitro ein Inhibitor mehrerer UGT-Enzyme. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist daher Vorsicht geboten.
• -In vitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Inhibitor des Transporterproteins für organische Anionen OATP1B1 ist.
• +Eltrombopag istin vitroein Inhibitor mehrerer UGT-Enzyme. Bei Kombinationen von Arzneimitteln, die über Glucuronidierung ausgeschieden werden, ist daher Vorsicht geboten.
• +In vitro-Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag kein Substrat, aber ein Inhibitor des Transporterproteins für organische Anionen OATP1B1 ist.
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• -Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg zusammen mit 200 mg Ciclosporin waren Cmax und AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600 mg Ciclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• -Diese Abnahme der Exposition wird nicht als klinisch relevant erachtet. Im Verlauf der Behandlung ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten erlaubt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wenn Eltrombopag gemeinsam mit Ciclosporin verabreicht wird, sollte die Thrombozytenzahl über zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Ggf. muss die Eltrombopag-Dosis entsprechend der Thrombozytenzahl erhöht werden.
• +Bei Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 50 mg zusammen mit 200 mg Ciclosporin waren Cmaxund AUC(0-inf) von Eltrombopag um 25% (90% KI: 15%, 35%) bzw. 18% (90% KI: 8%, 28%) reduziert. Bei Verabreichung zusammen mit 600 mg Ciclosporin betrug die entsprechende Reduktion 39% (90% KI: 30%, 47%) bzw. 24% (90% KI: 14%, 32%).
• +Diese Abnahme der Exposition wird nicht als klinisch relevant erachtet. Im Verlauf der Behandlung ist eine Dosisanpassung von Eltrombopag basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten erlaubt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Wenn Eltrombopag gemeinsam mit Ciclosporin verabreicht wird, sollte die Thrombozytenzahl über zwei bis drei Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden. Ggf. muss die Eltrombopag-Dosis entsprechend der Thrombozytenzahl erhöht werden.
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• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachen Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90% KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag zusammen mit mehrfachen Dosen LPV/RTV 400/100 mg zweimal täglich zu einer Reduktion der AUC(0-inf) von Eltrombopag im Plasma um 17% (90%KI: 6.6%, 26.6%). Zu Beginn oder am Ende der Lopinavir-/Ritonavirtherapie sollten die Thrombozytenzahlen während 2 bis 3 Wochen mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
• + 
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• -Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Boceprevir 800 mg Q8h oder Telaprevir 750 mg Q8h zusammen mit einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition.
• +Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung wiederholter Dosen von Boceprevir 800 mg Q8h oder Telaprevir 750 mg Q8h zusammen mit einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg nicht zu einer klinisch relevanten Veränderung der Eltrombopag-Plasmaexposition.
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• -Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe «Pharmakokinetik»). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmax und AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Eltrombopag bildet mit polyvalenten Kationen wie Aluminium, Kalzium, Eisen, Magnesium, Selen und Zink Chelatkomplexe (siehe "Pharmakokinetik" ). Die Verabreichung einer Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag zusammen mit einem Antazidum, das polyvalente Kationen enthielt (1'524 mg Aluminiumhydroxid und 1'425 mg Magnesiumcarbonat), führte zu einer Abnahme von Cmaxund AUC0-inf von Eltrombopag um jeweils 70%. Eltrombopag sollte mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von Antazida, Milchprodukten oder Mineralstoffpräparaten mit polyvalenten Kationen verabreicht werden, um eine relevante Verminderung der Resorption von Eltrombopag zu vermeiden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg zusammen mit Telaprevir 750 mg Q8h führte bei gesunden Probanden nicht zu Veränderungen der Telaprevir-Exposition. Diese Daten erlauben jedoch nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV- Patienten. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen keine Informationen vor.
• +Die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis Eltrombopag 200 mg zusammen mit Telaprevir 750 mg Q8h führte bei gesunden Probanden nicht zu Veränderungen der Telaprevir-Exposition. Diese Daten erlauben jedoch nur bedingt eine Extrapolation auf die Situation bei HCV- Patienten. Zum Einfluss auf die Boceprevir-Exposition liegen keine Informationen vor.
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• -Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. (siehe «Präklinische Daten»). Die Anwendung von Eltrombopag Accord während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
• +Die Effekte von Eltrombopag auf die Schwangerschaft beim Menschen sind nicht bekannt. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. (siehe "Präklinische Daten" ). Die Anwendung von Eltrombopag Accord während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.
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• -Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Studien in Ratten deuten darauf hin, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe «Präklinische Daten»). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Therapie abzustillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übertreten. Studien in Ratten deuten darauf hin, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch ausgeschieden wird (siehe "Präklinische Daten" ). Es wird daher empfohlen, vor Beginn der Therapie abzustillen.
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• -Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten im humantherapeutischen Expositionsbereich nicht beeinflusst. Jedoch kann ein Risiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).
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• +Die Fertilität wurde bei männlichen und weiblichen Ratten im humantherapeutischen Expositionsbereich nicht beeinflusst. Jedoch kann ein Risiko für den Menschen nicht ausgeschlossen werden (siehe "Präklinische Daten" ).
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• -Häufig: Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
• +Häufig:Influenza, Pharyngitis, Sinusitis, Pneumonie, Herpes im Mund-Rachen-Raum, Tonsillitis.
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• -Gelegentlich: rektosigmoidales Karzinom.
• +Gelegentlich:rektosigmoidales Karzinom.
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• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• -Gelegentlich: erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte, hämolytische Anämie, Anisozytose, Myelozytose, Nachweis von Myelozyten.
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Leukopenie.
• +Gelegentlich: erhöhte Zahl stabkerniger Granulozyten, erhöhte Thrombozytenzahl, erhöhte Hämoglobin-Werte, hämolytische Anämie, Anisozytose, Myelozytose, Nachweis von Myelozyten.
