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Information for professionals for Pamorelin® LA 3,75 mg:Debiopharm Research & Manufacturing SA
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Triptorelin, in Form von Triptorelinembonat.
Hilfsstoffe
Polymer D, L-Lactid-Co-Glycolid, Mannitol, Carmellose-Natrium, Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Fortgeschrittenes hormonabhängiges Prostatakarzinom.
Endometriose.
Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin.
Adjuvante Behandlung des Hormonrezeptor-positiven (Östrogen und/oder Progesteron) Mammakarzinoms im Frühstadium mit hohem Rezidivrisiko in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor bei Frauen, deren prämenopausaler Status nach Chemotherapie bestätigt ist (siehe Rubriken «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg darf nur durch Ärzte/Ärztinnen oder medizinisches Personal erfolgen.
Übliche Dosierung
Die übliche Dosierung ist eine intramuskuläre Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg in monatlichen Abständen (alle 4 Wochen) unter ärztlicher Aufsicht.
Therapiedauer
Bei Endometriose beträgt die übliche Therapiedauer 4-6 Monate, dies entspricht 4-6 Injektionen von Pamorelin LA 3,75 mg.
Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin (FIV, GIFT) oder Follikelreifungsinduktion bei nicht-assistierten Behandlungsmethoden usw.:
Für die Anwendung von Pamorelin LA 3,75 mg werden verschiedene Protokolle vorgeschlagen
·Beim «long protocol» bewirkt eine einmalige Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine vollständige hypophysäre Suppression (Downregulation), bevor die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen eingeleitet wird. Das Ausmass der hypophysären Suppression wird anhand des zirkulierenden Östrogenspiegels ermittelt. Die Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen wird erst eingeleitet, wenn die E2-Spiegel <50 pg/ml betragen.Das «long protocol» wird auch ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin angewendet. Die Dosierung der zur Follikelreifung verabreichten Gonadotropine sollte angepasst werden, da hier das Behandlungsziel eine monofollikuläre Reifung ist.
·Beim «short protocol» wird die Stimulation mit exogenen Gonadotropinen gleichzeitig oder kurz nach einer einmaligen Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eingeleitet. In diesem Fall verstärkt die Wirkung des GnRH-Agonisten während der ersten Tage der Stimulierung die Effekte der exogenen Gonadotropine («flare-up»). Das «short protocol» sollte nicht ausserhalb der assistierten Reproduktionsmedizin verwendet werden.
Behandlung des Mammakarzinoms:
Eine intramuskuläre Injektion alle 4 Wochen in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor.
Die Behandlung mit Triptorelin muss nach Abschluss der Chemotherapie begonnen werden, sobald der prämenopausale Status bestätigt ist (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Behandlung mit Triptorelin muss mindestens 6-8 Wochen vor der Behandlung mit Aromataseinhibitoren begonnen werden. Vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren müssen mindestens zwei Triptorelin-Injektionen (mit einem Zeitabstand von 4 Wochen zwischen den Injektionen) gegeben werden.
Während der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor darf die Behandlung mit Triptorelin nicht unterbrochen werden, um eine erneute Zunahme des zirkulierenden Östrogens bei prämenopausalen Frauen zu vermeiden.
Für die adjuvante Behandlung in Kombination mit anderen Hormontherapien beträgt die empfohlene Behandlungsdauer bis zu 5 Jahre.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Behandlungskontrolle
Prostatakarzinom
Die Wirksamkeit der Behandlung kann durch Messung der Serumspiegel von Testosteron und prostataspezifischem Antigen (PSA) sowie durch subjektive Beurteilung (symptomatische Verbesserung, z.B. von Miktionsbeschwerden, Tumorschmerzen etc.) kontrolliert werden. Der Testosteronspiegel kann unmittelbar vor oder nach der Injektion gemessen werden.
Endometriose
Während der Therapie ist eine Besserung der Symptome (wie z.B. Dysmenorrhö, Dyspareunie, Tenesmen, Beckenschmerzen) zu erwarten. Nötigenfalls können die üblichen Laborwerte (E2, Progesteron) zur Therapiekontrolle herangezogen werden.
Reproduktionsmedizin
Das Ausmass der hypophysären Suppression (beim «long protocol») kann anhand des E2-Spiegels bestimmt werden. Regelmässige biologische und endokrinologische Untersuchungen sowie ultrasonographische Kontrollen sind während der assistierten Reproduktionsmedizin angebracht. Im Falle einer übermässigen ovarialen Stimulierung sollte die Zugabe von Gonadotropinen reduziert oder unterbrochen werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung aufgrund des Alters ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pamorelin LA 3,75 mg wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht nachgewiesen. In dieser Altersgruppe besteht keine Indikation.
Art der Anwendung
Da es sich bei Pamorelin LA 3,75 mg um eine Suspension aus einem Mikrogranulat handelt, ist eine intravaskuläre Injektion unbedingt zu vermeiden. Die Injektionsstelle muss regelmässig gewechselt werden.

