Pharmakokinetik

Absorption
Tramadol wird nach oraler Gabe zu über 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von oral appliziertem Tramadol liegt mit ca. 68% im Vergleich zu anderen Analgetika in einem ausserordentlich günstigen Bereich und ist unabhängig von gleichzeitiger Nahrungsaufnahme. Der First-pass-Stoffwechsel stellt sich nach oraler Gabe auf maximal 30% ein.
Nach wiederholter oraler Administration von Tramadol Retardtabletten konnte in Multi-dose-Studien gezeigt werden, dass die Bioverfügbarkeit auf ca. 70–90% ansteigt, während die anderen pharmakokinetischen Parameter unverändert bleiben. Dies ist wahrscheinlich auf eine Reduktion des First-pass-Metabolismus zurückzuführen.
Die Halbwertszeit der Verteilungsphase t½α beträgt etwa 0,8 h. Die maximalen Plasmakonzentrationen Cmax betragen nach Applikation von 100 mg in flüssiger Form 309 ± 90 ng/ml und werden nach 1,2 h erreicht.
Nach Anwendung von 100 mg Tramadol retardiert werden nach 4,9 h maximale Plasmakonzentrationen von Cmax = 141 ± 40 ng/ml erreicht. Nach Anwendung von 200 mg Tramadol retardiert stellt sich nach 4,8 h Cmax auf 260 ± 62 ng/ml ein.
Die relative Bioverfügbarkeit von Tramadol war bei den geprüften Dosisstärken von 100 und 200 mg vergleichbar mit dem nicht-retardierten Präparat.
Die Relation zwischen Serumkonzentration und analgetischer Wirkung von Tramadol ist dosisabhängig, jedoch mit grossen Abweichungen im Einzelfall. Eine Serumkonzentration von 100–300 ng/ml ist im Regelfall wirksam.
Distribution
Tramadol weist eine hohe Gewebeaffinität auf. Das Verteilungsvolumen beträgt 203 ± 40 l. Die Bindung an Serumproteine beträgt etwa 20%.
Tramadol überwindet die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta. Es findet sich in der Muttermilch zusammen mit seinem O-Desmethylderivat in sehr geringen Mengen (0,1% resp. 0,02% der applizierten Dosis).
Metabolismus
Tramadol wird beim Menschen im Wesentlichen durch N- und O-Demethylierung sowie durch Konjugation der O-Demethylierungsprodukte mit Glucuronsäure metabolisiert. Nur O-Desmethyltramadol ist pharmakologisch aktiv, tritt im Blut aber in geringerer Konzentration auf als Tramadol selbst.
Nach tierexperimentellen Befunden übertrifft O-Desmethyltramadol die Wirkungsstärke der Muttersubstanz um den Faktor 2–4. Seine Eliminationshalbwertszeit t½β beträgt 7,9 h und liegt in der gleichen Grössenordnung wie Tramadol.
Die Hemmung der an der Biotransformation von Tramadol beteiligten Isoenzyme CYP3A4 und/oder CYP2D6 kann die Plasmakonzentration von Tramadol oder seines aktiven Metaboliten beeinflussen.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit t½β von Tramadol beträgt unabhängig von der Art der Applikation etwa 6 h.
Tramadol und seine Metaboliten werden fast vollständig (zu 90%) renal eliminiert. Dabei wird etwa 1/4 bis 1/3 des Wirkstoffs unverändert im Urin ausgeschieden. Therapeutische Komplikationen durch langsam eliminierte Metaboliten sind somit bei der Mehrfachapplikation nicht zu erwarten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Störungen der Leber- oder Nierenfunktion muss mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit gerechnet werden, die jedoch relativ gering ist, solange eines dieser beiden Ausscheidungsorgane weitgehend intakt ist.
Bei Patienten mit Leberzirrhose wurden Eliminationshalbwertszeiten für Tramadol von etwa 13 h, im Extremfall von 22 h, bestimmt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Störungen der Leber- oder Nierenfunktion muss mit einer Verlängerung der terminalen Halbwertszeit gerechnet werden, die jedoch relativ gering ist, solange eines dieser beiden Ausscheidungsorgane weitgehend intakt ist.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance <5 ml/min) betrugen die Werte etwa 11 h, im Extremfall etwa 20 h.
Ältere Patienten
Die Altersabhängigkeit der Tramadol-Pharmakokinetik ist gering und für die Therapie bedeutungslos.
Bei chronischen Schmerzen ist im Regelfall eine Dosisanpassung bei älteren Patienten (bis 75 Jahre) ohne klinisch manifeste Leber- oder Niereninsuffizienz nicht erforderlich.
Bei alten Patienten (über 75 Jahre) kann es zu einer Verlängerung der Elimination kommen. Infolgedessen sind die Dosierungsintervalle gegebenenfalls zu verlängern.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nach oraler Einzeldosis und Mehrfachdosis-Verabreichung an Patienten im Alter von 1 Jahr bis 16 Jahren war im Allgemeinen ähnlich wie bei Erwachsenen, wenn die Dosierung bezogen auf das Körpergewicht eingestellt wurde, aber mit einer höheren interindividuellen Variabilität in Kindern im Alter von 8 Jahren und darunter.
Bei Kindern im Alter unter 1 Jahr sind die Pharmakokinetik von Tramadol und O-Desmethyltramadol nicht vollständig charakterisiert worden. Informationen aus Studien, die diese Altersgruppe einschliessen, deuten darauf hin, dass die Bildungsrate von O-Desmethyltramadol via CYP2D6 bei Neugeborenen kontinuierlich ansteigt und das Niveau der CYP2D6-Aktivität von Erwachsenen etwa im Alter von 1 Jahr erreicht. Darüber hinaus können ein nicht ausgereiftes Glucuronidierungssystem und eine nicht ausgereifte Nierenfunktion zu einer verlangsamten Elimination und Akkumulation von O-Desmethyltramadol bei Kindern im Alter unter 1 Jahr führen, darum soll Tramadol in dieser Alterskategorie nicht angewendet werden.