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• -Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichtsschwellung).
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Gesichtsschwellung).
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• -Häufig: Hypokaliämie, Hyperurikämie.
• -Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypokalzämie, Anorexie, Gicht, erhöhtes Gesamtprotein, erhöhtes Serum-Albumin, verstärkter Appetit, vermindertes Serum-Albumin.
• +Häufig: Hypokaliämie, Hyperurikämie.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme, Hypokalzämie, Anorexie, Gicht, erhöhtes Gesamtprotein, erhöhtes Serum-Albumin, verstärkter Appetit, vermindertes Serum-Albumin.
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• -Häufig: Schlaflosigkeit (und andere Schlafstörungen), Angstzustände, Depressionen.
• -Gelegentlich: veränderter Gemütszustand, Apathie, Traurigkeit.
• +Häufig: Schlaflosigkeit (und andere Schlafstörungen), Angstzustände, Depressionen.
• +Gelegentlich: veränderter Gemütszustand, Apathie, Traurigkeit.
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• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).
• -Häufig: Schwindel, Parästhesien, Migräne (einschliesslich Fällen mit Aura), Hypästhesien, Schläfrigkeit.
• -Gelegentlich: Dysgeusie, Tremor, Hemiparese, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesien, periphere Neuropathie, Sprachschwierigkeiten.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (24%).
• +Häufig: Schwindel, Parästhesien, Migräne (einschliesslich Fällen mit Aura), Hypästhesien, Schläfrigkeit.
• +Gelegentlich: Dysgeusie, Tremor, Hemiparese, Gleichgewichtsstörungen, Dysästhesien, periphere Neuropathie, Sprachschwierigkeiten.
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• -Häufig: Katarakt, Verschwommensehen, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Augentrockenheit, reduzierte Sehschärfe.
• -Gelegentlich: vermehrte Tränensekretion, Blepharitis, Netzhautblutung, kortikale Katarakt, Astigmatismus, retinale Pigmentepitheliopathie, Keratokonjunktivitis sicca.
• +Häufig: Katarakt, Verschwommensehen, Bindehautblutungen, Augenschmerzen, Augentrockenheit, reduzierte Sehschärfe.
• +Gelegentlich: vermehrte Tränensekretion, Blepharitis, Netzhautblutung, kortikale Katarakt, Astigmatismus, retinale Pigmentepitheliopathie, Keratokonjunktivitis sicca.
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• -Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
• +Gelegentlich: Ohrenschmerzen.
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• -Gelegentlich: Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall.
• +Gelegentlich: Tachykardie, akuter Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Störungen, Palpitationen, Sinustachykardie, verlängertes QT-Intervall.
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• -Häufig: Hypertonie, Hämatome, Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• -Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis, Zyanose.
• +Häufig: Hypertonie, Hämatome, Hitzewallungen, thromboembolische Ereignisse (wie tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen.
• +Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis, Zyanose.
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• -Häufig: Epistaxis.
• -Gelegentlich: Schlafapnoe, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden.
• +Häufig: Epistaxis.
• +Gelegentlich: Schlafapnoe, Lungeninfarkt, nasale Beschwerden, oropharyngeale Bläschenbildung, Nasennebenhöhlenbeschwerden.
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• -Sehr häufig: Diarrhö (13%), Nausea (11%).
• -Häufig: Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Blutungen im Mund, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Flatulenz.
• -Gelegentlich: Mundtrockenheit, verfärbter Stuhl, Glossodynie, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund, Bauchdeckenspannung.
• +Sehr häufig: Diarrhö (13%), Nausea (11%).
• +Häufig: Erbrechen, Oberbauchbeschwerden, Obstipation, Dyspepsie, Bauchschmerzen, Zahnfleischbluten, Blutungen im Mund, Hämorrhoiden, Abdominalbeschwerden, Flatulenz.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, verfärbter Stuhl, Glossodynie, häufiger Stuhlgang, Hämatemesis, unangenehmes Gefühl im Mund, Bauchdeckenspannung.
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• -Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11%).
• -Häufig: Erhöhung der AST, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
• -Gelegentlich: Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion.
• +Sehr häufig: Erhöhung der ALT (11%).
• +Häufig: Erhöhung der AST, erhöhte alkalische Phosphatase, Hyperbilirubinämie, abnormale Leberfunktion.
• +Gelegentlich: Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Hepatitis, Cholestase, Leberläsion.
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• +
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Petechien, Hyperhidrose, Urtikaria.
• -Gelegentlich: Hautblutungen, generalisierter Pruritus, Hautverfärbungen, Erythem, Hautschuppung, Dermatose, Melanose, Pigmentstörungen.
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Alopezie, Petechien, Hyperhidrose, Urtikaria.
• +Gelegentlich: Hautblutungen, generalisierter Pruritus, Hautverfärbungen, Erythem, Hautschuppung, Dermatose, Melanose, Pigmentstörungen.
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• +
• -Sehr häufig: Arthralgien (12%), Rückenschmerzen (11%).
• -Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich muskuloskelettaler Thoraxschmerzen), Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
• -Gelegentlich: Muskelschwäche, Schweregefühl.
• +Sehr häufig: Arthralgien (12%), Rückenschmerzen (11%).
• +Häufig: Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien, muskuloskelettale Schmerzen (einschliesslich muskuloskelettaler Thoraxschmerzen), Muskelkrämpfe, Knochenschmerzen.
• +Gelegentlich: Muskelschwäche, Schweregefühl.
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• -Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen, Leukozyturie.
• -Gelegentlich: Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Nierenversagen, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhter pH-Wert des Urins, Lupus-Nephritis.
• +Häufig: thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen, Leukozyturie.
• +Gelegentlich: Proteinurie, erhöhte Serum-Kreatinin-Werte, Nierenversagen, erhöhtes Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin, Nykturie, erhöhte Blutharnstoff-Werte, erhöhter pH-Wert des Urins, Lupus-Nephritis.
