AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Norfloxacinum.
Hilfsstoffe: Keine deklarationspflichtigen Hilfsstoffe.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Filmtablette enthält: Norfloxacinum 400 mg, Excipiens pro compresso obducto.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Norfloxacin-Teva ist angezeigt zur Behandlung von:
komplizierten und unkomplizierten, akuten und chronischen Infektionen der oberen und unteren Harnwege. Sofern Norfloxacin-empfindliche Bakterien die Ursache sind, gilt dies für Zystitis, Pyelitis, Zystopyelitis, Harnwegsinfekte bei urologischen Eingriffen, neurogener Blase und Nierensteinleiden;
akuter bakterieller Gastroenteritis, verursacht durch empfindliche Keime;
Gonokokken-Urethritis, -Zervicitis oder -Proktitis, verursacht durch penicillinase- oder nichtpenicillinaseproduzierende Neisseria gonorrhoeae.
Norfloxacin-Teva ist ferner angezeigt zur Prophylaxe von:
Sepsis bei Patienten mit ausgeprägter Granulozytopenie (in klinischen Studien definiert durch 100 Granulozyten/mm³ während einer Woche oder länger); Norfloxacin-Teva hemmt die endogene aerobe Darmflora, die bei solchen Patienten (z.B. Leukämie-Patienten unter Chemotherapie) eine Sepsis verursachen kann.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Behandlung
Die Empfindlichkeit der kausalen Keime auf Norfloxacin sollte getestet werden. Die Behandlung kann jedoch einsetzen, bevor das Ergebnis vorliegt.
Bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen beträgt die übliche Dosierung für Erwachsene zweimal täglich 400 mg Norfloxacin-Teva 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit.
Bei Frauen mit unkomplizierter akuter Zystitis hat sich eine 3 Tage-Therapie als wirkungsvoll erwiesen.
Zur Behandlung der chronischen rezidivierenden Harnwegsinfektion beträgt die Dosis von Norfloxacin-Teva zweimal täglich 400 mg während bis zu 12 Wochen. Wenn die Behandlung in den ersten 4 Wochen zu einer adäquaten Unterdrückung der Keime führt, kann die Dosierung von Norfloxacin-Teva auf 400 mg täglich gesenkt werden.
Bei akuter bakterieller Gastroenteritis beträgt die übliche Dosierung zweimal täglich 400 mg Norfloxacin-Teva während 5 Tagen.
Bei akuter gonorrhoischer Urethritis, Proktitis oder Zervicitis werden 800 mg Norfloxacin-Teva als Einmaldosis verabreicht. Dies reicht aber möglicherweise nicht aus, um eine begleitende Infektion durch Chlamydien oder Mycoplasmen, resp. eine sogenannte postgonorrhoische Urethritis, zu sanieren.
Prophylaxe
Zur Sepsisprophylaxe bei schwerer Neutropenie beträgt die empfohlene Dosierung 3× täglich 400 mg Norfloxacin-Teva, solange die schwere Neutropenie besteht. Allerdings stehen zurzeit keine Daten zur Verfügung, um eine Behandlung während mehr als 8 Wochen empfehlen zu können.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
In Studien mit Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min./1,73 m², bei welchen eine Hämodialysebehandlung nicht erforderlich war, betrug die Plasmahalbwertszeit ungefähr 8 Stunden. Klinische Studien zeigten keinen Unterschied zwischen der Halbwertszeit von Nor­floxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/Min./1,73 m² und der Halbwertszeit bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 10–30 ml/Min./1,73 m². Daher wird für diese Patienten eine Tablette zu 400 mg proTag empfohlen. Bei dieser Dosierung übersteigt die Norfloxacin - Konzentration in den massgeblichen Geweben oder Körperflüssigkeiten die MHK der meisten auf den Wirkstoff empfindlichen Keime.
Es gibt wenig hinreichende Daten zur Behandlung von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/Min./1,73 m².
Für eine Dosierungsempfehlung bei Gonorrhö liegen unzureichende Erfahrungen vor betreffend Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30 ml/Min./1,73 m² oder weniger.
Bei Patienten mit Typhus abdominalis und einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min./1,73 m² liegen keine Daten vor.
