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Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase I und II-Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» im Dosisbereich von 100-750 mg/m2 und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema «wöchentlich» im Dosisbereich von 50-180 mg/m2 untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet.
Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m2 (n=47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan ungefähr 6.2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24.8 resp. 0.56 µg h/ml.
Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m2 (n=64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (Cmax) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1.7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10.2 resp. 0.23 µg h/ml.
Es wurden keine Hinweise für eine Kumulation von Irinotecan oder von SN-38 beobachtet.
Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vdss) betrug im Mittel 150 l/m2. Die in vitro gemessene Plasmaproteinbindung beträgt für Irinotecan ungefähr 65% und für SN-38 ca. 95%.
Irinotecan ist im Speichel, Schweiss sowie in der Pleuraflüssigkeit quantitativ nachweisbar.
Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von 14C-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen.
Metabolismus
Irinotecan (CPT-11) unterliegt einer extensiven metabolischen Umwandlung durch verschiedene Enzymsysteme: eine Hydrolyse durch Carboxylesterasen transformiert Irinotecan zum aktiven Metaboliten SN-38, CYP3A4-vermittelter oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring führt zu verschiedenen pharmakologisch inaktiven Oxidationsprodukten, wovon eines mittels Carboxylesterasen zu SN-38 hydrolisiert werden kann, und eine UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung führt von SN-38 zum inaktiven Metaboliten SN-38-Glukuronid (SN-38G).
Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt vom Glutaminsäurederivat, SN-38-Glukuronid und von SN-38.
Elimination
Die Abnahme der Plasmaspiegel von Irinotecan steht in Übereinstimmung mit einem 2-Kammer- resp. 3-Kammer-Modell.
Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 15 l/h/m2, die terminale Halbwertszeit 10 h.
Mehr als 50% einer i.v. verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden, 33% in den Faeces und 22% im Urin.
SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0.5% der Irinotecan-Dosis).
An der biliären Sekretion von Irinotecan und seinen Metaboliten sind die ATP-abhängigen Exportsysteme MRP-2 und MXR beteiligt.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1.5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m2 zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m2 bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.
Niereninsuffizienz
Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt.

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