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• -Sehr häufig: Fatigue (12%)
• -Häufig: Fieber, grippeartige Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Schmerzen, (nicht kardial bedingte) Brustschmerzen.
• -Gelegentlich: Unwohlsein, Schleimhautentzündung, Nachtschweiss, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, Fremdkörpergefühl.
• +Sehr häufig: Fatigue (12%)
• +Häufig: Fieber, grippeartige Erkrankung, periphere Ödeme, Asthenie, Schmerzen, (nicht kardial bedingte) Brustschmerzen.
• +Gelegentlich: Unwohlsein, Schleimhautentzündung, Nachtschweiss, inneres Unruhegefühl, unbestimmte Beschwerden, Wundentzündungen, Fremdkörpergefühl.
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• -Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
• +Die Sicherheit von Eltrombopag wurde in zwei doppelblinden Studien mit anschliessender offener Phase an pädiatrischen Patienten mit vorbehandelter ITP ab dem Alter von 1 Jahr untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Dabei waren insgesamt n=171 Kinder und Jugendliche gegenüber Eltrombopag exponiert. Die nachfolgend angegebenen Daten stammen aus der randomisierten Studienphase; zusätzlich wurden relevante Ereignisse aus der offenen Phase der beiden Studien berücksichtigt.
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• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (26%), Nasopharyngitis (16%).
• -Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
• +Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (26%), Nasopharyngitis (16%).
• +Häufig: opportunistische Infektionen (wie z.B. Pilzpneumonie), Pneumonie, subkutane Abszesse.
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• -Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• -Häufig: Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
• +Sehr häufig: Anämie (24%), Lymphopenie (22%), Neutropenie (16%).
• +Häufig: Neutropenie Grad 4 (d.h. <500/µL).
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• -Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
• +Häufig: verminderter Appetit, Vitamin D-Mangel.
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• -Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
• +Häufig: Katarakt (unter Berücksichtigung sowohl der doppelblinden als auch der offenen Phase der Studien).
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• -Sehr häufig: Husten (14%).
• -Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
• +Sehr häufig: Husten (14%).
• +Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Rhinorrhoe.
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• -Sehr häufig: Bauchschmerzen (18%).
• -Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen (18%).
• +Häufig: Diarrhoe, Zahnschmerzen.
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• -Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3x ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
• +Häufig: Anstieg der Alanin-Aminotransferase auf ≥3x ULN, Anstieg der Aspartat-Aminotransferase, Anstieg der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.
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• -Häufig: Hautausschlag.
• +Häufig: Hautausschlag.
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• -Sehr häufig: Pyrexie (18%).
• +Sehr häufig: Pyrexie (18%).
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• -Häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Bronchitis, oraler Herpes.
• -Gelegentlich: Gastroenteritis, Pharyngitis.
• +Häufig: Harnwegsinfektionen, Nasopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Grippe, Bronchitis, oraler Herpes.
• +Gelegentlich: Gastroenteritis, Pharyngitis.
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• -Häufig: maligne Neoplasien der Leber.
• +Häufig: maligne Neoplasien der Leber.
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• -Sehr häufig: Anämie (31%).
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte INR, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, hämolytische Anämie.
• +Sehr häufig: Anämie (31%).
• +Häufig: Leukopenie, Neutropenie, Lymphopenie, erhöhte INR, verlängerte aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit, hämolytische Anämie.
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• -Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).
• -Häufig: Gewichtsverlust, Hyperglykämie, erniedrigtes Serumalbumin.
• +Sehr häufig: verminderter Appetit (14%).
• +Häufig: Gewichtsverlust, Hyperglykämie, erniedrigtes Serumalbumin.
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• -Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung.
• -Gelegentlich: Verwirrtheit, Agitation.
• +Häufig: Depression, Angstzustände, Schlafstörung.
• +Gelegentlich: Verwirrtheit, Agitation.
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• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
• -Häufig: Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, Lethargie, hepatische Enzephalopathie, Amnesie, Parästhesien.
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (22%).
• +Häufig: Benommenheit, Schwindel, Konzentrationsschwierigkeiten, Dysgeusie, Lethargie, hepatische Enzephalopathie, Amnesie, Parästhesien.
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• -Häufig: Katarakt, Retina-Exsudate, Augentrockenheit.
• -Gelegentlich: Sklerenikterus, Retinablutung.
• +Häufig: Katarakt, Retina-Exsudate, Augentrockenheit.
• +Gelegentlich: Sklerenikterus, Retinablutung.
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• -Häufig: Palpitationen.
• -Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall.
• +Häufig: Palpitationen.
• +Gelegentlich: verlängertes QT-Intervall.
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• -Häufig: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Pfortaderthrombose).
• +Häufig: thromboembolische Ereignisse (einschliesslich Pfortaderthrombose).
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• -Sehr häufig: Husten (12%; teilweise produktiv).
• -Häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe), oropharyngeale Schmerzen.
• +Sehr häufig: Husten (12%; teilweise produktiv).
• +Häufig: Dyspnoe (einschliesslich Belastungsdyspnoe), oropharyngeale Schmerzen.
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• -Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhö (16%).
• -Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ascites, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Obstipation, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, andere Abdominalbeschwerden.
• -Gelegentlich: Gastritis, Stomatitis aphthosa, Ösophagusvarizen mit Blutung, Blähungen.
• +Sehr häufig: Nausea (18%), Diarrhö (16%).
• +Häufig: Erbrechen, Abdominalschmerzen, Ascites, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Obstipation, Zahnschmerzen, Stomatitis, gastroösophagealer Reflux, Hämorrhoiden, andere Abdominalbeschwerden.
• +Gelegentlich: Gastritis, Stomatitis aphthosa, Ösophagusvarizen mit Blutung, Blähungen.
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• -Häufig: Hyperbilirubinämie, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Ikterus.
• -Gelegentlich: Leberversagen.
