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Information for professionals for Litalir®:Bristol-Myers Squibb SA
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Hydroxycarbamidum (rec. INN), [auch Hydroxyurea (USAN, BAN)].
Hilfsstoffe
Color.: E 127, E 132, Excipiens pro capsula.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronisch-myeloische Leukämie und andere myeloproliferative Syndrome wie essentielle Thrombozythämie, Myelofibrose und Polycythaemia vera mit starker Thrombozytose.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte nur durch erfahrene Hämatologen und Onkologen durchgeführt werden. Die Therapie mit Litalir erfordert eine strenge Überwachung. Der komplette Blutstatus, inklusive einer Knochenmarkuntersuchung, sowie die Nieren- und Leberfunktion sollten vor und während der Behandlung kontrolliert werden. Der Hämoglobinspiegel, die Gesamtleukozytenzahl sowie die Thrombozytenzahl sollten initial mindestens einmal wöchentlich und während der Erholungstherapie alle 2-4 Wochen bestimmt werden.
Bei Leukozytenzahlen <2,5x109/l und Thrombozytenzahlen <100x109/l soll die Medikation unterbrochen werden.
Dosisanpassung/Titration
Als Basis für die optimale Dosierung soll das aktuelle bzw. das ideale Gewicht des Patienten (je nachdem welcher Wert tiefer liegt) herangezogen werden.
Therapieeinleitung
Initialdosis: 40-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Erhaltungstherapie
Erhaltungsdosis: 10-20 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Die Verabreichung erfolgt als Einzeldosis.
Therapiedauer
Als angemessener Zeitraum, um sich ein Bild von der Wirksamkeit von Litalir zu machen, gelten 6 Wochen. Bei Patienten mit myeloproliferativem Syndrom, die nicht auf Interferontherapie ansprechen und für die keine Knochenmarktransplantation möglich ist, muss die Therapie, falls wirksam, unbeschränkt unter regelmässigen Kontrollen weitergeführt werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Es gibt keine Daten zur Pharmakokinetik von Hydroxycarbamid bei Leberfunktionsstörung. Die Dosierung muss deshalb unter grösster Vorsicht mit häufiger Kontrolle des Blutbildes erfolgen. Eine Therapie sollte nur nach Abschätzung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses vorgenommen werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Da Hydroxycarbamid zu 30-60% als unveränderte Substanz renal eliminiert wird, soll eine Dosisreduktion von Litalir bei Patienten mit Niereninsuffizienz in Betracht gezogen werden. Die Dosierung muss unter grösster Vorsicht mit häufiger Kontrolle des Blutbildes erfolgen.
Ältere Patienten
Ältere Patienten können empfindlicher auf Litalir reagieren. Die Dosierung sollte deshalb eventuell reduziert werden.
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine kontrollierten Studien bei Kindern und Jugendlichen vor.
Art der Anwendung
Litalir kann vor, während oder nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Während der Therapie soll auf eine genügende Flüssigkeitszufuhr geachtet werden.
Die Kapseln sind mit Wasser ganz zu schlucken ohne zu kauen oder zu lutschen. Sie sollen nicht geöffnet werden. Bei der Handhabung sollten möglichst Einmalhandschuhe verwendet werden respektive unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollten die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung der Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen. Beschädigte Kapseln dürfen nicht eingenommen werden, sondern sollten fachgerecht entsorgt werden. Wird Pulver aus der Kapsel verschüttet, soll dieses mit einem feuchten Wegwerf-Tuch aufgenommen und in einem verschlossenen Behältnis fachgerecht entsorgt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Litalir soll nicht angewendet werden bei schwerer Knochenmarkdepression, Leukopenie (<2,5x109 Leukozyten/l), Thrombozytopenie (<100x109 Thrombozyten/l) oder schwerer Anämie.
Patienten, die mit Litalir behandelt werden und immunsupprimiert sind, dürfen nicht mit Lebendimpfstoffen geimpft werden (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei der Behandlung einer chronisch-myeloischen Leukämie sollte die Verwendung von Hydroxycarbamid auf die Vorbehandlungs- oder palliative Phase dieser Krankheit beschränkt werden.
Hydroxycarbamid kann eine Knochenmarkdepression bewirken; Leukopenie ist im Allgemeinen die erste und am häufigsten vorkommende Erscheinungsform dieser Depression. Thrombozytopenie und Anämie treten weniger häufig und selten ohne vorangehende Leukopenie auf. Eine Knochenmarkdepression ist wahrscheinlicher bei Patienten mit einer vorhergehenden Radiotherapie oder zytostatischen Chemotherapie. Litalir ist bei diesen Patienten mit Vorsicht anzuwenden. Die Myelosuppression bildet sich zurück, wenn die Therapie unterbrochen wird.