Korrekte Art der Einnahme
Norfloxacin-Teva sollte mindestens eine Stunde vor oder 2 Stunden nach dem Essen oder der Einnahme von Milch eingenommen werden. Falls gleichzeitig Multivitaminpräparate oder andere Präparate die Eisen und/oder Zink enthalten, Antacida mit Magensium- und/oder Aluminiumhydroxid oder Sucralfat sowie Didanosine (Videx) eingenommen werden, sollten diese mindestens 2 Stunden vor oder nach der Einnahme von Norfloxacin-Teva eingenommen werden (vgl. auch Rubrik «Interaktionen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder gegen chemisch verwandte antibakterielle Chinolone.
Bei Patienten mit Anurie ist die Gabe von Norfloxacin-Teva kontraindiziert.
Kinder
Norfloxacin-Teva sollte bei Kindern bis zum Abschluss der Wachstumsphase nicht angewendet werden, da aufgrund von Ergebnissen aus Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim Heranwachsenden nicht ausgeschlossen werden können. Sicherheit und Wirksamkeit von Norfloxacin bei Kindern sind nicht belegt.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Konvulsionen oder anderen zu Krampfanfällen prädisponierenden Faktoren in der Anamnese sollte Norfloxacin-Teva mit Vorsicht verwendet werden. Konvulsionen wurden selten bei Patienten unter Norfloxacin beobachtet.
Unter Norfloxacin-Teva wurde selten Tendinitis und/oder Sehnenruptur beobachtet, besonders bei gleichzeitiger Corticosteroidmedikation. Wenn ein Patient Symptome einer Tendinitis und/oder Ruptur entwickelt, sollte Norfloxacin sofort abgesetzt werden und der Patient entsprechend behandelt werden.
Bei Patienten mit latentem oder bestehendem Defekt der Glucose-6-phosphatase-Aktivität, die mit Chinolonantibiotika einschliesslich Norfloxacin behandelt wurden, wurde selten über hämolytische Reaktionen berichtet.
Chinolone, einschliesslich Norfloxacin können die Anzeichen einer Myasthenia gravis verstärken und zur lebensbedrohlichen Schwächung der Atemmuskulatur führen. Vorsicht ist beim Einsatz von Chinolonen einschliesslich Norfloxacin bei Patienten mit Myasthenia gravis geboten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Einige Chinolone werden mit der Verlängerung des QT-Intervalls des EKGs und mit seltenen Fällen von Arrhythmie in Verbindung gebracht. Während Postmarketing Beobachtung wurden sehr selten über Fälle von Torsade de Pointes bei Patienten, die Norfloxacin einnahmen, berichtet. Diese Berichte betrafen meistens Patienten, die andere Erkrankungen hatten und eine Verbindung mit Norfloxacin konnte nicht bestätigt werden. Bei Arzneimitteln, die eine Verlängerung des QT Intervalls verursachen, kann das Risiko von Arrhythmien gesenkt werden, wenn bei Hypokaliämie, signifikanter Bradykardie oder gleichzeitiger Behandlung mit einem Antiarrhythmikum der Klasse IA oder III auf die Anwendung verzichtet wird. Chinolone sollten bei Patienten die Cisaprid, Erythromycin, Antipsychotika, trizyklische Antidepressiva einnehmen oder eine QT-Verlängerung in der persönlichen oder Familienanamnese haben, mit Vorsicht verwendet werden.
Colitis pseudomembranacea wurde unter fast allen antibakteriellen Behandlungen eineshliesslich Norfloxacin beobachtet, wobei der Schweregrad von leicht bis lebensbedrohend variieren kann. Bei Patienten, die nach Behandlung mit Antibiotika eine Diarrhö entwickeln, sollte diese Diagnose berücksichtigt werden. Studien weisen darauf hin, dass ein Toxin von Clostridium difficile die Hauptursache von antibiotika-assoziierter Colitis ist. Wenn Verdacht auf eine Clostridium difficile (CDAD) assozierte Erkrankung besteht oder bestätigt wurde, sollen Antibiotika, welche nicht gegen C. difficile wirksam sind, abgesetzt und sofort eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Peristaltik hemmende Arzneimittel sind in diesem Fall kontraindiziert.
Bei extremer Sonnenbestrahlung wurden Photosensibilitätsreaktionen beobachtet.