• +Häufig: Hyperbilirubinämie, Arzneimittel-induzierte Leberschädigung, Ikterus.
• +Gelegentlich: Leberversagen.
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• -Sehr häufig: Pruritus (12%).
• -Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Hyperhidrose, Erythem, generalisierter Pruritus, Alopezie.
• -Gelegentlich: Hautläsionen.
• +Sehr häufig: Pruritus (12%).
• +Häufig: Hautausschlag, trockene Haut, Ekzem, juckender Hautausschlag, Hyperhidrose, Erythem, generalisierter Pruritus, Alopezie.
• +Gelegentlich: Hautläsionen.
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• -Sehr häufig: Myalgien (11%).
• -Häufig: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
• +Sehr häufig: Myalgien (11%).
• +Häufig: Arthralgien, Muskelkrämpfe, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, muskuloskelettale Schmerzen, Knochenschmerzen.
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• -Gelegentlich: Dysurie.
• +Gelegentlich: Dysurie.
• -Sehr häufig: Pyrexie (26%), Fatigue (25%), grippe-ähnliche Erkrankung (16%), Asthenie (13%), Schüttelfrost (12%).
• -Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödeme.
• -Gelegentlich: Nachtschweiss, Thoraxbeschwerden.
• +Sehr häufig: Pyrexie (26%), Fatigue (25%), grippe-ähnliche Erkrankung (16%), Asthenie (13%), Schüttelfrost (12%).
• +Häufig: Reizbarkeit, Schmerzen, Unwohlsein, nicht kardial bedingte Brustschmerzen, Ödeme.
• +Gelegentlich: Nachtschweiss, Thoraxbeschwerden.
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• -Unter Eltrombopag-Dosen über 100 mg pro Tag wurden reversible Hautverfärbungen wie Hyperpigmentierung oder Gelbfärbung beobachtet. Diese Beobachtungen stammen überwiegend aus Indikationen, die eine hohe Eltrombopag-Dosierung erfordern.
• +Unter Eltrombopag-Dosen über 100 mg pro Tag wurden reversible Hautverfärbungen wie Hyperpigmentierung oder Gelbfärbung beobachtet. Diese Beobachtungen stammen überwiegend aus Indikationen, die eine hohe Eltrombopag-Dosierung erfordern.
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• -Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall einer Überdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5'000 mg Eltrombopag eingenommen hatte. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für die AST um das 1,6-fache, für die ALT um das 3,9-fache und für das Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Der Maximalwert der Thrombozytenzahl betrug 929'000/µl. Alle unerwünschten Wirkungen waren nach Absetzen von Eltrombopag vollständig reversibel.
• -Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, was zu thromboembolischen Komplikationen führen kann. Daher ist bei Überdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption zu reduzieren. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Eltrombopag Accord ist dann gemäss den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendung wieder aufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
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• +Im Rahmen klinischer Studien wurde ein Fall einer Überdosierung bei einem Patienten berichtet, der 5'000 mg Eltrombopag eingenommen hatte. Zu den berichteten unerwünschten Ereignissen zählten leichte Hautausschläge, vorübergehende Bradykardie, Müdigkeit und eine Erhöhung der Transaminasen. Die Messung der Leberenzyme zwischen Tag 2 und Tag 18 nach der Einnahme ergab Spitzenwerte, die die Obergrenze des Normbereichs für die AST um das 1,6-fache, für die ALT um das 3,9-fache und für das Gesamtbilirubin um das 2,4-fache überschritten. Der Maximalwert der Thrombozytenzahl betrug 929'000/µl. Alle unerwünschten Wirkungen waren nach Absetzen von Eltrombopag vollständig reversibel.
• +Im Falle einer Überdosierung kann die Thrombozytenzahl übermässig ansteigen, was zu thromboembolischen Komplikationen führen kann. Daher ist bei Überdosierung die orale Gabe eines metallkationenhaltigen Präparats zu erwägen, beispielsweise eines Kalzium-, Aluminium- oder Magnesiumpräparats, um Eltrombopag zu chelatieren und auf diese Weise die Resorption zu reduzieren. Die Thrombozytenzahl ist engmaschig zu überwachen. Die Behandlung mit Eltrombopag Accord ist dann gemäss den Empfehlungen zur Dosierung und Anwendungwieder aufzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten, die zuvor wegen ITP behandelt wurden, wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (TRA102537 RAISE und TRA100773B) und zwei unverblindeten Studien (REPEAT TRA108057 und EXTEND TRA105325) untersucht.
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• -Im Primärendpunkt «Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl» war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p < 0,001). In der Eltrombopag-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
• +Im Primärendpunkt "Erreichen einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/µl und 400'000/µl" war Eltrombopag signifikant wirksamer als Placebo (Odds Ratio [OR]: 8,2 [99%-KI: 3,59; 18,73], p < 0,001). In der Eltrombopag-Gruppe wurde ab Tag 15 an allen Untersuchungsterminen während der Behandlung eine mediane Thrombozytenzahl von über 50'000/µl aufrechterhalten; im Gegensatz dazu blieb die mediane Thrombozytenzahl in der Placebo-Gruppe während der gesamten Dauer der Studie bei <30'000/µl.
• -In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl < 30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥ 50'000/µl am Tag 43 gewertet.
• +In Studie TRA100773B wurden 114 Patienten mit vorbehandelter ITP und einer Thrombozytenzahl < 30'000/µl im Verhältnis 2:1 randomisiert; 76 Patienten erhielten Eltrombopag, 38 Placebo. Als Ansprechen wurde ein Anstieg der Thrombozyten auf ≥ 50'000/µl am Tag 43 gewertet.
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• -In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
• -Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
• +In Studie TRA108057 (REPEAT) wurden 65 Patienten mit ITP intermittierend in Zyklen von bis zu 6 Wochen Dauer mit Eltrombopag behandelt, unterbrochen von 4-wöchigen Behandlungspausen.
