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Information for professionals for Riamet®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: P01BF01
Riamet enthält eine fixe Kombination aus Artemether und Lumefantrin im Verhältnis 1:6 die als Malariamittel gegen Schizonten wirkt. Artemether ist ein semisynthetisches chirales Acetalderivat von Artemisinin das aus der Pflanze Artemisia annua isoliert wird. Lumefantrin ist eine racemische Mischung eines synthetischen Fluorenderivats. Wie andere Malariamedikamente (Chinin, Mefloquin, Halofantrin) gehört Lumefantrin zur Familie der Arylaminoalkohole.
Der Ort der antiparasitären Wirkung beider Komponenten ist die Nahrungsvakuole des Malaria-Parasiten. Man nimmt an, dass Lumefantrin dort mit dem Polymerisationsprozess interferiert, der die Umwandlung von Haemin, einem toxischen Zwischenprodukt des Hämoglobinabbaus, in das nicht toxische Malariapigment Haemozin, bewirkt. Artemether kann andererseits toxische, reaktive Metaboliten als Resultat der Interaktion seiner Endoperoxid-Brücke und dem Haem-Eisen erzeugen. Sowohl Artemether als auch Lumefantrin haben eine sekundäre Hemmwirkung auf die Nukleinsäure- und Proteinsynthese.
Es ist berichtet worden, dass Riamet Aktivität in Bezug auf die Beseitigung von Gametozyten aufweist.
Klinische Wirksamkeit
Daten aus in vitro- und in vivo-Studien zeigen bisher, dass Riamet keine Resistenz induzierte.
Seit 2015 gibt es in Südostasien Fälle einer Resistenz gegen Artemisinine. Studien mit Riamet in dieser Region zeigten eine verzögerte Parasiten-Clearance (erkennbar an einem höheren Anteil an Patienten mit Parasitämie an Tag 3 nach Behandlungsbeginn), wenngleich die Gesamtwirksamkeit bei Messung der Heilungsraten nach 28 Tagen immer noch hoch war (WHO 2014). Aus Afrika liegen lediglich vereinzelte Meldungen über eine verzögerte Parasiten-Clearance vor, und es war keine eindeutige Tendenz in Richtung einer Resistenzentwicklung erkennbar.
Behandlung der akuten, unkomplizierten, durch P. falciparum hervorgerufenen Malaria
Die Wirksamkeit von Riamet-Tabletten wurde im Rahmen der Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria, die durch P. falciparum hervorgerufen wird, beurteilt. Die unkomplizierte Malaria wird als symptomatische P. falciparum-bedingte Malaria ohne Anzeichen und Symptome einer schweren Malaria oder Hinweise auf Funktionsstörungen lebenswichtiger Organe definiert. Bei der Mehrzahl der Patienten lag die Parasitendichte bei Studienbeginn zwischen 500/µl und 200'000/µl (Parasitämie von 0.01% bis 0.4%). Die Studien wurden bei teilimmunen und nicht immunen Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) mit unkomplizierter Malaria in Thailand, dem subsaharischen Afrika, Europa und Südamerika durchgeführt. Patienten mit klinischen Merkmalen einer schweren Malaria oder schweren Beeinträchtigungen der Herz-, Nieren- oder Leberfunktion wurden ausgeschlossen.
Es wurden fünf Studien mit dem Sechs-Dosen-Schema durchgeführt sowie eine Studie, in der das Sechs-Dosen-Schema mit einem Vier-Dosen-Schema verglichen wurde
Riamet-Tabletten wurden beim Sechs-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24, 36, 48 und 60 Stunden und beim Vier-Dosen-Schema zu den Zeitpunkten 0, 8, 24 und 48 Stunden verabreicht. Die Wirksamkeitsendpunkte umfassten:
28-Tage-Heilungsrate, definiert als Anteil der Patienten mit Clearance der asexuellen Parasiten (erythrozytäres Stadium) innerhalb von 7 Tagen ohne erneutes Auftreten bis zum Tag 28.
Parasiten-Clearance-Zeit (PCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten vollständigen Verschwinden der asexuellen Parasiten, welches während der folgenden 48 Stunden anhält.
Fieber-Clearance-Zeit (FCT), definiert als die Zeit von der Einnahme der ersten Dosis bis zum ersten Abfall der Körpertemperatur unter 37.5 °C, welcher mindestens 48 Stunden anhält (nur bei Patienten mit einer Ausgangstemperatur von >37.5 °C).
Die modifizierte Intent-to-Treat-Population (mITT) umfasst alle Patienten mit bestätigter Malaria-Diagnose, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten. Auswertbare Patienten sind grundsätzlich alle Patienten, bei welchen an Tag 7 und 28 jeweils eine parasitologische Untersuchung durchgeführt wurde oder bei welchen an Tag 28 ein Therapieversagen vorlag.
Tabelle 1: Zusammenfassung klinischer Wirksamkeitsstudien:

Studiennummer

Studiendesign

Anzahl der Patienten

Population

Jahr/
Studienort

Riamet

Vergleich

A025

Doppelblinde, randomisierte (1:1:1), vergleichende Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit von zwei 6-Dosis-Schemata vs. 4-Dosis-Schema

6 Dosen über 60 Stunden: 118
6 Dosen über 96 Stunden: 121
4 Dosen über 48 Stunden: 120

-

Erwachsene/Kinder
(≤12 Jahre,
n = 43)

1996-97 Thailand

A026

Offene, randomisierte (3:1), konfirmatorische Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas im Vergleich zu Mefloquin-Artesunat (MAS)

150

Mefloquin-Artesunat: 50

Erwachsene/Kinder
(2-12 Jahre,
n = 34)

1997-98
Thailand

A028

Offene, randomisierte (3:1), konfirmatorische Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas im Vergleich zu Mefloquin-Artesunat (MAS)

164

Mefloquin-Artesunat: 55

Erwachsene

1998-99
Thailand

A2401

Offene, randomisierte (3:1), nicht vergleichende Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas bei nicht immunen Patienten

165

-

Erwachsene

2001-05
Europa,
Kolumbien

A2403

Offene, nicht vergleichende Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas

310

-

Kleinkinder/Kinder
(5-25 kg)

2002-03
3 Länder in Afrika

B2303

Prüferverblindete, randomisierte (1:1) Parallelgruppenstudie zur Wirksamkeit und Sicherheit des 6-Dosis-Schemas.

Riamet zerstossene Tablette: 452
Riamet dispergierbare Tablette: 447

-

Kleinkinder/Kinder
(5-35 kg)

2006-07
5 Länder in Afrika

Tabelle 2: Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeitsergebnisse:

Studiennummer

Alter

Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-korrigierte 28-Tage Heilungsrate1 n/N (%) in auswertbaren Patienten

Medianwert FCT2
[25., 75. Perzentil]

Median PCT2
[25., 75. Perzentil]

A0254

3-62 Jahre

93/96 (96.9)

n3=59
35 Stunden [20, 46]

n=118
44 Stunden [22, 47]

A026

2-63 Jahre

130/133 (97.7)

n3=87
22 Stunden [19, 44]

NA

A028

12-71 Jahre

148/154 (96.1)

n3=76
29 Stunden [8, 51]

n=164
29 Stunden [18, 40]

A2401

16-66 Jahre

119/124 (96.0)

n3=100
37 Stunden [18, 44]

n=162
42 Stunden [34, 63]

A2403

2 Monate-9 Jahre

289/299 (96.7)

n3=309
8 Stunden [8, 24]

n=310
24 Stunden [24, 36]

B2303CT

3 Monate-12 Jahre

403/419 (96.2)

n3=323
8 Stunden [8, 23]

n=452
35 Stunden [24, 36]

B2303DT

3 Monate-12 Jahre

394/416 (94.7)

n3=311
8 Stunden [8, 24]

n=446
34 Stunden [24, 36]

1 Wirksamkeit anhand der Heilungsrate, basierend auf der mikroskopischen Untersuchung von Blutausstrichen
2 mITT-Population (mITT: Modified-Intent-to-Treat)
3 Für Patienten, die nur bei Baseline eine Körpertemperatur von >37,5 °C aufwiesen
4 Gruppendaten werden nur für das 6-Dosis-Schema über 60 Stunden hinweg präsentiert.
CT Zerstossen verabreichte Riamet-Tabletten
DT Riamet dispergierbare Tabletten
Tabelle 3: Klinische Wirksamkeits-Studien in Abhängigkeit des Körpergewichts pädiatrischer Patienten:

Studiennummer
Gewichtskategorie

Medianwert PCT1
[25., 75. Perzentil]

PCR-korrigierte 28-Tage Heilungsrate2 n/N (%) in auswertbaren Patienten

Studie A2403

5-<10 kg

24 [24, 36]

145/149 (97.3)

10-<15 kg

35 [24, 36]

103/107 (96.3)

15-25 kg

24 [24, 36]

41/43 (95.3)

Studie B2303CT

5-<10 kg

36 [24, 36]

65/69 (94.2)

10-<15 kg

35 [24, 36]

174/179 (97.2)

15-<25 kg

35 [24, 36]

134/140 (95.7)

25-35 kg

26 [24, 36]

30/31 (96.8)

Studie B2303DT

5-<10 kg

36 [24, 43]

74/78 (94.9)

10-<15 kg

35 [24, 36]

156/168 (92.9)

15-<25 kg

25 [24, 36]