Kontraindikationen

Allgemeine Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Triptorelin, anderen GnRH-Analoga oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Prostatakarzinom
Pamorelin LA 3,75 mg darf nicht verabreicht werden, wenn Hinweise vorliegen, dass der Tumor nicht hormonabhängig ist, oder nach chirurgischer Kastration.
Pamorelin LA 3,75 mg ist bei Patienten mit einer Rückenmarkskompression, verursacht durch Metastasen des Prostatakarzinoms, kontraindiziert.
Endometriose/Reproduktionsmedizin
Ungeklärte vaginale Blutungen.
Mammakarzinom bei prämenopausalen Frauen:
Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren, bevor eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion mit Triptorelin erreicht wurde (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen:
Kurz nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg wurden in seltenen Fällen allergische Reaktionen beobachtet. Fälle von anaphylaktischem Schock und angioneurotischem Ödem wurden nach der Verabreichung von Triptorelin selten berichtet. In solchen Fällen ist die Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg sofort abzusetzen und geeignete Massnahmen sind zu ergreifen.
Parästhesien und schwere Migräne sind selten. Die Behandlung soll in schweren oder wiederkehrenden Fällen unterbrochen werden.
Mit Antikoagulantien behandelte Patienten
Aufgrund des Risikos von Hämatomen an der Injektionsstelle ist bei Patienten Vorsicht geboten, die mit Antikoagulantien behandelt werden.
Stimmungsschwankungen/Depression:
Bei der Behandlung mit Triptorelin wurden Fälle von (teilweise schweren) Stimmungsschwankungen bis hin zu Depression berichtet. Patienten, die bereits an einer Depression leiden (bzw. bei Depression in der Anamnese), müssen während der Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg sorgfältig überwacht werden.
Hypophysenapoplexie
Nach Verabreichung von GnRH-Agonisten wurden seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (ein klinisches Syndrom infolge eines Hypophyseninfarktes) beschrieben. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach der ersten Injektion auf, einige Fälle innerhalb der ersten Stunde. Die Hypophysenapoplexie manifestiert sich mit plötzlichen Kopfschmerzen, Erbrechen, Sehveränderungen, Ophthalmoplegie, verändertem mentalem Status und manchmal kardiovaskulärem Kollaps.
Unverzügliche medizinische Intervention ist notwendig.
Bei der Mehrheit der betroffenen Patienten lag bereits ein Hypophysenadenom vor. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollte aus diesem Grund ein GnRH-Agonist nicht gegeben werden.
Prostatakarzinom
Wie andere GnRH-Agonisten verursacht Triptorelin eine vorübergehende Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels während der ersten Woche nach der ersten Injektion der Form mit verzögerter Wirkstofffreisetzung. Eine vorübergehende Erhöhung des Testosteronspiegels ist ebenfalls möglich, falls das Intervall zwischen 2 Verabreichungen 1 Monat übersteigt. Im Gegensatz zum Abfall des Testosteronspiegels nach einer Orchiektomie kann es bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten (<5%) aufgrund der anfänglichen Erhöhung des zirkulierenden Testosteronspiegels zu einer vorübergehenden Verschlechterung der Zeichen und Symptome des Prostatakarzinoms kommen. Dies manifestiert sich zumeist in einer Zunahme der Tumorschmerzen, hauptsächlich als Neuropathie, Hämaturie und Knochenschmerzen, die sich durch eine symptomatische Behandlung beherrschen lassen. In Einzelfällen kann es zu einer Verschlimmerung der Krankheitssymptome, wie zu einer Obstruktion der Harnröhre oder des Blasensphinkters oder einer Rückenmarkskompression infolge Metastasenbildung kommen, die mit Lähmungen mit oder ohne letalen Ausgang einhergehen kann.
Wenn es zur Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder zur Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommt, sollte eine Standardbehandlung dieser Komplikationen eingeleitet und in extremen Fällen eine sofortige Orchiektomie in Erwägung gezogen werden. Deshalb ist während den ersten Behandlungswochen eine sorgfältige Überwachung notwendig, speziell bei Patienten, die an vertebralen Metastasen und/oder Harnwegsobstruktionen leiden.
Während der Anfangsphase der Behandlung sollte die zusätzliche Gabe eines geeigneten Antiandrogens in Betracht gezogen werden, um dem initialen Anstieg des Serumtestosteronspiegels und einer Verschlechterung der klinischen Symptomatik entgegenzuwirken.
Diabetes-Risiko/Herz-Kreislauf-Risik
Bei mit GnRH-Agonisten behandelten Männern wurde ein erhöhtes Risiko für Diabetes mellitus und/oder für Herz-Kreislauf-Vorfälle berichtet. Bei Patienten, die an Bluthochdruck, Hyperlipidämie oder Herz-Kreislauf-Störungen leiden, empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung dieser Risiken während der Triptorelin behandlung.
Auswirkungen auf das QT-/QTc-Intervall
Der langfristige Androgenentzug kann das QT-Intervall verlängern. Bei Patienten mit Long-QT-Syndrom, Elektrolytstörungen oder Herzinsuffizienz empfiehlt sich deshalb eine besonders sorgfältige Überwachung. Die gleichzeitige Anwendung von Triptorelin und Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade-de-pointes-Tachykardien hervorrufen können – wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) – muss deshalb sorgfältig geprüft werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Osteoporose/Knochendichte
Die Anwendung synthetischer GnRH-Analoga zur Behandlung des Prostatakarzinoms kann zu einem vermehrten Knochenschwund bis hin zu Osteoporose führen und somit das Risiko von Knochenbrüchen erhöhen. Als Folge kann es zu einer fälschlichen Diagnose von Knochenmetastasen kommen. Besonders aufmerksam müssen Patienten beobachtet werden, bei denen zusätzliche Risikofaktoren für Osteoporose vorliegen (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Fehl-/Unterernährung, Osteoporose in der familiären Vorgeschichte oder eine Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche die Knochendichte reduzieren, wie z.B. Kortikoide oder Antikonvulsiva).
Bei mit GnRH-Analoga behandelten Patienten wurde eine Erhöhung der Lymphozytenzahl beschrieben. Diese sekundäre Lymphozytose steht offensichtlich mit der GnRH-induzierten Kastration in Verbindung und scheint darauf hinzuweisen, dass Gonadenhormone bei der Thymusrückbildung eine Rolle spielen.
Frauen:
Vor Verschreibung von Pamorelin muss sichergestellt werden, dass die Patientin nicht schwanger ist.
Osteoporose/Knochendichte: Die Anwendung von GnRH-Agonisten kann zu einer Abnahme der Knochenmineraldichte führen.
Für Patientinnen mit bestehender Osteoporose oder mit Risikofaktoren für Osteoporose (z.B. chronischer Alkoholmissbrauch, Tabakkonsum, Langzeittherapie mit Arzneimitteln, die zur Abnahme der Knochenmineraldichte führen, wie z.B. Antikonvulsiva oder Kortikoide, Osteoporose in der Familienanamnese, Mangelernährung wie z.B. bei Anorexia nervosa) sind keine spezifischen Daten verfügbar. Da diese Patientinnen durch die Abnahme der Knochenmineraldichte voraussichtlich noch stärker beeinträchtigt sind, sollte die Behandlung mit Triptorelin individuell erwogen und nur dann eingeleitet werden, wenn nach sorgfältiger Abwägung die zu erwartenden Vorteile der Behandlung das Risiko überwiegen. Es können zusätzliche Massnahmen ergriffen werden, um dem Verlust der Knochenmineraldichte entgegenzuwirken.