• +Primärer Endpunkt der Studie war der Anteil der Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 50'000/µl und mindestens dem Zweifachen des Ausgangswerts in Zyklus 2 oder 3 erreichten, ein Ansprechen in Zyklus 1 vorausgesetzt.
• -In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2 mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19'000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
• +In Studie TRA105325 (EXTEND) wurde Eltrombopag an 302 Patienten verabreicht, die bereits zuvor an einer Eltrombopag-Studie teilgenommen hatten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Tage bis 8.76 Jahre (Median: 2.37 Jahre). Die mittlere Tagesdosis betrug 50.2 mg (SD 21.56). Die mediane Thrombozytenzahl bei Studienbeginn vor Verabreichung von Eltrombopag betrug 19'000/µl. Die Eltrombopag-Dosis konnte individuell eingestellt werden.
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• -TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von < 30'000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, im Vergleich zu Placebo, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4 %) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p < 0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 4).
• +TRA115450 (PETIT2): Die Studie umfasste eine 13-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Phase (Teil 1) gefolgt von einer 24-wöchigen Open-Label-Phase (Teil 2). Die Patienten waren gegenüber zwei bis drei vorangegangenen ITP-Therapien (IVIG, Kortikosteroide, anti-D-Immunglobulin, Rituximab) refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten oder konnten andere ITP-Behandlungen aus medizinischen Gründen nicht fortsetzen und wiesen eine Thrombozytenzahl von < 30'000/µl auf. 92 Patienten wurden in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 63) oder Placebo (n = 29) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis wurde auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen, Alter, Körpergewicht und ethnischer Zugehörigkeit (nicht-asiatische vs. asiatische Abstammung) angepasst und titriert. Primärer Endpunkt war dauerhaftes Ansprechen, definiert als Anteil der Patienten unter Eltrombopag, im Vergleich zu Placebo, die zwischen Woche 5 und 12 der doppelblinden randomisierten Phase während mindestens 6 der 8 Wochen Thrombozytenzahlen von ≥50'000/µl erreichten (ohne Einsatz einer Notfallmedikation).
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (39,7 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (3,4 %) (OR 18,0 [95%-KI: 2,3; 140,9] p < 0,001). Das Ergebnis war über alle drei Alterskohorten hinweg ähnlich (Tabelle 4).
• - Eltrombopag n/N (%) [95%-KI] Placebo n/N (%) [95%-KI]
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1 %) [20 %, 61 %] 1/10 (10,0 %) [0 %, 45 %]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3 %) [23%, 63 %] 0/13 (0 %) [na]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7 %) [13 %, 65 %] 0/6 (0 %) [na]
• + Eltrombopagn/N (%)[95%-KI] Placebon/N (%)[95%-KI]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 9/23 (39,1 %)[20 %, 61 %] 1/10 (10,0 %)[0 %, 45 %]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 11/26 (42,3 %)[23%, 63 %] 0/13 (0 %)[na]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 5/14 (35,7 %)[13 %, 65 %] 0/6 (0 %)[na]
• + 
• +
• -TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl < 30'000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• -Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8 %) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p < 0,011). In Tabelle 5 sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• +TRA108062 (PETIT): Es wurden n=67 pädiatrische Patienten mit einer seit 6 Monaten bestehenden ITP eingeschlossen. Dieses Kriterium entspricht nicht einer chronischen ITP mit mindestens 12 Monaten Dauer. PETIT war als Phase II-Dosisfindungsstudie geplant. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die zwischen Woche 1 und Woche 6 der randomisierten Phase mindestens einmal Thrombozytenzahlen ≥50'000/µl erreichten. Die Patienten waren gegen mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie refraktär bzw. hatten danach ein Rezidiv erlitten und wiesen eine Thrombozytenzahl < 30'000/µl auf. Ca. 85% der Patienten hatten mindestens 2 Vorbehandlungen (IVIG, Kortikosteroide usw.). Während der randomisierten Studienphase wurden die Patienten in drei Alterskohorten zu Eltrombopag (n = 45) oder Placebo (n = 22) randomisiert (2:1). Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Grundlage der individuellen Thrombozytenzahlen angepasst werden.
• +Insgesamt erreichte unter Eltrombopag ein signifikant höherer Anteil der Patienten (62,2 %) den primären Endpunkt als unter Placebo (31,8 %) (OR 4,3 [95%-KI: 1,4; 13,3] p < 0,011). In Tabelle 5sind die Ergebnisse für alle drei Alterskohorten zusammengefasst. In der Altersgruppe 1-5 Jahre konnte keine wirksame Dosis ermittelt werden, weil die Spontanremission in der Placebo-Gruppe infolge des 6 Monate-Einschlusskriteriums sehr hoch war.
• - Eltrombopag n/N (%) [95% CI] Placebo n/N (%) [95% CI]
• -Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5 %) [35 %, 85 %] 0/8 (0 %) [na]
• -Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2 %) [44 %, 90 %] 3/9 (33,3 %) [7 %, 70%]
• -Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0 %) [26 %, 88 %] 4/5 (80,0 %) [28 %, 99 %]
• + Eltrombopagn/N (%)[95% CI] Placebon/N (%)[95% CI]
• +Kohorte 1 (12 bis 17 Jahre) 10/16 (62,5 %)[35 %, 85 %] 0/8 (0 %)[na]
• +Kohorte 2 (6 bis 11 Jahre) 12/19 (63,2 %)[44 %, 90 %] 3/9 (33,3 %)[7 %, 70%]
• +Kohorte 3 (1 bis 5 Jahre) 6/10 (60,0 %)[26 %, 88 %] 4/5 (80,0 %)[28 %, 99 %]
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• -Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (< 50'000/µl vs. ≥50'000/µl bis < 75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (< 800'000 I.E./ml vs. ≥800'000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Behandlung der Thrombozytopenie bei Patienten mit einer HCV-Infektion wurden in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien untersucht. In ENABLE 1 wurde Peginterferon alfa-2a plus Ribavirin als antivirale Therapie angewendet, in ENABLE 2 Peginterferon alfa-2b plus Ribavirin. In beide Studien wurden Patienten mit einer Thrombozytenzahl von < 75'000/µl aufgenommen. Die Patienten wurden stratifiziert nach Thrombozytenzahl (< 50'000/µl vs. ≥50'000/µl bis < 75'000/µl), HCV-RNA-Wert beim Screening (< 800'000 I.E./ml vs. ≥800'000 I.E./ml) und HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 vs. Genotyp 1/4/6).