Eine vorliegende schwere Anämie muss vor Beginn der Therapie mit Litalir korrigiert werden (siehe «Kontraindikationen»).
Veränderungen der Erythrozyten: eine megaloblastische Erythropoese, die selbst-limitierend ist, wird häufig am Anfang der Behandlung mit Litalir beobachtet. Die morphologische Veränderung gleicht der perniziösen Anämie, ist aber nicht auf einen Vitamin B12- oder Folsäure-Mangel zurückzuführen. Makrozytose kann die gelegentliche Entwicklung von Folsäuremangel verschleiern; eine regelmässige Bestimmung des Folsäurewerts im Serum wird daher empfohlen.
Hydroxycarbamid kann die Plasma Eisen-Clearance und die Eisenverwertung durch die Erythrozyten reduzieren. Es scheint jedoch die Überlebenszeit der roten Blutkörperchen nicht zu verändern.
Patienten, die in der Vergangenheit eine Strahlentherapie erhalten haben, können eine Verschlimmerung eines Erythems nach Bestrahlung haben, wenn Litalir verabreicht wird.
Bei HIV-infizierten Patienten sind während einer Therapie mit Hydroxycarbamid und Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin, Fälle von Pankreatitis (fatal und nicht fatal) aufgetreten. In der Postmarketing-Phase wurde bei HIV-Patienten, die Hydroxyurea sowie eine antiretrovirale Therapie erhielten, über Hepatotoxizität und Leberversagen mit tödlichem Ausgang berichtet, wobei die Todesfälle meist bei Patienten beobachtet wurden, welche die Kombination Hydroxyurea/Didanosin/Stavudin erhielten. Daher sollte diese Kombination vermieden werden. Periphere Neuropathien (in einigen Fällen schwerwiegend) wurden bei HIV-infizierten Patienten berichtet, die gleichzeitig mit Hydroxycarbamid sowie antiretroviralen Arzneimitteln wie Didanosin, mit oder ohne Kombination mit Stavudin behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungenfibrose, Lungeninfiltration, Pneumonitis und Alveolitis/allergischer Alveolitis wurden bei gegen myeloproliferative Neoplasien behandelten Patienten berichtet und können tödlich verlaufen. Patienten, bei denen Pyrexie, Husten, Dyspnoe oder andere Atemwegssymptome auftreten, sind engmaschig zu überwachen, zu untersuchen und zu behandeln. Ein sofortiges Absetzen von Hydroxycarbamid sowie eine Behandlung mit Kortikosteroiden scheinen mit einem Abklingen der die Lunge betreffenden Ereignisse einherzugehen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es wurde über Sekundärleukämie bei Patienten berichtet, welche aufgrund ihrer myeloproliferativen Erkrankungen wie Polycythaemia vera und essentieller Thrombozythämie länger mit Litalir behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, ob dieser leukämogene Effekt sekundär auf Litalir oder auf die Grunderkrankung des Patienten zurückzuführen ist.
Über Hautkrebs bei Patienten unter Langzeittherapie wurde berichtet. Patienten sollen darauf hingewiesen werden, Ihre Haut vor der Sonne zu schützen sowie auf Veränderung selbst zu untersuchen. Bei Routine-Arztbesuchen soll auf Sekundärmalignitäten untersucht werden.
Die Harnsäurespiegel können unter Behandlung mit Litalir ansteigen. Eine urikosurische Behandlung soll in diesen Fällen erfolgen.
Bei Patienten mit myeloproliferativen Erkrankungen sind während der Behandlung mit Hydroxycarbamid sehr selten Gefässulzerationen und Gangrän beobachtet worden. Die Veränderungen wurden vor allem bei Patienten festgestellt, die in der Vergangenheit mit Interferon behandelt wurden oder behandelt werden. Aufgrund des teilweise schwerwiegenden klinischen Ausganges der Gefässulzerationen sollte die Behandlung mit Hydroxycarbamid unterbrochen werden, wenn solche Nebenwirkungen beobachtet werden.
Litalir soll bei Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen, Niereninsuffizienz»).
Über einige Fälle von hohem Fieber (>39 °C) bei gleichzeitigem Auftreten von Beschwerden im Magen-Darm-Trakt, Herzkreislaufsystem, der Atemwege, dem Bewegungsapparat, der Leber oder der Gallenwege, sowie der Haut, die eine Hospitalisierung erforderten, wurde berichtet. Diese Symptome traten typischerweise innerhalb von 6 Wochen nach Therapiebeginn auf und verschwanden unmittelbar nach Abbruch der Hydroxycarbamid-Therapie. Nach Wiederaufnahme der Therapie trat das Fieber innerhalb von 24 Stunden erneut auf (siehe „Unerwünschte Wirkungen“, Arzneimittelfieber).