Endometriose
Vor der Verabreichung von Triptorelin müssen die Ursachen eventueller vaginaler Blutungen abgeklärt werden.
Zu den klinischen Auswirkungen einer Therapie von mehr als 6 Monaten Dauer gibt es keinerlei Daten.
Nach der Menopause ist eine medikamentöse Therapie der Endometriose nur in seltenen Ausnahmefällen angebracht (z.B. bei östrogenproduzierenden Tumoren, die eine Reaktivierung der Endometriose zur Folge haben, und wenn ein chirurgischer Eingriff kontraindiziert ist).
Vor Beginn einer Therapie mit Pamorelin LA 3,75 mg bei Endometriose muss eine mögliche Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Therapie und nach Therapieende bis zum Wiederauftreten normaler Menstruationszyklen sollten nicht-hormonelle Methoden der Kontrazeption angewendet werden. Pamorelin LA 3,75 mg verursacht normalerweise eine Amenorrhöe. Sollte die Menses persistieren, müssen die Patientinnen ihren Arzt informieren.
Die Triptorelin-Behandlung kann zu einer Verringerung der Knochenmineraldichte führen, die jedoch im Allgemeinen nach Ende der kurzzeitigen Behandlung umkehrbar ist.
Assistierte Reproduktionsmedizin
Das Risiko einer ovarialen Hyperstimulierung kann auch bei einer Vorbehandlung mit Triptorelin nicht ausgeschlossen werden. Höchste Vorsicht (klinische und echographische Überwachung) ist bei den ersten Anzeichen einer Hyperstimulierung geboten, vor allem, falls die Stimulierung mit Hilfe exogener Gonadotropine während oder am Ende der lutealen Phase eingeleitet wurde.
Klinische und paraklinische Anzeichen einer selbst moderaten Hyperstimulierung sind Hypovolämie, Tachykardie, Hypotonie, Oligurie, Dehydratation, Aszites, Pleuraerguss sowie Störungen der Nierenfunktion und der Koagulation, welche je nach Ausmass eine Hospitalisierung erfordern können.
Bei Stimulierung mit exogenen Gonadotropinen ist das Risiko multipler oder ektoper Schwangerschaften (im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin) erhöht. Eine frühzeitige echographische Überwachung einer eingetretenen Schwangerschaft ist daher innerhalb der ersten 4 Wochen angezeigt.
Mammakarzinom:
Um bei prämenopausalen Frauen eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion zu gewährleisten, muss die Behandlung mit Triptorelin mindestens 6-8 Wochen vor Beginn der Behandlung mit Aromataseinhibitoren angewendet werden; die Triptorelin-Injektionen sind während der gesamten Therapie mit Aromataseinhibitoren planmässig alle 4 Wochen und ohne Unterbrechung zu verabreichen.
Frauen, die bei Diagnose prämenopausal sind und nach der Chemotherapie amenorrhoisch werden, könnten ggf. eine kontinuierliche Östrogenproduktion der Ovarien aufweisen. Unabhängig vom Menstruationsstatus sollte der prämenopausale Status nach Chemotherapie und vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin durch gemessene Konzentrationen von Östradiol und follikelstimulierendem Hormon (FSH) innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt sein, um eine unnötige Behandlung mit Triptorelin im Fall einer chemotherapieinduzierten Menopause zu vermeiden. Nach Beginn der Behandlung mit Triptorelin ist es wichtig, eine ausreichende Suppression der Ovarfunktion (GnRH-Analoga-induzierte Menopause) durch regelmässige Überprüfung von zirkulierendem FSH und Östradiol zu bestätigen, sofern für diese Untergruppe von Frauen, in Übereinstimmung mit den aktuellen Empfehlungen der klinischen Leitlinien, die Therapie mit einem Aromataseinhibitor in Betracht kommt.
Dementsprechend sollte vor Beginn der Behandlung mit einem Aromataseinhibitor die Suppression der Ovarfunktion durch niedrige Konzentrationen von FSH und Östradiol im Blut bestätigt sein, und die Messungen sollten während der Kombinationstherapie mit Triptorelin und einem Aromataseinhibitor alle 3 Monate wiederholt werden.
Dies ist erforderlich, um den durch Aromataseinhibitoren induzierten erneuten Anstieg (Rebound) des zirkulierenden Östrogens und daraus resultierende Auswirkungen auf das Mammakarzinom zu vermeiden. Anzumerken ist, dass die Spiegel des zirkulierenden FSH in Reaktion auf die durch GnRH-Analoga induzierte Suppression der Ovarfunktion (induzierte Menopause) abnehmen, anders als bei einer natürlichen Menopause, bei der die FSH-Spiegel erhöht sind.
Triptorelin ist, wenn es als adjuvante Therapie in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor verwendet wird, mit einem erhöhten Osteoporoserisiko assoziiert. Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%).
Die Knochenmineraldichte muss vor Beginn der Behandlung mit Triptorelin bestimmt werden, insbesondere bei Frauen mit multiplen Risikofaktoren für Osteoporose. Diese Patientinnen sollten engmaschig überwacht werden, und ggf. ist eine Osteoporose-Behandlung oder -Prophylaxe einzuleiten.
Die Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor sollte erst nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Patientinnen, bei denen die Behandlung mit Triptorelin eingestellt wurde, müssen innerhalb eines Monats nach der letzten Triptorelin-Gabe (28-Tage-Formulierung) auch den Aromataseinhibitor absetzen.
Das Risiko von Muskel-Skelett-Erkrankungen (einschliesslich Gelenk- oder Muskel-Skelett-Schmerzen) beträgt bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit einem Aromataseinhibitor ca. 89% und in Kombination mit Tamoxifen ca. 76%.
Über Hypertonie als unerwünschte Wirkung wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässige Kontrollen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren und des Blutdrucks erfolgen.
Über Hyperglykämie und Diabetes als unerwünschte Wirkungen wurde häufig berichtet, weshalb bei Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder mit Tamoxifen eine besondere Beobachtung erforderlich ist (siehe Abschnitt Unerwünschte Wirkungen). Prämenopausale Frauen mit Mammakarzinom, die Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen erhalten, sollten regelmässig auf Risikofaktoren für Diabetes mittels Blutzuckerkontrollen überwacht werden; ggf. sollte eine geeignete antidiabetische Behandlung gemäss nationalen Empfehlungen eingeleitet werden.
Eine Depression trat in allen Behandlungsgruppen der TEXT- und der SOFT-Studie bei ca. 50% der Patientinnen auf, die mit Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen oder Exemestan behandelt wurden. Dabei wiesen jedoch weniger als 5% der Patientinnen eine schwere Depression (Grad 3-4) auf. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren und beim Auftreten von Symptomen angemessen zu behandeln. Patientinnen mit bestehender oder anamnestisch bekannter Depression müssen während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
Besonders zu beachten ist auch die Fachinformation von Exemestan und von Tamoxifen im Hinblick auf relevante Sicherheitsinformationen, wenn diese in Kombination mit Triptorelin angewendet werden.
Eine Chemotherapie kann eine vorübergehende Amenorrhoe oder einen dauerhaften Verlust der Ovarfunktion induzieren, der auf eine zytotoxische Schädigung des Gonadengewebes zurückzuführen ist. Die Aufrechterhaltung des prämenopausalen Status sollte nach Beendigung der Chemotherapie gemäss den klinischen Empfehlungen durch Östradiol- und FSH-Konzentrationen innerhalb der Referenzbereiche für prämenopausale Frauen bestätigt werden.

