Eigenschaften/WirkungenATC-Code: C09AA04: ACE-Hemmer Wirkmechanismus und Pharmakodynamik
Perindopril, der aktive Metabolit des Dipeptidderivates Perindopril ist ein Hemmstoff des Angiotensin-Converting-Enzyms, welches Angiotensin I in Angiotensin II umwandelt.
Dieses Konversionsenzym oder Kininase ist eine Exopeptidase, die auf der einen Seite die Umwandlung von Angiotensin I in das stark vasokonstriktorisch wirkende Angiotensin II bewirkt, und auf der anderen Seite den Abbau des Vasodilatators in ein pharmakologisch unwirksames Heptapeptid.
Perindopril senkt auf diese Art und Weise den peripheren Gefässwiderstands und reduziert so den pathologisch erhöhten arteriellen Blutdruck, ohne gleichzeitig die Herzfrequenz zu steigern. Ein schwach diuretischer Effekt unterstützt die antihypertensive Wirkung.
Die vasodilatatorische Wirkung von Perindopril ist unmittelbar verantwortlich für die Senkung der Vor- und Nachlast.
Der renale Blutfluss wird verstärkt, die glomeruläre Filtrationsrate ändert sich jedoch nicht. Perindopril beeinflusst weder die Plasmalipide noch den Blutzuckerspiegel. Beim Menschen konnten sowohl vasodilatatorische als auch elastizitätsverbessernde Effekte an den grossen Arterien gezeigt werden. Ebenso wird ein Rückgang der linksventrikulären Hypertrophie beobachtet. Arterielle Hypertonie
Die Wirksamkeit des Medikaments bleibt während 24 Stunden erhalten. Eine Senkung des Blutdruckes wird schnell erreicht, die Normalisierung tritt innerhalb eines Monats ein und bleibt durchgehend stabil. Die zusätzliche Gabe eines Diuretikums verstärkt den blutdrucksenkenden Effekt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In klinischen Langzeitstudien konnte sowohl die Wirksamkeit als auch die gute Verträglichkeit von Perindopril bestätigt werden: Mehrere Hundert Patienten wurden ein Jahr und länger behandelt. Herzinsuffizienz
Man beobachtet eine über 24 Stunden dauernde gemischte Vasodilatation, die die Herzleistung verbessert.
2–4 mg Perindopril pro Tag sind gut verträglich.
Die Verbesserung der Herzfunktion kann vor allem anhand des Anstiegs der Arbeitsfähigkeit belegt werden. Patienten mit zerebrovaskulärer Pathologie in der Anamnese
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (PROGRESS) wurde eine vierjährige Therapie mit Coversum allein oder in Kombination mit Indapamid im Hinblick auf das Rezidivrisiko eines Schlaganfalls bei Patienten mit zerebrovaskulärer Pathologie in der Anamnese beurteilt.
Primärer Endpunkt war die Schlaganfallrate.
Nach einer Voreinschlussphase unter Coversum in der Dosierung von 2 mg täglich während zwei Wochen und 4 mg täglich während weiteren zwei Wochen erhielten 6105 Patienten nach Randomisierung entweder Coversum mit einer Dosis von 4 mg allein oder in Kombination mit Indapamid (n= 3051) oder Placebo (zwei Placebos bei der Kombination; n= 3054). Ausser bei Patienten mit einer Kontraindikation oder einer zwingenden Indikation für eine diuretische Behandlung wurde Indapamid mit Coversum kombiniert.
Die Präparate wurden zusätzlich zur Standardtherapie des Schlaganfalls und/oder der arteriellen Hypertonie oder sonstiger Pathologien verabreicht.
Alle randomisierten Patienten hatten in den vorangegangenen 5 Jahren eine zerebrovaskuläre Pathologie durchgemacht (Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke). Der Ausgangsblutdruck stellte kein Einschlusskriterium dar: 2916 waren Hypertoniker und 3189 Normotoniker.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 3,9 Jahren ergab sich im Schnitt eine Reduktion des Blutdrucks (systolisch/diastolisch) von 9,0/4,0 mmHg. Das Risiko für einen Schlaganfall (ischämischen und hämorrhargischen Ursprungs) wurde bei der behandelten Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe signifikant um 28% gesenkt (10,1% vs 13,8%; 95% CI [17;38], p <0,0001). Mit der Kombination Perindopril/Indapamid konnte der Blutdruck in der PROGRESS-Studie optimal gesenkt werden.