Interaktionen

Es liegen keine PK-/PD-Interaktionsstudien vor.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Litalir mit Lebendvakzinen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlichen systemischen Impferkrankung. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann durch Litalir verringert sein. Lebendvakzine werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen. Die Anwendung von Lebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen.
Bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxycarbamid und anderen myelosuppressiven Arzneimitteln oder einer Strahlentherapie besteht ein erhöhtes Risiko einer Knochenmarkdepression oder anderer unerwünschter Wirkungen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Fötus gezeigt (Teratogenität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Die Tierstudien ergeben jedoch klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus. Die Anwendung in der Schwangerschaft ist kontraindiziert.
Frauen, die schwanger werden könnten, sollen während einer Behandlung mit Litalir eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Da Hydroxycarbamid potentiell mutagen sein könnte, sollen im Rahmen von Therapien mit dieser Substanz auch Männer im zeugungsfähigen Alter sichere Verhütungsmethoden anwenden, und zwar während und für mindestens ein Jahr nach der Therapie.
Stillzeit
Hydroxycarbamid geht in die Muttermilch über. Während einer Behandlung mit Litalir darf nicht gestillt werden.
Fertilität
Bei Männern wurden, zum Teil reversibel, Azoospermie oder Oligospermie beobachtet. Männliche Patienten sollten vor Therapiebeginn über die Möglichkeit einer Spermienkonservierung informiert werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Da Litalir Schläfrigkeit und andere neurologische Wirkungen verursachen kann, ist eine Beeinträchtigung der Reaktionsfähigkeit nicht auszuschliessen.