Interaktionen

Wenn Triptorelin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, welche die Hypophysensekretion von Gonadotropinen beeinflussen, ist besondere Vorsicht geboten. In diesen Fällen empfiehlt sich eine Überwachung des Hormonstatus des Patienten.
In-vitro-Studien
Es ist unwahrscheinlich, dass Cytochrom-P450-(CYP-)Enzyme am Metabolismus und der Elimination von Triptorelin beteiligt sind. Zusätzlich haben In-vitro-Daten gezeigt, dass Triptorelin weder ein Inhibitor oder Induktor von CYP noch ein Substrat oder Inhibitor von P-Glykoprotein (P-gp) ist. Infolgedessen sind Interaktionen mit Triptorelin unwahrscheinlich.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Eine Schwangerschaft muss vor Verschreibung von Pamorelin LA 3,75 mg ausgeschlossen sein (siehe «Kontraindikationen»).
Triptorelin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, da die Anwendung von GnRH-Agonisten mit einem theoretischen Risiko von Aborten oder fötalen Anomalien verbunden ist.
Vor der Behandlung sollten Frauen im gebärfähigen Alter sorgfältig untersucht werden, um eine Schwangerschaft auszuschliessen. Bis zum Wiedereintreten der Menstruation müssen nichthormonelle Verhütungsmethoden angewendet werden.
Stillzeit
Das Präparat Pamorelin LA 3,75 mg darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Fertilität
Daher sollten Männer vor Beginn der Behandlung mit Pamorelin LA 3,75 mg eine Kryokonservierung ihrer Spermien in Betracht ziehen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Tierexperimentelle Studien zeigten negative Auswirkungen auf die Reproduktionsparameter (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Jedoch können verschiedene unerwünschte Wirkungen wie Benommenheit, epileptische Anfälle und Sehstörungen die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Allgemein
Vereinzelt wurden kurze Zeit nach der Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg allergische Hautreaktionen festgestellt, die jedoch unter konventioneller Therapie abklangen.
Prostatakarzinom
7 bis 10 Tage nach der ersten Injektion kann es zu einer Zunahme der Tumorschmerzen kommen, weil sich der Testosteronspiegel vorübergehend erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sobald das Karzinom auf die Behandlung anspricht, gehen diese Schmerzen normalerweise wieder zurück. Eine vorübergehende Behandlung mit einem Antiandrogen kann in Betracht gezogen werden.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter der Behandlung mit Triptorelin beobachtet wurden, waren auf die erwarteten physiologischen Effekte zurückzuführen: Anfängliche Erhöhung des Testosteronspiegels, gefolgt von nahezu vollständiger Unterdrückung des Testosterons. Zu den unerwünschten Wirkungen, die sehr häufig beobachtet wurden, zählten Hitzewallungen, Impotenz und verminderte Libido.
Folgende unerwünschte Wirkungen, bei denen ein zumindest möglicher Zusammenhang mit der Behandlung gesehen wurde, wurden berichtet, wobei ein kausaler Zusammenhang bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom oft schwer zu bestätigen ist. Die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen ist wie folgt geordnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
Infektionen
Häufig: Harnwegsinfektionen.
Neoplasmen
Häufig: vorübergehendes Aufflammen des Tumors.
Blut- und Lymphsystem
Gelegentlich: Anämie.
Selten oder sehr selten: Lymphadenopathie.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrine Störungen
Sehr häufig: Grössenabnahme der Genitalien (12,2%).
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Anstieg der alkalischen Phosphatase, Hyperurikämie.
Gelegentlich: Hyperglykämie, Anstieg des Harnstoff-Stickstoffs, Diabetes mellitus, Anstieg des Stickstoffgehalts im Blut, der nicht von Proteinen stammt, Gewichtszunahme.
Psychiatrische Störungen
Häufig: Stimmungsschwankungen, verminderte Libido, Depression.
Gelegentlich: Nervosität, Amnesie, Euphorie.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindelanfälle, Schlaflosigkeit.
Gelegentlich: Parästhesien, Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle.
Selten: Migräne.
Selten oder sehr selten: Dysgeusie, Rückenmarkskompression, Hypästhesie, Konvulsion.
Augenleiden
Häufig: Schmerzen beim Sehen, Konjunktivitis.
Selten oder sehr selten: Sehstörungen, Stauungspapille, Störungen des Gesichtsfeldes.
Ohr
Gelegentlich: Tinnitus.
Herz und Gefässe
Häufig: Hypertonie, idiopathisches Ödem.
Gelegentlich: Hypotonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie.
Selten und sehr selten: Myokardischämie.
Unbekannt: Verlängerung des QT-Intervalls.
Atmungsorgane
Häufig: Husten, Dyspnoe, Pharyngitis.
Gelegentlich: Rhinitis.
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Obstipation, Diarrhö, Dyspepsie.
Gelegentlich: Erbrechen, Tenesmus, gastroösophagealer Reflux.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Häufig: abnormale Leberfunktion.
Gelegentlich: cholestatische Hepatitis.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Exanthem.
Gelegentlich: vermehrtes Schwitzen, Alopezie, Pruritus ani, Ekzem, Eruptio bullosa.
Selten oder sehr selten: Urtikaria, Lichtempfindlichkeitsreaktionen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Knochenschmerzen (25,8%).
Häufig: Rückenschmerzen, Beinschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Muskelkrämpfe der unteren Extremitäten.
Gelegentlich: Arthrose, Muskelschwäche.
Selten oder sehr selten: pathologische Frakturen.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: Dysurie, Harnverhaltung.
Gelegentlich: Pollakisurie, Nykturie, Funktionsstörungen der Urethra, Urininkontinenz, Nierenschmerzen, Hämaturie, abnormale Nierenfunktion.
Reproduktionssystem und Brust
Häufig: Impotenz, Gynäkomastie, Schmerzen der Brustdrüsen.
Gelegentlich: Funktionsstörung der Prostata, Funktionsstörung der Hoden, Entzündung der Brustdrüsen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Hitzewallungen (70,4%).
Häufig: Schmerzen, Müdigkeit, Schmerzen im Brustkorb, Asthenie, Ödeme, Schmerzen an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Unwohlsein, Verstärkung postoperativer Beschwerden, Entzündungen und andere Reaktionen an der Injektionsstelle.
Selten oder sehr selten: Schmerzen am Damm.
Während der Post-Marketing-Phase traten seltene Fälle von Hypophysenapoplexie (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») auf.
Prämenopausale Frauen:
Endometriose/assistierte Reproduktionsmedizin
In den ersten zehn Behandlungstagen kann wegen des vorübergehenden Östrogen-Anstiegs eine Verstärkung der subjektiven Beschwerden beobachtet werden. Mit dem Absinken der Östrogen- und Progesteronwerte auf Kastrationsniveau nehmen auch diese Beschwerden ab.
Eine Therapiedauer von mehr als 6 Monaten sollte vermieden werden, da der behandlungsbedingte Östradiolabfall bei Langzeittherapien zu einer Reduktion der Knochendichte führt.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die in der TEXT- und der SOFT-Studie unter Behandlung mit Triptorelin für bis zu 5 Jahre in Kombination mit Tamoxifen oder einem Aromataseinhibitor beobachtet wurden, bestanden in Hitzewallungen, Beeinträchtigung des Bewegungsapparates, Müdigkeit, Schlaflosigkeit, Hyperhidrose, vulvovaginaler Trockenheit und Depression.
Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen von Triptorelin in Kombination mit Tamoxifen (N = 2'325) oder Exemestan (N = 2'318) sind nachfolgend angegeben.
Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Inzidenz wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000), unbekannt (da es sich überwiegend um Spontanmeldungen aus der Anwendungsbeobachtung handelt, ist die Häufigkeit nicht genau abschätzbar).
Immunsystem
Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.
Sehr selten: allergische Reaktionen.
Endokrine Störungen
Häufig: Diabetes (Glukoseintoleranz), Hyperglykämie (adjuvante Behandlung des Mammakarzinoms).
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (58%), Libidoverlust (18-45%), emotionale Störungen (15%), Depression (50% bei adjuvanter Behandlung des Mammakarzinoms).
Nervensystem
Sehr häufig: Kopfschmerzen (17%).
Gelegentlich: zerebrale Ischämie, Hämorrhagie des zentralen Nervensystems.
Selten: Migräne, Parästhesien.
Herz
Gelegentlich: Myokardischämie.
Funktionsstörungen der Gefässe
Sehr häufig: Hitzewallungen, Hypertonie.
Häufig: Embolie.
Andere vasomotorische Störungen.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit.
Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Unbekannt: abnormale Leberfunktion.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Unbekannt: Exanthem (einschliesslich Eruptio bullosa).
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Beeinträchtigung des Bewegungsapparates (82%), Osteoporose (32%).
Häufig: Fraktur.
Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Sehr häufig: Harninkontinenz (15%).
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Schmierblutungen (56%), vulvovaginale Trockenheit (25-50%), Dyspareunie (30,5%).
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Hitzewallungen (fast 100%), Müdigkeit (62,3%), Schwitzen.
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.
Unbekannt: Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötungen, Entzündungen und Schmerzen).
Über Osteoporose wurde nach Anwendung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan häufiger berichtet als in Kombination mit Tamoxifen (39% vs. 25%) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine Beeinträchtigung des Bewegungsapparates und Frakturen wurden ebenfalls häufiger in Kombination mit Exemestan gemeldet als in Kombination mit Tamoxifen (Beeinträchtigung des Bewegungsapparates: 89% vs. 76% bzw. Frakturen: 7% vs. 5%).
Über Hypertonie wurde als eine sehr häufige unerwünschte Wirkung von Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen (23% bzw. 22%) berichtet.
Als häufige unerwünschte Wirkungen einer Behandlung mit Triptorelin in Kombination mit Exemestan oder Tamoxifen wurden Hyperglykämie und Diabetes beobachtet (Hyperglykämie: 2,6% bzw. 3,4%; Diabetes: 2,3% bzw. 2,3%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die pharmakologischen Eigenschaften von Pamorelin LA 3,75 mg und seine Anwendungsart machen eine versehentliche oder beabsichtigte Überdosierung unwahrscheinlich. Tierversuche deuten darauf hin, dass bei höheren Dosen von Pamorelin LA 3,75 mg keine anderen Wirkungen ausser der beabsichtigten therapeutischen Wirkung auf die Konzentration der Sexualhormone und das Fortpflanzungssystem auftreten.
Behandlung
Eine eventuelle Überdosierung sollte symptomatisch behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02AE04
Wirkungsmechanismus
Durch Austausch der Aminosäure Glycin mit D-Tryptophan an Position 6 von Gonadorelin entsteht ein in seiner biologischen Aktivität stärker wirkender Agonist des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH). Diese Wirkungssteigerung kann auf eine verstärkte Affinität zu den hypophysären Rezeptoren und auf eine langsamere Inaktivierung im Zielgewebe zurückgeführt werden.
Pharmakodynamik
Bei einmaliger und intermittierender Verabreichung von GnRH wird die Freisetzung von LH und FSH aus der Hypophyse stimuliert. Bei kontinuierlicher Dosierung hingegen, wie dies nach Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung der Fall ist, wird ein «paradoxer» Effekt beobachtet: Die Plasmaspiegel von LH/FSH, Testosteron und Östrogen/Progesteron sinken, nach einem vorübergehenden Anstieg zu Behandlungsbeginn, innert etwa 2 Wochen auf Kastrationsniveau ab.
Die Derivate Triptorelinembonat und -acetat sind hinsichtlich ihrer Pharmakodynamik und Toxizität äquivalent und austauschbar.
Klinische Wirksamkeit
Prostatakarzinom
Etwa 80% der Prostatakarzinome sind androgenabhängig. Aus diesem Grund kann durch Sekretionshemmung des Testosterons oft eine Teilremission oder eine Verzögerung der Tumorprogression und damit eine symptomatische Besserung (Harnverhalten, Tumorschmerzen) erzielt werden. Diese Hemmung kann einerseits operativ (Orchiektomie, Adrenalektomie, Hypophysektomie), andererseits durch chemische Kastration (Behandlung mit Östrogenen und Anti-Androgenen) oder, wie beschrieben, durch kontinuierliche Verabreichung von Pamorelin LA 3,75 mg erreicht werden.
Endometriose
Das Therapiekonzept der Endometriose mit Pamorelin LA 3,75 mg besteht in einer zeitlich begrenzten und reversiblen Hemmung der Ausschüttung von hypophysären Gonadotropinen. Damit wird erreicht, dass Östrogene und Progesteron auf Kastrationsniveau gesenkt werden. In der Folge kommt es zu einer Besserung der Symptome wie Dysmenorrhö, Tenesmen, Dysurie, Dyspareunie und Abdominal- und Sakralschmerzen sowie zur Auflösung von ektopen Endometriumherden.
Downregulation im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin
Im Rahmen der Therapie des sterilen Paares führt die selektive Hypophysensuppression durch Vorbehandlung mit Triptorelin zu einer Verbesserung der Erfolgsrate der ovarialen Stimulierung durch exogene Gonadotropine.
Während der Stimulierung mit Gonadotropinen kommt es aufgrund der raschen Steigerung der Plasma-Östradiol-Konzentration öfter zur Auslösung eines verfrühten LH-Gipfels mit einhergehender Luteinisierung des unreifen Follikels, wobei dann der Behandlungszyklus abgebrochen werden muss. Dies ist bei etwa 30% der nicht vorbehandelten Patientinnen innerhalb eines IVF-Programms und bei 30-50% der Zyklen bei einem polyzystischen Ovarialsyndrom der Fall. Die Vorbehandlung mit Triptorelin führt zu einer vollständigen hypophysären Suppression (Downregulation) mit einhergehender Blockierung der LH-Ausschüttung. Die ovariale Stimulierung wird alleine durch die exogene Gonadotropinzufuhr kontrolliert. Dadurch lassen sich eine Verbesserung der Follikelreifung, der Oozytenausbeute und der Schwangerschaftsrate sowie eine Reduktion der Häufigkeit des Hyperstimulierungssyndroms und der Therapieabbrüche erzielen.
Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin wurde Triptorelin häufig in kontrollierten Studien zur Suppression der endogenen Gonadotropine und Östrogene eingesetzt.
Mammakarzinom
In klinischen Studien wurden prämenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium mit Triptorelin behandelt, um die ovarielle Sekretion von Östradiol, die Hauptquelle des Östrogens, zu unterdrücken. Basierend auf Studien mit gesunden Frauen und Frauen mit Endometriose wird die Wirkung von Triptorelin 3 bis 4 Wochen nach der ersten Verabreichung erreicht.
In zwei Phase-3-Studien (SOFT und TEXT) wurde bei prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium der 5-Jahres-Nutzen der Suppression der Ovarfunktion (OFS) in Kombination mit Tamoxifen (T) oder einem Aromataseinhibitor (Exemestan - E) beurteilt.
Triptorelin wurde als Hauptbehandlung angewendet, um eine OFS zu erreichen (91,0% der randomisierten Probandinnen in der SOFT-Studie und 100% in der TEXT-Studie). Die restlichen 9% der Frauen in der SOFT-Studie hatten sich einer bilateralen Oophorektomie oder bilateralen Ovarialbestrahlung unterzogen.
An der SOFT-Studie nahmen Patientinnen nach Brustoperation teil, die nach Abschluss der adjuvanten oder neoadjuvanten Chemotherapie prämenopausal waren, sowie prämenopausale Frauen, die keine Chemotherapie erhalten hatten und für die adjuvantes T allein als geeignete Behandlung angesehen wurde. Die Patientinnen wurden randomisiert und erhielten E + OFS, T + OFS oder T allein. In die TEXT-Studie wurden Frauen nach einer Brustoperation aufgenommen und randomisiert mit T + OFS oder E + OFS behandelt; diejenigen, die eine Chemotherapie erhielten, begannen nach der Randomisierung gleichzeitig mit dem GnRH-Analogon. In beiden Studien wurde die Wirksamkeit anhand des primären Endpunkts des krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebens (DFS) gemessen. Die sekundären Endpunkte umfassten das brustkrebsfreie Intervall (BCFI), das Fernrezidiv-freie Intervall (DRFI) und das Gesamtüberleben (OS).
Ergebnisse der SOFT-Studie:
Die SOFT-Studie wurde konzipiert, um den Zusatznutzen einer OFS zusätzlich zu Tamoxifen bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium zu beurteilen.
In dieser OFS-Analyse wurde das DFS zwischen Probandinnen verglichen, die randomisiert T + OFS oder T allein erhielten. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 67 Monaten (5,6 Jahren) wurden für 299/2'033 Probandinnen (14,7%) in der Intent-to-Treat-Population (ITT) DFS-Ereignisse berichtet.
Insgesamt hatten 53,3% der Probandinnen zuvor eine Chemotherapie erhalten (d.h. Probandinnen mit einem tendenziell hohen Risiko eines rezidivierenden Mammakarzinoms). Die absolute Differenz nach 5 Jahren fiel bei Probandinnen, die zuvor eine Chemotherapie erhalten hatten, deutlicher aus: DFS 80,7% (T + OFS) vs. 77,1% (T allein) (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: OFS-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 67 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)