Extreme Sonnenbestrahlung sollte unter Norfloxacin-Therapie vermieden werden. Falls Photosensibilität auftritt, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Norfloxacin wird primär durch die Niere ausgeschieden. Bei schwerer Niereninsuffizienz können daher die Urinkonzentrationen von Norfloxacin erheblich beeinträchtigt sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Probenecid beeinflusst die Serumkonzentration von Norfloxacin nicht, aber die Urinausscheidung des Wirkstoffs nimmt ab.
Wie für andere antibakterielle organische Säuren wurde auch für Norfloxacin in vitro ein Antagonismus mit Nitrofurantoin festgestellt. Dasselbe gilt für Chloramphenicol und Tetracyclin.
Für Quinolone, einschliesslich Norfloxacin, wurde in vitro gezeigt, dass sie CYP 1A2 hemmen. Die gleichzeitige Verwendung von Arzneimitteln, die durch CYP 1A2 metabolisiert werden (z.B. Coffein, Clozapin, Olanzapin, Ropinirol, Tacrin, Theophyllin, Tizanidin), kann zu erhöhten Substratkonzentrationen führen, wenn das Arzneimittel in normalen Dosen gegeben wird. Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Norfloxacin einnehmen, sollten sorgfältig überwacht werden.
Bei gleichzeitigem Einsatz von Theophyllin mit Chinolonen wurden erhöhte Plasmaspiegel von Theophyllin beobachtet.
Selten wurden Theophyllin-bedingte Nebenwirkungen bei gleichzeitiger Verabreichung von Norfloxacin beobachtet. Daher sollten die Theophyllin-Plasmaspiegel überwacht werden und, falls erforderlich, die Theophyllin-Dosis entsprechend angepasst werden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cyclosporin mit Nor­floxacin wurden erhöhte Cyclosporin-Serumspiegel beobachtet. Daher sollten bei gleichzeitigem Einsatz von Cyclosporin und Norfloxacin die Cyclosporinspiegel überwacht werden und die Cyclosporindosis entsprechend angepasst werden.
Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, können den Effekt oraler Antikoagulantien vom Typ Warfarin und seinen Derivaten sowie Fluindione oder ähnliche Substanzen verstärken.
Bei gleichzeitiger Verabreichung dieser Produkte mit Nor­floxacin sollte die Prothrombinzeit, oder andere geeignete Koagulationstests, engmaschig überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen wie Norfloxacin mit Glyburid (einem Sulfonylharnstoffderivat) führte in seltenen Fällen zu schwerwiegender Hypoglykämie. Deshalb wird empfohlen, die Blutzuckerwerte zu überwachen, wenn diese Arzneimittel zusammen verabreicht werden.
Multivitamine, eisen- oder zinkhaltige Produkte, Antazida oder Sucralfat sollten nicht gleichzeitig mit Norfloxacin-Teva verabreicht werden, sondern in einem Abstand von mindestens 2 Stunden, da sie mit der Absorption von Nor­floxacin interferieren können, was zu geringeren Serum- und Urinkonzentrationen von Norfloxacin führen kann.
Didanosin soll nicht gleichzeitig oder innerhalb von 2 Std. nach der Einnahme von Norfloxacin-Teva eingenommen werden, da dieses mit der Absorption interferieren und zu niedrigeren Serum- und Urinspiegeln von Norfloxacin-Teva führen könnte.
Einige Chinolone, einschliesslich Norfloxacin, können auch mit dem Metabolismus von Coffein interferieren. Das kann zu einer verminderten Ausscheidung von Coffein führen und damit die Halbwertszeit von Coffein verlängern, was zu einer Akkumulation von Coffein im Plasma führen kann, wenn coffeinhaltige Produkte während der Einnahme von Norfloxacin konsumiert werden.
Die gleichzeitige Anwendung von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) mit Chinolonen, einschliesslich Norfloxacin, kann das Risiko für eine ZNS-Stimulation und Krampfanfälle erhöhen. Deshalb sollte Norfloxacin bei Patienten, die gleichzeitig NSAR erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.
Tierstudien haben gezeigt, dass die Verabreichung von Chinolonen in Kombination mit Fenbufen zu Konvulsionen führen kann. Daher sollte die gleichzeitige Verabreichung von Chinolonen und Fenbufen vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Norfloxacin-Teva soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Norfloxacin und verwandte Substanzen haben im Tierversuch gezeigt, dass sie Schädigungen des Gelenkknorpels beim heranwachsenden Tier verursachen können. Solche unerwünschten Effekte können beim Menschen nicht ausgeschlossen werden.