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustained virological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70 % der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30 % einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt beider Studien war ein anhaltendes virologisches Ansprechen (sustainedvirological response, SVR = HCV-RNA nicht detektierbar nach 24 Wochen antiviraler Therapie). Ca. 70 % der Patienten wiesen einen Genotyp 1/4/6 und 30 % einen Genotyp 2/3 auf. Ca. 30% der Patienten hatten schon früher Anti-HCV-Therapien erhalten, hauptsächlich pegyliertes Interferon plus Ribavirin. Die mediane Thrombozytenzahl zu Studienbeginn (ca. 60'000/µl) war in allen Behandlungsgruppen ähnlich. Die mediane Zeitdauer bis zum Erreichen der angestrebten Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2) betrug zwei Wochen.
• - ENABLE 1a ENABLE 2b
• -Phase vor antiviraler Behandlung N = 715 N = 805
• -% der Patienten, die die Thrombozytenzielwerte erreichten und bei denen die antivirale Therapie initiiert wurdec 95 % 94 %
• - Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
• -Phase mit antiviraler Behandlung n = 450 % n = 232 % n = 506 % n = 253 %
• -Gesamt-SVR 23 14 19 13
• -HCV Genotyp 2,3 35 24 34 25
• -HCV Genotyp 1,4,6 18 10 13 7
• + ENABLE 1a ENABLE 2b
• +Phase vor antivirale N = 715 N = 805
• +r Behandlung
• +% der Patienten, 95 % 94 %
• +die die Thrombozyten
• +zielwerte erreichten
• + und bei denen die
• +antivirale Therapie
• +initiiert wurdec
• + Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo
• +Phase mit antivirale n = 450% n = 232% n = 506% n = 253%
• +r Behandlung
• +Gesamt-SVR 23 14 19 13
• +HCV Genotyp 2,3 35 24 34 25
• +HCV Genotyp 1,4,6 18 10 13 7
• -a Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1200 mg täglich p.o., auf 2 Teildosen verteilt)
• -b Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1400 mg p.o.)
• -c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2).
• -Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45 % vs. 60 %, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50'000/µl, gegenüber 19 % unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3 % gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (> 800'000) 18 %, im Vergleich zu 8 % in der Placebogruppe.
• + 
• +a Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2a (180 µg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1200 mg täglich p.o., auf 2 Teildosen verteilt)
• +b Eltrombopag in Kombination mit Peginterferon alfa-2b (1.5 µg/kg einmal wöchentlich während 48 Wochen bei Genotyp 1 oder 4 bzw. während 24 Wochen bei Genotyp 2 oder 3) plus Ribavirin (800-1400 mg p.o.)
• +c Zielwert war eine Thrombozytenzahl von ≥90'000/µl (ENABLE 1) bzw. von ≥100'000/µl (ENABLE 2).
• +Eine Dosisreduktion der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant seltener erforderlich als unter Placebo (55% vs. 73%). Die Inzidenz vorzeitiger Abbrüche der antiviralen Therapie war unter Eltrombopag signifikant niedriger als unter Placebo (45 % vs. 60 %, p ≤0.0001). Unter Eltrombopag erreichten 76% der Patienten eine Mindestthrombozytenzahl von ≥50'000/µl, gegenüber 19 % unter Placebo. Der Anteil an Patienten, bei welchen es im Therapieverlauf zu einem Abfall der Mindestthrombozytenzahl auf <25'000/µl kam, betrug unter Eltrombopag 3 % gegenüber 20% unter Placebo. In der Eltrombopag-Gruppe betrug die SVR-Rate bei Patienten mit hoher Viruslast (> 800'000) 18 %, im Vergleich zu 8 % in der Placebogruppe.
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• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag Filmtablette zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-inf von Eltrombopag um 59% und der Cmax um 65%.
• -Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 75% (90%-KI: 71%, 88%), die Cmax um 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmax um 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 50 mg Eltrombopag Filmtablette zusammen mit einem Standardfrühstück (hoher Kalorien- und Fettgehalt), zu dem auch Milchprodukte gehörten, führte zu einer Abnahme der Plasma-AUC0-infvon Eltrombopag um 59% und der Cmaxum 65%.
• +Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension zusammen mit einer kalziumreichen Mahlzeit mit mittlerem Fett- und Kaloriengehalt reduzierte sich die Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf)um 75% (90%-KI: 71%, 88%), die Cmaxum 79% (90%-KI: 76%, 82%). Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 25 mg Eltrombopag-Pulver zur Herstellung einer oralen Suspension 2 Stunden vor einer kalziumreichen Mahlzeit war der Effekt schwächer, mit einer Reduktion der Eltrombopag-Plasma-AUC(0-inf) um 20% (90%-KI: 9%, 29%) und der Cmaxum 14% (90%-KI: 2%, 25%).
• + 
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• -Eltrombopag wird zu > 99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Eltrombopag wird zu > 99,9% an humane Plasmaproteine gebunden.