Unerwünschte Wirkungen

Die dosislimitierende Toxizität ist die Hämatotoxizität.
Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:
«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (kann anhand der verfügbaren Postmarketing-Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Selten: Gangrän.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen)
Häufig: Hautkrebs unter Langzeittherapie.
Häufigkeit nicht bekannt: Sekundärleukämie.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (36%), Thrombozytopenie (17%), Anämie (22%).
Häufig: Knochenmarkversagen.
Selten: Verminderte Zahl an CD4-Lymphozyten.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (33%).
Selten: Tumorlysesyndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Halluzination, Verwirrung.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Konvulsionen, Schwindel, periphere Neuropathie, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Lungenfibrose, Lungeninfiltration, Kurzatmigkeit (Dyspnoe)
Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis, Alveolitis, allergische Alveolitis, Husten.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Stomatitis (23%), Übelkeit (32%), Erbrechen (36%), Diarrhoe (22%), Verstopfung (16%), Magenbeschwerden (24%), Mucositis (49%), Dyspepsie (25%).
Häufig: Pankreatitis1.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Häufig: Hepatotoxizität1, Erhöhung der Leberenzyme, Cholestase, Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Haarausfall (23%) und Hyperpigmentierung (12%).
Häufig: makulopapulöser Ausschlag, Hautulzerationen, Erythem und Erkrankungen der Nägel.
Selten: Gefässentzündung der Haut, Dermatomyositis, papulöser Ausschlag, Abschälung der Haut, Atrophie von Haut und Nägeln.
Sehr selten: Nagelpigmentierung.
Häufigkeit nicht bekannt: Kutaner Lupus erythematodes.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufigkeit nicht bekannt: Systemischer Lupus erythematodes.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Erhöhung des Kreatinins (13%) und der Harnsäure (34%) im Blut.
Häufig: Erhöhung des Harnstoffs im Blut.
Selten: Dysurie.
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig: Fieber (19%), Schüttelfrost (10%), Malaise (30%), Asthenie (37%).
Sehr selten: Arzneimittelfieber.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Oligospermie (12%).
Häufig: Azoospermie.
1 Meldungen von Pankreatitis und Hepatotoxizität bei HIV-infizierten Patienten, die Hydroxycarbamid in Kombination mit antiretroviralen Arzneimitteln, insbesondere Didanosin und Stavudin, erhalten haben.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome
Bei Patienten, die die 7-fache Menge der empfohlenen Dosis erhielten, wurde über akut toxische Effekte an der Schleimhaut berichtet. Wundsein, violette Erytheme, Ödeme an den Handflächen und Fusssohlen mit nachfolgendem Abschuppen, ausgeprägte generalisierte Hyperpigmentation der Haut und schwere akute Stomatitis wurden beobachtet.
Behandlung
Die Behandlung erfolgt symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX05
Wirkungsmechanismus
Hydroxycarbamid ist ein spezifischer Hemmer der R2-Untereinheit der Ribonukleotidreduktase und inhibiert in der S-Phase des Zellzyklus die DNS-Synthese und Repairmechanismen.
Hydroxycarbamid hat einen schnellen Wirkungseintritt.
Hydroxycarbamid kann die Plasma-Eisenclearance verzögern und die Eisenverwertung der Erythrozyten reduzieren, ohne deren Überlebenszeit zu verändern.
Pharmakodynamik
Keine Daten vorhanden.
Klinische Wirksamkeit
Keine Daten vorhanden.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Gabe wird Hydroxycarbamid schnell mit einer tmax von 1-2 Stunden aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Die Bioverfügbarkeit, obwohl nicht genau bestimmt, scheint hoch zu sein, da die nach oraler Gabe und i.v.-Verabreichung gemessenen Blutspiegel in vergleichbaren Patientengruppen ähnlich sind.
Die maximalen Serumwerte Cmax nach oralen Dosen von 40 bis 80 mg/kg betragen 0,5 bis 2,0 mmol/l.
Es sind keine Untersuchungen zum Einfluss von Nahrung auf die Absorption von Hydroxycarbamid vorhanden.
Distribution
Hydroxycarbamid verteilt sich im Körperwasser, passiert bei höheren Blutspiegeln die Blut-Hirnschranke (maximale Liquorkonzentrationen werden 3 h nach einer oralen Verabreichung gefunden) und wurde in Aszites, Pleuralergüssen und der Muttermilch gefunden. Es finden sich keine Angaben über die Bindung an Plasmaproteine. Die Plazentagängigkeit ist beim Menschen nicht bestimmt worden, doch tritt beim Tier Hydroxycarbamid in die Feten über (entsprechend wird eine teratogene Wirkung beobachtet).
Metabolismus
Hydroxycarbamid wird in der Leber teilweise metabolisiert. Es wird zu einem Stickoxid (freies Radikal) umgewandelt, von dem vermutet wird, dass es die Wirksubstanz darstelle. Es ist nicht klar, ob beim Menschen ein Abbau auch zu Harnstoff und Kohlendioxid oder zu Hydroxylamin stattfindet.
Elimination
Die Serum-Halbwertszeit von Hydroxycarbamid beträgt 3,5 h bis 5 h. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Nieren, zu 30-60% als unverändertes Hydroxycarbamid.
Bei wiederholter täglicher Verabreichung besteht keine Kumulation.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz sowie in der Pädiatrie liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Knochenmarkschädigungen, lymphoide Atrophie in der Milz und degenerative Veränderungen im Epithel des Dünn- und Dickdarmes sind toxische Effekte, die in Tierstudien beobachtet wurden. Das mögliche Risiko von ähnlichen Effekten beim Menschen muss berücksichtigt werden.
Mutagenität
Hydroxycarbamid zeigte in herkömmlichen Testsystemen genotoxische Eigenschaften.
Karzinogenität
Die präklinischen Informationen über das karzinogene Potential von Hydroxycarbamid sind gering. Eine 12-Monats-Studie an Mäusen, bei der das Auftreten von Lungentumoren untersucht wurde, zeigte kein karzinogenes Potential von Hydroxycarbamid.
Reproduktionstoxizität
Die Teratogenität von Hydroxycarbamid wurde bei vielen Tierarten, darunter Ratte, Maus und Kaninchen, nachgewiesen. Die grosse Vielfalt teratogener Effekte beinhaltete den Tod einer grossen Anzahl Embryos, deformierte Extremitäten, neurale Defekte und Verhaltensstörungen. Ausserdem beeinflusste Hydroxycarbamid bei wiederholter Gabe die Spermatogenese und die Motilität der Spermien von Mäusen.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Studien haben gezeigt, dass es zu einer analytischen Interferenz von Hydroxycarbamid mit Enzymen (Urease, Urikase und Laktatdehydrogenase) zur Bestimmung von Harnstoff, Harnsäure und Milchsäure kommt, welche zu fälschlicherweise erhöhten Werten bei Patienten unter Behandlung mit Hydroxycarbamid führt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Wie bei allen Zytostatika müssen beim Umgang und der Entsorgung von Litalir die üblichen Vorschriften für Zytostatika befolgt werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

52958 (Swissmedic).

Packungen

Kapseln zu 500 mg: 100 A

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

Juli 2019.

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