Norfloxacin tritt in das Nabelschnurblut und das Fruchtwasser über.
Bei Abgabe von 200 mg Norfloxacin an stillende Mütter liess sich die Wirksubstanz in der Muttermilch nicht nachweisen. Da es sich dabei aber um eine geringe Dosis handelt und andere Chinolone in die Muttermilch gelangen, sollte Norfloxacin höchstens bei zwingender Indikation gegeben werden im Hinblick auf die im Tierversuch nachgewiesenen Knorpelschäden beim wachsenden Organismus.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Norfloxacin-Teva kann das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn, Dosiserhöhung und im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Norfloxacin wurde bei ca. 2900 Patienten in klinischen Studien auf Sicherheit untersucht. Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien beobachtet oder stammen aus Postmarketing Berichten:
Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1000), sehr selten (<1/10’000) und Einzelfälle.
Infektionen und Infestationen
Gelegentlich: vaginale Candidiasis.
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Eosinophilie, Leukopenie, Neutropenie, erniedrigter Hämatokrit, Thrombozytopenie.
Selten: hämolytische Anämie manchmal assoziiert mit Glucose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel.
Sehr selten: Agranulozytose.
Störungen des Immunsystems
Selten: Angioödem, Überempfindlichkeitsreaktion, Vasculitis, anaphylaktische Reaktion, Dyspnoe.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie.
Psychische Störungen
Gelegentlich: Depressionen, Schlafstörungen, Nervosität, Ängstlichkeit.
Selten: Desorientiertheit, Reizbarkeit, Euphorie, Halluzinationen, psychische Störungen, Verwirrtheit, psychotische Reaktionen.
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesie, Sensibilitätsstörung, Dysgeusia, bitterer Geschmack, Krampfanfälle.
Selten: Tremor, Polyneuropathie einschliesslich Guillain-Barre-Syndrom, Myoklonien einschliessliche Exazerbation von Myasthenia gravis.
Augenleiden
Selten: Epiphora, Sehstörung.
Funktionstörungen des Ohrs und des Innenohrs
Selten: Tinnitus.
Sehr selten: Hörverlust.
Gastrointestinale Beschwerden
Häufig: Übelkeit.
Gelegentlich: Durchfall, Bauchschmerzen/-krämpfe, Magenbrennen, Erbrechen, Mundtrockenheit, Flatulenz, Dyspepsie, Dysphagie, Verstopfung, Verdauungsbeschwerden, Unterleibsschmerzen.
Selten: Pankreatitis, pseudomembranöse Kolitis.
Funktionstörungen der Leber und der Galle
Häufig: Erhöhung der ALT (SGPT), AST (SGOT).
Selten: Ikterus, Hepatitis, cholestatische Hepatitis.
Funktionstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Hautausschlag, Pruritus, Urticaria.
Selten: Photosensibilität, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, exfoliative Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell syndrome).
Funktionstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen
Selten: Arthralgie, Myalgie, Arthritis.
Sehr selten: Tendinitis, Sehnenruptur.
Funktionstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Häufig: erhöhtes Serumkreatinin.
Selten: interstitielle Nephritis, Nierenversagen.
Untersuchungen
Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase und LDH.
Sehr selten: erhöhte Kreatinkinase (CK).

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen bezüglich Überdosierung vor.
Im Falle einer Überdosierung sollte der Magen entleert werden, durch Erbrechen oder Magenspülung, und der Patient sollte sorgfältig überwacht und symptomatisch behandelt werden.
Im Falle einer vor kurzem eingetretenen, akuten Überdosierung sollte der Patient angewiesen werden, Calcium-haltige Lösungen zu trinken, um Norfloxacin in einen Calcium-Komplex zu transformieren, welcher nur in sehr geringem Mass aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert wird.
Eine entsprechende Hydration sollte aufrechterhalten werden.
Bei wenigen Patienten, die hohe Dosen Norfloxacin erhielten, wurde eine Kristallurie beobachtet. Diese Patienten sollten genügend trinken, um eine entsprechende Hydration aufrechtzuerhalten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01MA06
Norfloxacin ist ein Chinolincarboxylsäurederivat mit antibakterieller Wirkung zur oralen Verabreichung.