• + 
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• -Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inf für Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen von in vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
• +Eltrombopag wird in erster Linie durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure (UGT1A1 und UGT1A3), Glutathion oder Cystein metabolisiert. In einer Humanstudie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag trug dies mit einem Anteil von etwa 64% zur Plasma-AUC0-inffür Radiokohlenstoff bei. Daneben wurden unbedeutendere Metaboliten nachgewiesen, die jeweils einen Anteil von < 10% an der Radioaktivität im Plasma ausmachten und durch Glucuronidierung und Oxidation entstanden waren. Rund 20% der Dosis wurden mittels Oxidation metabolisiert. Im Rahmen vonin vitro-Studien wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Metabolisierung verantwortlichen Isoenzyme identifiziert.
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• -Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-τ) auf als männliche Patienten.
• +Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen weibliche Patienten eine um rund 24-41% höhere Plasma-AUC(0-τ) auf als männliche Patienten.
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• -Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen Patienten asiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung eine um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞ auf.
• +Basierend auf zwei populationspharmakokinetischen Analysen zu Eltrombopag bei ITP- und HCV-Patienten wiesen Patienten asiatischer Herkunft (d.h. Japaner, Chinesen, Taiwanesen und Koreaner) im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten mit überwiegend kaukasischer Abstammung eine um rund 50-55% höhere Plasma-AUC0-∞ auf.
• + 
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• -Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde in zwei Studien (TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2) an 168 pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1-17 Jahren untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten asiatischer Abstammung wiesen eine um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ) auf als Patienten nicht asiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten eine um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ).
• +Die Pharmakokinetik von Eltrombopag bei einmal täglicher Verabreichung wurde in zwei Studien (TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT-2) an 168 pädiatrischen ITP-Patienten im Alter von 1-17 Jahren untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Verabreichung (CL/F) stieg mit zunehmendem Körpergewicht an. Der Einfluss der ethnischen Abstammung und des Geschlechts auf die geschätzte Plasma-CL/F von Eltrombopag waren bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten konsistent. Pädiatrische ITP-Patienten asiatischer Abstammung wiesen eine um ca. 43% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ) auf als Patienten nicht asiatischer Abstammung. Weibliche pädiatrische ITP-Patienten zeigten gegenüber männlichen Patienten eine um ca. 25% höhere Eltrombopag-Plasma-AUC(0-τ).
• -Alter Cmax (µg/ml) AUC(0-τ) (µg.hr/ml)
• -Erwachsene (n = 108)a 7.03 (6,44; 7,68) 101 (91,4; 113)
• -12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80 (6,17; 7,50) 103 (91,1; 116)
• -6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3 (9,42; 11,2) 153 (137; 170)
• -1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6 (10,4; 12,9) 162 (139; 187)
• +Alter Cmax(µg/ml) AUC(0-τ)(µg.hr/ml)
• +Erwachsene (n = 108)a 7.03(6,44; 7,68) 101(91,4; 113)
• +12 bis 17 Jahre (n = 62)b 6,80(6,17; 7,50) 103(91,1; 116)
• +6 bis 11 Jahre (n = 68)b 10,3(9,42; 11,2) 153(137; 170)
• +1 bis 5 Jahre (n = 38)b 11,6(10,4; 12,9) 162(139; 187)
• -a Daten von Erwachsenen Patienten mit ITP aus den Studien TRA100773A, TRA100773B, and TRA108109
• -b Daten in der pädiatrischen Population dargestellt als geometrischer Mittelwert (95%-KI). AUC(0-τ) und Cmax basieren auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Schätzungen
• + 
• +a Daten von Erwachsenen Patienten mit ITP aus den Studien TRA100773A, TRA100773B, and TRA108109
• +b Daten in der pädiatrischen Population dargestellt als geometrischer Mittelwert (95%-KI). AUC(0-τ)und Cmaxbasieren auf populationspharmakokinetischenPost-hoc-Schätzungen
• + 
• +
• -Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (> 60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf auf (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Altersspezifische Unterschiede der Pharmakokinetik von Eltrombopag wurden mithilfe einer populationskinetischen Analyse der Daten von 28 gesunden Probanden und 635 HCV-Patienten im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Basierend auf Modellschätzungen wiesen ältere Patienten (> 60 Jahre) im Vergleich zu jüngeren Patienten eine um ca. 36% höhere Plasma-AUC0-inf auf (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• + 
• +
• -Eltrombopag wird nicht über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC(0-inf) um 60% erniedrigt. Dies ist möglicherweise Folge der Dysproteinämie.
• +Eltrombopag wird nicht über die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz ist die AUC(0-inf) um 60% erniedrigt. Dies ist möglicherweise Folge der Dysproteinämie.
• + 
• +
• -Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der Eltrombopag-AUC(0-inf) um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• -Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Probanden wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eine um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-τ) auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition bei HCV-Patienten markanter erhöht (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Die Gabe einer Einzeldosis von 50 mg führte bei Probanden mit leichter Leberfunktionsstörung zu einer Zunahme der Eltrombopag-AUC(0-inf)um 41%, bei Probanden mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 93% und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung um 80%, verglichen mit gesunden Probanden.
• +Der Einfluss einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Verabreichung wurde im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht, die 28 gesunde Erwachsene und 714 Patienten mit Leberfunktionsstörung einschloss (673 Patienten mit HCV und 41 Patienten mit einer chronischen Lebererkrankung anderer Ätiologie). Von den 714 Patienten litten 642 an leichter Leberfunktionsstörung, 67 an mässiger Leberfunktionsstörung und 2 an schwerer Leberfunktionsstörung. Im Vergleich zu den gesunden Probanden wiesen Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 5 und 6) und Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Score 7-9) eine um 111% (95%-KI: 45% bis 283%) bzw. 183% (95%-KI: 90% bis 450%) höhere AUC(0-τ) auf. Unter den Patienten mit Leberfunktionsstörungen war die Exposition bei HCV-Patienten markanter erhöht (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit jener bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
• +Bei Ratten und Mäusen wurde im Rahmen von Studien mit einer Dauer von bis zu 14 Tagen bei Expositionen, die allgemein mit Morbidität und Mortalität einhergingen, eine toxische Wirkung auf die Nierentubuli beobachtet. Bei Mäusen zeigte sich diese Nierentoxizität auch in einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität nach oraler Gabe mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag. Bei niedrigeren Dosen waren diese Effekte weniger stark ausgeprägt und von einer Reihe regenerativer Veränderungen gekennzeichnet. Bei der geringsten effektiven Dosis entsprach die Exposition dem 0.6-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) bzw. dem 1.2- oder 0.8-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei längerer Gabe von Eltrombopag, die in einer systemischen Exposition (AUC) resultierte, die mit jener bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) vergleichbar ist, bzw. die dem 4- bis 2-Fachen bei erwachsenen oder bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entspricht, zeigte sich weder bei Ratten nach 28 bzw. noch bei Hunden nach 52 Wochen Nierentoxizität.