137/142 (96.5)

25-35 kg

26 [24, 36]

27/28 (96.4)

1 mITT-Population (mITT: Modified-Intent-to-Treat)
2 Wirksamkeit anhand der Heilungsrate, basierend auf der mikroskopischen Untersuchung von Blutausstrichen
CT Zerstossen verabreichte Riamet-Tabletten
DT Riamet dispergierbare Tablette
Studie A025 war eine randomisierte, doppelblinde Studie in zwei Zentren in Thailand bei Erwachsenen und Kindern (≥2 Jahren), die das Vier-Dosen-Schema von Riamet-Tabletten (über einen Zeitraum von 48 Stunden verabreicht) mit einem Sechs-Dosen-Schema (über einen Zeitraum von 60 Stunden verabreicht) verglich. Die PCR-korrigierte 28-Tage-Heilungsrate der auswertbaren Patienten betrug im Behandlungsarm mit Riamet-Tabletten nach dem Sechs-Dosen-Schema 96.9% (93/96) im Vergleich zu 83.3% (85/102) im Behandlungsarm mit dem Vier-Dosen-Schema.
Studien A026, A028, A2401, A2403 und B2303: In diesen Studien wurden Riamet-Tabletten nach dem Sechs-Dosen-Schema verabreicht.
In Studie A026 erhielten insgesamt 150 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥2 Jahren Riamet-Tabletten. In Studie A028 erhielten insgesamt 164 Erwachsene und Kinder im Alter von ≥12 Jahren Riamet-Tabletten. Beide Studien wurden in Thailand durchgeführt.
Studie A2401 war eine Studie bei 165 nicht immunen Erwachsenen, die in Regionen lebten, in welchen die Malaria nicht endemisch ist (Europa und Kolumbien), und sich auf einer Reise in endemische Regionen eine akute, unkomplizierte P.falciparum-bedingte Malaria zugezogen hatten.
Studie A2403 wurde in Afrika bei 310 Säuglingen und Kindern im Alter von 2 Monaten bis 9 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis 25 kg und einer axillaren Körpertemperatur ≥37.5 °C durchgeführt.
Studie B2303 wurde in Afrika bei 899 Säuglingen und Kindern im Alter von 3 Monaten bis 12 Jahre mit einem Körpergewicht von 5 bis <35 kg mit Fieber (≥37.5 °C axillar oder ≥38 °C rektal) oder Fieber in den vorausgegangenen 24 Stunden durchgeführt. Primäres Ziel war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der Tabletten zum Herstellen einer Suspension zum Einnehmen gegenüber den (zerstossen verabreichten) Tabletten hinsichtlich der PCR-korrigierten parasitologischen 28-Tage-Heilungsrate.
Die Ergebnisse der PCR-korrigierten 28-Tage-Heilungsrate, der medianen Parasiten-Clearance-Zeit (PCT) und der Fieber-Clearance-Zeit (FCT) sind in Tabelle 3 dargestellt.
Riamet ist aktiv gegen Blutformen von P. vivax, jedoch nicht gegen Hypnozoiten.
QT/QTc-Verlängerung
In einer parallelen Studie an gesunden Erwachsenen mit je einer Placebo- und Moxifloxacinkontrollgruppe (n=42 pro Gruppe) wurde die Verabreichung von Riamet im 6-Dosis-Schema mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang gebracht. Die durchschnittliche Abweichung vom Ausgangswert betrug 68, 72, 96 und 108 h nach der ersten Dosis je 7.45, 7.29, 6.12 und 6.84 msec. 156 und 168 h nach der ersten Dosis war die Abweichung vom Ausgangswert für QTcF gleich null. Bei keinem Probanden betrug die Abweichung nach oben im Vergleich zum Ausgangswert >30 msec und bei keinem Probanden betrug der absolute Wert >500 msec. Die Moxifloxacinkontrolle wurde im Vergleich mit der Placebogruppe über einen Zeitraum von 12 h nach der Einzeldosis mit einer QTcF-Verlängerung in Verbindung gebracht, wobei die maximale Veränderung 1 h nach der Dosis 14.1 msec betrug.
In klinischen Studien an Kindern im 6-Dosis-Schema wurde bei keinem der Patienten das QTcF-Intervall >500 msec post-baseline gemeldet, wobei in 29.4% der Patienten ein Anstieg des QTcF-Intervall von der Baseline >30 msec und in 5.1% >60 msec zeigten. Bei klinischen Studien an Erwachsenen und Jugendlichen im 6-Dosis-Schema wurde bei 0.2% der Patienten eine QTcF-Verlängerung von >500 msec gemeldet, wobei das QTcF-Intervall von der Baseline >30 msec in 33.9% der Patienten anstieg und in 6.2% der Patienten auf >60 msec.

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