Wirksamkeitsparameter

T allein
N=542

T + OFS
N=542

T allein vs.
T + OFS

(95%-KI)

Hazard Ratio

Ereignisse

Ereignisfreie Raten (%)

Ereignisse

Ereignisfreie Raten (%)

DFS[a]

122

77,1

107

80,7

0,82 (0,64 bis 1,07)

BCFI

116

78,0

97

82,5

0,78 (0,60 bis 1,02)

DRFI

90

83,6

82

84,8

0,87 (0,64 bis 1,17)

OS[b]

57

90,9

39

94,5

0,64 (0,42 bis 0,96)

BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.
b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 67 Monaten.
Kombinierte Ergebnisse der Studien SOFT und TEXT
Die TEXT-Studie wurde konzipiert, um die Rolle von Aromataseinhibitoren (AI) (Exemestan) bei der adjuvanten Behandlung von prämenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium, die mit OFS behandelt werden, zu untersuchen.
Für die AI-Analyse wurden die TEXT- und die SOFT-Studie kombiniert, und das DFS wurde zwischen den Probandinnen verglichen, die randomisiert E + OFS vs. T + OFS erhielten.
Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten (5,7 Jahren) wurden für 514/4'690 Probandinnen (11,0%) in der ITT-Population DFS-Ereignisse berichtet. Insgesamt fiel das 5-Jahres-DFS mit 91,1% (95%-KI: 89,7% bis 92,3%) bei Probandinnen unter E + OFS besser aus als bei Probandinnen unter T + OFS (87,3%; 95%-KI: 85,7% bis 88,7%; HR=0,717; 95%-KI: 0,602-0,855; p=0,0002). Tabelle 2 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie in der AI-Analyse.
Tabelle 2: AI-Analyse: Wirksamkeitsergebnisse nach 68 Monaten bei Probandinnen mit vorheriger Chemotherapie (ITT-Population)

Wirksamkeitsparameter

E + OFS
N=544

T + OFS
N=543

Hazard Ratio
E + OFS vs.

T + OFS

(95%-KI)

Ereignisse

Ereignisfreie Raten (%)

Ereignisse

Ereignisfreie Raten (%)

DFS[a]

81

84,3

98

80,6

0,838 (0,625 bis 1,125)

BCFI

72

86,1

90

82,2

0,818 (0,600 bis 1,116)

DRFI

61

88,0

77

84,6

0,808 (0,577 bis 1,131)

OS[b]

46

91,8

35

94,1

1,387 (0,894 bis 2,154)