Ebenfalls signifikant reduziert wurde das Risiko:
– eines tödlichen oder zur Behinderung führenden Schlaganfalls (4,0% vs. 5,9%, was einer Risikoreduktion von 33% entspricht),
– schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse wie Tod aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse, nichttödlicher Myokardinfarkt und nichttödlicher Schlaganfall (15,0% vs. 19,8%, was einer Risikosenkung von 26% entspricht),
– der Demenz nach Schlaganfall (1,4% vs. 2,1%, was einer Risikosenkung von 34% entspricht) und des schweren kognitiven Abbaus nach Schlaganfall (1,6% vs. 2,8%, was einer Risikosenkung von 45% entspricht),
– schwerwiegender koronarer Ereignisse wie nichttödlicher Myokardinfarkt und Tod koronaren Ursprungs (3,8% vs. 5,0%, was einer Risikoreduktion von 26% entspricht).
Die therapeutischen Vorteile wurden unabhängig von den Blutdruckwerten (hyperton oder normoton), von Alter, Geschlecht, der Art des Schlaganfalls oder des Vorliegens eines Diabetes beobachtet.
Die Ergebnisse der PROGRESS-Studie haben gezeigt, dass die kombinierte Perindopril/Indapamid-Behandlung von 23 Patienten während 5 Jahren einen Schlaganfall und die Behandlung von 18 Patienten während 5 Jahren ein schwerwiegendes kardiovaskuläres Ereignis verhindern kann. Stabile koronare Herzkrankheit
In einer internationalen randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden und multizentrischen Studie (EUROPA) wurde die Wirkung von Perindopril bei stabiler koronarer Herzkrankheit ohne Nachweis von Herzinsuffizienz überprüft.
Der primäre kombinierte Endpunkt war kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt und/oder Wiederbelebung nach Herzstillstand.
12218 Patienten über 18 Jahren wurden randomisiert: 6110 wurden mit Perindopril (8 mg/Tag) behandelt und 6108 Patienten wurden in die Placebo-Gruppe aufgenommen.
Die Zielpopulation bestand aus Patienten mit belegter koronarer Herzerkrankung: auf mehr als drei Monate zurückgehender Myokardinfarkt in der Anamnese, auf mehr als 6 Monate zurückgehende koronare Revaskularisierung, angiographisch diagnostizierte Stenose von mindestens 70% einer wichtigen Koronararterie, oder positiver Belastungs- bzw. Stresstest bei Männern mit Brustschmerzen. Zum Ende der Studie wurden 91% der Patienten zusätzlich mit einem Antikoagulans, 69% mit Lipidsenkern und 63% mit Betablockern behandelt.
Nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 4,2 Jahren wurde in der mit Perindopril 8 mg/Tag behandelten Patientengruppe eine signifikante Reduzierung der Zahl der kardiovaskulären Ereignisse (primärer kombinierter Endpunkt) beobachtet: 488 Ereignisse (8,0%) in der Perindopril-Gruppe vs. 603 Ereignisse (9,9%) in der Placebo-Gruppe (IC95% [9,4; 28,6]; p= 0,0003). Der Nutzen der Behandlung kam insbesondere in der Komponente nichttödlicher Myokardinfarkt des primären Endpunkts zum Tragen. Inzidenz der gewählten primären und sekundären Endpunkte
Perindopril Placebo RRR P
(N= 6110) (N= 6108) (95% CI) (log-
rank)
Kardio- 488 603 20% 0,0003
vaskuläre (8,0%) (9,9%) (9;29)
Mortalität,
nicht-
tödlicher MI,
Wieder-
belebung
nach Herz-
stillstand
(primärer
Endpunkt)
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Kardio- 215 249 14% 0,107
vaskuläre (3,5%) (4,1%) (–3;28)
Mortalität
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Nicht- 295 378 22% 0,001
tödlicher MI (4,8%) (6,2%) (10;33)
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Wieder- 6 11 46% 0,223
belebung (0,1%) (0,2%) (–47;80)
nach Herz-
stillstand
MI: Myokardinfarkt; RRR: Reduktion des Relativen Risikos.
Bei den sekundären Endpunkten wurde mit Perindopril 8 mg/Tag eine signifikante Reduktion des relativen Risikos bei klinischen Kriterien wie tödlicher und nichttödlicher Myokardinfarkt sowie Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz erzielt; das relative Risiko anderer klinischer Kriterien, wie beispielsweise Gesamtmortalität, instabile Angina Pectoris, Schlaganfall und Revaskularisierung jedoch konnte nicht signifikant reduziert werden.
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