Norfloxacin besitzt im aeroben Bereich ein antibakterielles in vitro-Wirkungsspektrum gegen grampositive und gramnegative Erreger.
Norfloxacin hemmt die bakterielle Desoxyribonukleinsäuresynthese und wirkt bakterizid. Auf molekularer Ebene wurden Norfloxacin in Zellen von Escherichia coli 3 spezifische Vorgänge zugeordnet:
1. Hemmung der ATP-abhängigen und DNS-Gyrase-katalysierten DNS-Verschraubungsreaktion.
2. Hemmung der Entspannung verschraubter DNS.
3. Begünstigung beim Aufbrechen von Doppelstrang-DNS.
Resistenzbildung (Häufigkeit und Mechanismus)
Durch Spontanmutation bedingte Resistenz gegen Norfloxacin wird selten beobachtet (Grössenordnung 10 –12 –10 –­9 ).
Resistenz im Verlaufe der Behandlung mit Norfloxacin trat bei weniger als 1% der Patienten auf. Die folgenden Mikroorganismen sind am ehesten resistenzanfällig:
Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter spp., Enterokokken, Staph. aureus (Methicillin-resistent).
Dank seiner spezifischen Struktur ist Norfloxacin gegen Mikroorganismen wirksam, die gegen andere organische Säuren wie Nalidixin-, Oxolin-, Pipemidsäure sowie Cinoxacin und Flumequin resistent sind. In vitro-Resistenz gegen Norfloxacin bedeutet auch Resistenz gegen die genannten organischen Säuren. Vorläufige Studien lassen vermuten, dass Norfloxacin-resistente Keime auch gegen Pefloxacin, Ofloxacin, Ciprofloxacin und Enoxacin resistent sind.
Norfloxacin zeigt keine Kreuzresistenz mit strukturell nicht verwandten Substanzen wie Penicillinen, Cephalosporinen, Tetracyclinen, Makroliden, Aminocyclitolen, Sulfonamiden, 2–4-Diaminopyrimidinen oder deren Kombinationen (z.B. Co-Trimoxazol).
Antimikrobielles in vitro-Wirkungsspektrum von Norfloxacin
Die Auswertung der gesamten klinischen Erfahrungen mit Norfloxacin zeigt eine gute Übereinstimmung zwischen den Empfindlichkeitstests in vitro und der bakteriologischen und klinischen Wirksamkeit.
Das Vorkommen von Resistenzen kann bei bestimmten Speuzies geographisch schanken und sich mit der Zeit verändern, weshalb lokale Resistenzdaten wünschenswert sind, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen. Die unten stehende Tabelle kann nur einen Anhalt für die Wahrscheinlichkeit geben, ob die Mikroorganismen Norfloxacin-sensibel sein werden oder nicht.
Tabelle 1. Empfindliche Organismen*

                         Zahl  Bereich        Mitt- 
                         der   (mg/l)         lere  
                         Iso-                 MHK90 
                         late  Min     Max    (mg/l)
Aeromonas hydrophila     83    ≤0,015  >32    0,5  
Citrobacter freundii     210   0,03    >32    8     
Enterobacter aerogenes   204   0,03    >32    >32   
Enterobacter cloacae     238   ≤0,015  >32    8    
Enterococcus faecalis    242   0,5     >32    >32   
Escherichia coli         258   ≤0,015  >32    >32  
Escherichia coli ESBL+   19    0,06    >32    >32   
Escherichia coli ESBL–   239   ≤0,015  >32    >32  
Haemophilus influenzae   214   ≤0,015  16     0,06 
Haemophilus para-        132   ≤0,015  1      0,12 
 influenzae                                         
Klebsiella oxytoca       236   0,03    >32    4     
Klebsiella pneumoniae    236   ≤0,015  >32    16   
Klebsiella pneumoniae    29    0,06    >32    >32   
 ESBL+                                              
Klebsiella pneumoniae    207   ≤0,015  >32    1    
 ESBL–                                              
Morganella morganii      211   ≤0,015  >32    32   
Neisseria gonorrhoeae    32    0,015   >4     1     
Proteus mirabilis        240   0,03    >32    16    
Proteus vulgaris         191   ≤0,015  16     0,12 
Providencia rettgeri     75    0,03    32     0,25  
Providencia stuartii     102   ≤0,015  >32    >32  
Pseudomonas aeruginosa   242   0,03    >32    >32   
Salmonella spp.          205   0,03    2      0,5   
Serratia marcescens      225   0,03    >32    8     
Shigella spp.            106   0,03    16     0,25  
Staphylococcus aureus    256   0,12    >32    2     
Staphylococcus           145   ≤0,015  >32    16   
 epidermidis                                        
Staphylococcus           118   0,25    32     2     
 saprophyticus                                      
Streptococcus            232   0,12    >32    8     
 agalactiae                                         

* Daten der in-vitro Empfindlichkeitsprüfung von einer EU Surveillance Studie, bei welcher in 13 europäischen Ländern von September 2004 bis März 2006 Mikroorganismen gesammelt wurden.