AI=Aromataseinhibitor, BCFI=brustkrebsfreies Intervall, KI=Konfidenzintervall, DFS=krankheitsfreies Überleben, E=Exemestan, DRFI=Fernrezidiv-freies Intervall, ITT=Intent-to-treat, OFS=Suppression der Ovarfunktion, OS=Gesamtüberleben, T=Tamoxifen
a Das krankheitsfreie Überleben ist definiert als das erste Auftreten eines Lokal- oder Fernrezidivs, von kontralateralem Brustkrebs oder des Todes jeglicher Ursache.
b Vorläufige Daten zum Gesamtüberleben nach 68 Monaten.
Die Ergebnisse der Analyse nach 5 Jahren wurden in einer aktualisierten Analyse nach einer medianen Nachbeobachtung von 8 Jahren bestätigt.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach intramuskulärer Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg werden 1-3 Stunden nach Injektion maximale Plasmakonzentrationen von ungefähr 30 ng/l erreicht. Die Konzentrationen verringern sich schnell und stabilisieren sich auf Plasmawerte in Höhe von 0,1 ng/l, die über mindestens 1 Monat anhalten. Ungefähr 80% der Wirksubstanz werden in diesem 4-wöchigen Intervall freigesetzt. Es bestehen keine Anhaltspunkte für eine Akkumulation der Wirksubstanz nach wiederholter Verabreichung.
Distribution
Nach intravenöser Bolusgabe erfolgt die Verteilung von Triptorelin entsprechend einem 3-Kompartiment-Modell mit Halbwertszeiten von 6 Minuten, 45 Minuten und 3 Stunden. Das Verteilungsvolumen beträgt im Fliessgleichgewicht ca. 30 Liter. Triptorelin, in klinisch relevanten Konzentrationen, wird nicht an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Triptorelin-Metaboliten sind beim Menschen nicht nachgewiesen worden. Humanpharmakokinetische Daten deuten jedoch daraufhin, dass durch Gewebsabbau entstandene C-terminale Fragmente entweder in den Geweben vollständig abgebaut, im Plasma rasch weiter abgebaut oder über die Nieren ausgeschieden werden.
Elimination
Triptorelin wird sowohl über die Leber als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von 0,5 mg Triptorelin wurden 42% der Dosis als unverändertes Triptorelin mit dem Urin ausgeschieden.
Die Gesamtclearance von Triptorelin beträgt etwa 200 ml/Min und die terminale Halbwertszeit 2,8 Stunden.
Bei Frauen
Nach einer intramuskulären Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg bei gesunden prämenopausalen Frauen wurden etwa 2 Stunden nach der Injektion Triptorelin-Spitzenkonzentrationen festgestellt; der geometrische Mittelwert der Cmax betrug 18,5 ng/ml.
Die Zeit bis zur Östradiol-Suppression belief sich auf etwa 4,2 Tage (geometrischer Mittelwert) und die Dauer der Östradiol-Suppression lag bei rund 26,7 Tagen (geometrischer Mittelwert). Trotz einer hohen interindividuellen Variabilität wurde global 5 Tage nach der i.m.-Injektion von Pamorelin LA 3,75 mg eine Östradiol-Suppression beobachtet, die etwa 30 Tage lang anhielt.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion lag die Halbwertszeit von Triptorelin bei 7,65 Stunden. Der über den Urin ausgeschiedene nicht-verstoffwechselte Triptorelin-Anteil stieg bei diesen Patienten auf 62% an. Dies zeigt, dass die Leber für das Ausscheiden von Triptorelin eine wesentliche Rolle spielt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird Triptorelin verzögert ausgeschieden.
Die Halbwertszeit lag bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz bei 6,7 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 40 ml/Min) und bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bei 7,8 Stunden (durchschnittliche Kreatinin-Clearance: 8,9 ml/Min).
Ältere Patienten
Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht systematisch untersucht. Die bei jungen, männlichen Versuchspersonen im Alter von 20 bis 22 Jahren mit einer supraphysiologischen Kreatinin-Clearance (ca. 150 ml/Min) erhobenen pharmakokinetischen Daten zeigen jedoch, dass Triptorelin bei jungen Menschen doppelt so schnell ausgeschieden wird, was darauf zurückzuführen ist, dass die Kreatinin-Clearance mit dem Alter nachlässt.
Genetische Polymorphismen
Ethnische Zugehörigkeit: Der Einfluss der Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Triptorelin wurde nicht untersucht.

Präklinische Daten

Die akute Toxizität von Triptorelin ist sehr gering. Die beobachteten Effekte resultierten hauptsächlich aus der Übersteigerung der pharmakologischen Wirkung von Triptorelin.
Nach subkutaner Injektion von 10 μg/kg an Ratten an den Tagen 6 bis 15 der Gestation (entsprechend der klinischen Dosis von 3,75 mg alle 4 Wochen beim Menschen) zeigte Triptorelin keine embryotoxische, teratogene oder fetotoxische Wirkung. Bei 100 µg/kg hingegen wurden eine Verringerung der mütterlichen Gewichtszunahme und ein Ansteigen der Resorption beobachtet.
Chronische Toxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Gabe)
Es wurden keine Studien zur Fertilität männlicher Ratten durchgeführt; in Studien zur chronischen Toxizität in klinischen Dosen verursachte Triptorelin makro- und mikroskopische Veränderungen der Fortpflanzungsorgane von Ratten und Hunden. Diese werden als Ausdruck der Reaktion auf die Unterdrückung der Gonadenfunktion durch die pharmakologische Aktivität des Wirkstoffes angesehen. Diese Veränderungen bildeten sich während der Erholungsphase teilweise zurück.
Mutagenität
Triptorelin ist nicht mutagen, weder in vitro noch in vivo.
Karzinogenität
Eine 23-monatige Kanzerogenitätsstudie an Ratten zeigte bei jeder Dosisstufe ein fast 100%-iges Auftreten gutartiger Hypophysentumoren, die zum frühzeitigen Tod führten. Das erhöhte Vorkommen von gutartigen Hypophysentumoren bei Ratten ist ein häufig vorkommender Effekt bei der Behandlung mit GnRH-Agonisten. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt.
Bei Verabreichung an Mäuse in Dosen von bis zu 6'000 μg/kg zeigte Triptorelin nach 18-monatiger Behandlung keine onkogene Wirkung.
Reproduktionstoxizität
Tierexperimentell wurde bei einer Dosis, die ein 8-faches der empfohlenen Dosis beim Menschen (auf die Körperoberfläche bezogen) betrug, eine Toxizität während der Organogenese bei Ratten gezeigt (mütterliche Toxizität und Embryotoxizität). Einzelfälle von Hydroureter wurden bei jungen Ratten, die im Uterus erhöhten Triptorelin-Dosen ausgesetzt waren, festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Die Anwendung von Triptorelin in therapeutischer Dosis bewirkt eine Unterdrückung des hypophysären gonadalen Systems. Gewöhnlich normalisiert sich die Funktion nach Behandlungsende wieder. Resultate von diagnostischen hypophysären gonadalen Funktionstests, welche während der Behandlung oder 4 bis 12 Wochen nach Abbruch der Behandlung mit GnRH-Agonisten durchgeführt werden, können daher irreführend sein.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Aus mikrobiologischen Gründen muss die Suspension unmittelbar nach der Rekonstitution injiziert werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter fest verschlossen halten.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Injektionssuspension soll unmittelbar vor der Injektion hergestellt werden.
Siehe die Anweisungen am Ende des Dokuments

Zulassungsnummer

52815 (Swissmedic).