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• -Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75mg/Tag. In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zwei in vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg/ Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag). Im in vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit der in vitro und in vivo gewonnenen Ergebnisse deutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuere in vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
• +Eltrombopag erwies sich bei Mäusen in Dosen von bis zu 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag als nicht karzinogen. Dies entspricht dem 2-Fachen der systemischen Exposition, AUC, in HCV-Patienten (100 mg / Tag) und dem 4- oder 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75mg/Tag. In einem bakteriellen Mutationsassay bzw. in zweiin vivo-Assays mit Ratten verhielt sich Eltrombopag weder mutagen noch klastogen beim 7-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in HCV-Patienten (100 mg/ Tag) bzw. 12- bis 8-Fachen der systemischen Exposition (Cmax) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75mg/Tag). Imin vitro-Mauslymphomassay zeigte Eltrombopag ein geringfügig positives Ergebnis (< 3-fache Zunahme der Mutationshäufigkeit). Die Gesamtheit derin vitroundin vivogewonnenen Ergebnissedeutet darauf hin, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt. Neuerein vitro-Untersuchungen weisen auf eine glockenförmige Dosis-Wirkungsbeziehung hin. Lediglich eine Verdopplung der Konzentration von 6,8 auf 13,6 µM Eltrombopag resultierte statt in der Expansion hämatopoietischer Stammzellen in einer gehemmten Zellproliferation (Zytotoxizität).
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• -Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100mg / Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüber Eltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
• +Eltrombopag erwies sich bei Ratten oder Kaninchen als nicht teratogen. Eltrombopag hatte bei Ratten in Dosen bis 20 mg/kg/Tag (entsprechend der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100mg/Tag bzw. dem 2-Fachen der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12-17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität, die frühe Embryonalentwicklung oder die embryofetale Entwicklung. Bei männlichen Ratten waren bis zu 40 mg/kg/Tag ohne Einfluss auf die Fertilität (entsprechend der 2-Fachen systemischen Exposition in HCV-Patienten bei 100mg / Tag). Auch bei Kaninchen zeigte sich in Dosen bis 150 mg/kg/Tag (entsprechend dem 0.3-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten oder entsprechend der 0,4 bis 0,6-Fachen systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten bei 75 mg/Tag), kein Effekt auf die embryofetale Entwicklung. Die Behandlung von Ratten mit Eltrombopag in maternal toxisch wirkenden Dosen von 60 mg/kg/Tag (3-Faches der systemischen Exposition (AUC) in HCV-Patienten bei 100 mg/Tag und bis 7-Faches der systemischen Exposition (AUC) in erwachsenen oder jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten bei 75 mg/Tag) führte jedoch zu embryonaler Letalität (erhöhte Prä- und Postimplantationsverlustrate) sowie zu einer geringeren Zahl zervikaler Rippen und zu einer Verringerung des fetalen Körpergewichts. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung von Ratten (bei der die Exposition der Neugeborenen gegenüberEltrombopag wahrscheinlich über die Muttermilch erfolgte) wurden mit nicht maternal-toxischen Dosen (10 und 30 mg/kg/Tag) keine unerwünschten Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt und Laktation bei weiblichen Ratten der F0-Generation festgestellt, und es wurden auch keine Auswirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung sowie auf die verhaltensneurologischen oder reproduktiven Funktionen der Nachkommen beobachtet.
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• -Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oder der 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
• +Um die Verabreichung von Eltrombopag an pädiatrische Patienten zu unterstützen, wurden Studien zur juvenilen Toxizität durchgeführt. Die beobachtete höhere Empfindlichkeit sehr junger Tiere war wahrscheinlich der höheren systemischen Exposition verglichen mit älteren Jungtieren geschuldet. Nach Verabreichung nicht toxischer Dosen an noch nicht entwöhnte juvenile Ratten von Tag 4 bis Tag 32 (am Ende des Verabreichungszeitraums ungefähr gleichzusetzen mit einem 2-jährigen Kind), wurden okuläre Trübungen beobachtet (pathohistologische Untersuchungen wurden nicht durchgeführt). Die verabreichten Dosen entsprachen dem 9-Fachen der maximalen systemischen Exposition bei pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag). Bei Dosen, die dem 5-Fachen der systemischen Exposition (AUC) bei pädiatrischen ITP-Patienten entsprachen, wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte beobachtet. Bei adulten Hunden liessen sich nach 52 Behandlungswochen mit Dosen, die der systemischen Exposition (AUC) bei HCV-Patienten (100 mg/Tag) oderder 2-Fachen systemischen Exposition (AUC) bei erwachsenen oder pädiatrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag) entsprachen, keine Katarakte beobachten.
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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• -69990 (Swissmedic).
• +69990(Swissmedic).
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• -Filmtabletten zu 25 mg: 14, 28 [A]
• -Filmtabletten zu 50 mg: 14, 28 [A]
• +Filmtabletten zu 25 mg: 14, 28 [A]
• +Filmtabletten zu 50 mg: 14, 28 [A]
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