Stämme von Neisseria gonorrhoeae sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) überwiegend gegen Norfloxacin resistent.
Mit Ausnahme von Clostridium perfringens ist Norfloxacin nicht wirksam gegen Anaerobier wie z.B. Actinomyces spp., Fusobacterium spp., Bacteroides spp. und Clostridium spp.
Empfindlichkeitsprüfung
Clinical and Laboratory Institute (CLSI) (früher NCCLS) – Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung
Tests zur Empfindlichkeitsprüfung
Sofern verfügbar, sollten dem Arzt resp. der Ärztin die Ergebnisse von in-vitro Empfindlichkeitsprüfungen in Form von periodischen Berichten zur Verfügung gestellt werden, welche das Empfindlichkeitsprofil von nosokomialen und ambulant erworbenen Pathogenen beschreiben. Diese Berichte sollten dem Arzt resp. der Ärztin helfen, die wirksamste antimikrobielle Substanz auszuwählen.
Dilutionstests
Zur Bestimmung der minimalen antibiotischen Hemmkonzentrationen (MHK) werden quantitative Methoden verwendet. Diese MHK erlauben die Einschätzung der Empfindlichkeit von Bakterien gegenüber antimikrobiellen Substanzen. Die MHK-Werte sollten mit einer Standardmethode bestimmt werden. Standardmethoden basieren auf einem Dilutionstest¹ (Bouillon oder Agar) oder äquivalenten Tests mit Standard-Inoculum-Konzentrationen und Standardkonzentrationen von Norfloxacin Pulver. Die MHK-Werte sollten entsprechend der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
Diffusionstests
Quantitative Methoden basierend auf der Messung von Zonendurchmessern ergeben ebenfalls reproduzierbare Angaben zur Empfindlichkeit der Bakterien gegenüber antibakteriellen Substanzen. Eine dieser Standardmethoden² erfordert die Verwendung von Standard-Inoculum-Konzentrationen. Bei dieser Methode werden Papier-Disks, welche mit 10 µg Norfloxacin imprägniert sind, verwendet, um die Empfindlichkeit von Mikroorganismen gegenüber Norfloxacin zu untersuchen. Die Kriterien zur Interpretation der Disk-Diffusion sind in Tabelle 2 dargestellt.
Anaerobe Methoden
Für Anaerobier kann die Empfindlichkeit gegenüber Nor­floxacin in Form von MHKs mit einer Standardtestmethode 3, 4 ermittelt werden. Die erhaltenen MHK-Werte sollten anhand der in Tabelle 2 dargestellten Kriterien interpretiert werden.
¹ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically. Seventh Edition. Approved Standard CLSI Document M7–A7. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
² Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Ninth Edition. Approved Standard, CLSI Document M2–A9. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
³ Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria – Sixth Edition. Approved Standard, CLSI Document M11–A6. CLSI, Wayne, PA, January 2004.
4 Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) (For­merly NCCLS). Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic bacteria: Informational Supplement. Approved Standard, CLSI Document M100–S16. CLSI, Wayne, PA, January 2006.