Packungen

Pamorelin LA 3,75 mg wird in 2 Präsentationen geliefert:
·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 3,75 mg Triptorelin,
·1 Fertigspritze mit 2 ml Lösungsmittel,
·1 Flaschenadapter mit 1 Nadel. (A)
oder
·1 Durchstechflasche mit Pulver mit 3,75 mg Triptorelin,
·1 Ampulle mit 2 ml Lösungsmittel,
·1 Spritze und 2 Nadeln. (A)

Zulassungsinhaberin

Debiopharm Research & Manufacturing SA, 1920 Martigny.

Stand der Information

Juni 2020
02-010628/08
Anleitung
Anleitung zur Herstellung einer Suspension von Pamorelin LA 3,75 mg in der Präsentation einer Fertigspritze mit Lösungsmittel

Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Teil der Durchstechflasche befindet, zurück auf den Flaschenboden.
Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche.

Entfernen Sie die Schutzfolie vom Mixject®-Adaptersystem. Stellen Sie die Durchstechflasche auf eine flache Unterlage, um das Mixject® zu befestigen. Halten Sie das Mixject® im Blister und fixieren Sie es auf der Durchstechflasche, bis ein Klicken zu hören ist. Entfernen und entsorgen Sie den Blister.

Ziehen Sie den Gummistopfen der Fertigspritze zurück und verbinden Sie die Spritze mit dem Mixject®.

Injizieren Sie den gesamten Inhalt der Spritze langsam in die Durchstechflasche.

Schwenken Sie die Durchstechflasche mit dem Adapter und der Spritze, bis eine milchige und homogene Injektionssuspension entsteht. Stellen Sie sicher, dass sich kein Pulver mehr in der Durchstechflasche befindet und fahren Sie gegebenenfalls fort, bis das Pulver vollständig verschwunden ist.

Drehen Sie die Durchstechflasche mit dem Adapter und der Spritze auf den Kopf und ziehen Sie die gesamte Suspension in die Spritze auf, indem Sie den Kolben vorsichtig zurückziehen.

Trennen Sie die Spritze vom Adapter, indem Sie diesen gegen den Uhrzeigersinn drehen.

Das Arzneimittel ist zur sofortigen Injektion bereit.

Schieben Sie die Sicherheitshülse hinter die Nadel in Richtung Spritzenkörper. Die Sicherheitshülse verbleibt in dieser Position.
Entfernen Sie die Schutzhülle von der Injektionsnadel.
Entfernen die Luft aus der Spritze. Dabei soll keine Suspension in die Nadel gelangen.

Injizieren Sie die Injektionssuspension relativ schnell und ohne Unterbrechung intramuskulär.

Aktivieren Sie das Sicherheitssystem der Injektionsnadel.

Entsorgen Sie die Nadel in einem dafür vorgesehenen Behälter.
Nur zum einmaligen Gebrauch. Jede nicht verwendete Suspension muss verworfen werden.
Anleitung zur Herstellung einer Suspension von Pamorelin LA 3,75 mg in der Präsentation einer Ampulle mit Lösungsmittel.

1. Vorbereitung der Injektion
Im Set sind 2 Nadeln enthalten:
·Rekonstitutionsnadel ohne Sicherheitssystem
·Injektionsnadel mit Sicherheitssystem
·Klopfen Sie die eventuell in der Ampullenspitze befindliche Lösung zurück in das Hauptreservoir der Lösungsmittelampulle.
·Drehen Sie die Nadel ohne Sicherheitssystem auf die Spritze (den Nadelschutz noch nicht entfernen!).
·Brechen Sie die Lösungsmittelampulle auf (Brechpunkt dem Körper zuwenden).

·Entfernen Sie den Nadelschutz von der Rekonstitutionsnadel und ziehen Sie das Lösungsmittel vollständig in die Spritze auf (Abb. A).
·Legen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel beiseite.
·Nehmen Sie die Durchstechflasche mit dem Pulver. Klopfen Sie das Pulver, das sich eventuell im oberen Bereich der Durchstechflasche angesammelt hat, zurück auf den Flaschenboden.
·Entfernen Sie den Kunststoffdeckel von der Durchstechflasche.

·Nehmen Sie die Spritze mit dem Lösungsmittel, durchstechen Sie den Gummistopfen der Durchstechflasche und spritzen Sie das Lösungsmittel langsam und nach Möglichkeit so in die Durchstechflasche, dass es sich breitflächig am Flaschenrand ergiesst (Abb. B).

·Ziehen Sie die Nadel über den Flüssigkeitsspiegel und schwenken Sie die Durchstechflasche leicht, bis eine homogene, milchige Injektionssuspension entsteht (Abb. C).
Stellen Sie sicher, dass sich kein Pulver mehr in der Durchstechflasche befindet und fahren Sie gegebenenfalls fort, bis das Pulver vollständig verschwunden ist.
Achtung:
Das Mischen darf nicht durch mehrmaliges Aufziehen und Entleeren mit der Spritze erfolgen!

·Ziehen Sie nun die Injektionssuspension vollständig in die Spritze auf (Abb. D).

·Entfernen Sie die Rekonstitutionsnadel. Drehen Sie die Injektionsnadel mit Sicherheitssystem auf die Spritze (fest aufschrauben). Umfassen Sie dabei nur die farbige Hülse.
·Schieben Sie die Schutzhülse hinter die Nadel in Richtung Spritzenkörper (Abb. E1). Die Schutzhülse verbleibt in dieser Position.
·Entfernen Sie den Nadelschutz von der Injektionsnadel.
·Entfernen Sie die Luft aus der Spritze (Abb. E2).

2. Injektion
·Injizieren Sie die Injektionssuspension relativ schnell und ohne Absetzen intramuskulär (Abb. F).

3. Nach dem Gebrauch
·Aktivieren Sie das Sicherheitssystem der Injektionsnadel durch eine der folgenden Methoden:
·Der Sicherheitsschutz sollte mit einer Hand nach vorne gedrückt werden, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. G). Behalten Sie den Zeigefinger oder Daumen immer hinter der Spitze der Nadel.
Oder
·Drücken Sie den nach unten gerichteten Sicherheitsschutz auf eine gerade Oberfläche, z. B. auf den Tisch, um die Nadel zu bedecken und den Sicherheitsschutz zu schliessen (Abb. H).
·Der Sicherheitsschutz der Injektionsnadel ist verschlossen, sobald die Spitze der Nadel komplett bedeckt ist (Abb. I).
Vergewissern Sie sich davon durch hörbare, fühlbare und/oder optische Zeichen.
·Entsorgen Sie die Nadeln in einen dafür vorgesehenen Behälter.
·Nur zum einmaligen Gebrauch. Jede nicht verwendete Suspension muss verworfen werden.

ODER

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