Tabelle 2. CLSI Kriterien zur Interpretation der Empfindlichkeit gegenüber Norfloxacin

                  Dilutions-     Disk-Diffusionstest
                  test(MHK in    (Zonendurchmesser  
                  µg/ml)         in mm)             
----------------------------------------------------
Pathogen          S   I  R       S    I      R      
Aerobier und      ≤4  8  ≥16     ≥17  13–16  ≤12
 fakultative                                        
 Aerobier (andere                                   
 als Streptococcus                                  
 spp. und Haemo-                                    
 philus spp.)                                       
Enterococcus spp. ≤4  8  ≥16     ≥17  13–16  ≤12
Streptococcus     –   –  –       –    –      –      
 pneumoniae                                         
Streptococcus     –   –  –       –    –      –      
 spp. (nur beta-                                    
 hämolytische)                                      
Haemophilus spp.  –   –  –       –    –      –      
Anaerobier        –   –  –       –    –      –      

Eine Beurteilung als «empfindlich» bedeutet, dass es wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht. Eine Beurteilung als «intermediär empfindlich» bedeutet, dass das Resultat nicht eindeutig ist und der Test wiederholt werden sollte, wenn der Mikroorganismus nicht vollständig empfindlich ist auf alternative, aus klinischer Sicht mögliche Arzneimittel. Diese Kategorie schliesst die Möglichkeit einer Anwendung bei Infektionen in Körperbereichen, wo sich das Arzneimittel physiologischerweise anreichert oder bei Situationen, wo hohe Arzneimitteldosierungen verwendet werden können, mit ein. Diese Kategorie bildet auch einen Pufferbereich, in welchem verhindert wird, dass kleine unkontrollierte technische Faktoren grössere Abweichungen in der Interpretation verursachen. Eine Beurteilung als «resistent» bedeutet, dass es nicht wahrscheinlich ist, dass das Pathogen gehemmt wird, wenn das Antibiotikum die üblichen Konzentrationen im Blut erreicht; in diesen Fällen sollten andere Behandlungen gewählt werden.
Qualitätskontrolle
Standardisierte Empfindlichkeitsprüfungen setzen die Verwendung von Mikroorganismen voraus, welche für die Qualitätskontrolle bestimmt sind, um die technischen Aspekte des Prüfverfahrens zu kontrollieren. Standart Norfloxacin Pulver sollte die folgenden, in Tabelle 3 angegebenen Wertebereiche ergeben. Mikroorganismen zur Qualitätskontrolle (QC Stämme) sind spezifische Stämme von Organismen mit intrinsischen biologischen Eigenschaften. QC Stämme sind sehr stabil, wodurch sie ein einheitliches und reproduzierbares Empfindlichkeitsmuster ergeben. Die spezifischen Stämme, welche für die mikrobiologische Qualitätskontrolle verwendet werden, sind klinisch nicht von Bedeutung.
Tabelle 3. Akzeptierbare Bereiche zur Qualitätskontrolle für Norfloxacin

QC Stamm        ATCC   Dilutions-  Disk-Diffusions- 
                       test (MHK   test (Zonendurch-
                       in µg/ml)   messer in mm)    
Enterococcus    29212  2–8         NA               
 faecalis                                           
Staphylococcus  29213  0,5–2       NA               
 aureus                                             
Staphylococcus  25923  NA          17–28            
 aureus                                             
Streptococcus   49619  2–8         15–21            
 pneumoniae¹                                        
Escherichia     25922  0,03–0,12   28–35            
 coli                                               
Pseudomonas     27853  1–4         22–29            
 aeruginosa                                         

¹ Diese Qualitätskontrollbereiche sind anwendbar für Streptococcus pneumoniae ATCC 49619, mittels Bouillon-Mikrodilutionstest untersucht, unter Verwendung von cationen-adjustierter Mueller-Hinton Bouillon mit 2 bis 5% lysiertem Pferdeblut, inokuliert mit einer Direkt-Kolonie-Suspension und inkubiert in einer Umgebungstemperatur von 35 °C für 20–24 Stunden.
Europäisches Kommittee zur Testung der antimikrobiellen Empfindlichkeit (EUCAST)
Grenzwerte
Die EUCAST MHK-Grenzwerte für Norfloxacin zur Unterscheidung von empfindlichen (E) und resistenten (R) Pathogenen sind wie folgt:
Enterobacteriaceae: E ≤0,5 mcg/ml, R >1 mcg/ml.

Pharmakokinetik

Absorption
Norfloxacin wird nach oraler Verabreichung schnell resorbiert. Bei gesunden Freiwilligen wurde nachgewiesen, dass mindestens 30–40% einer oralen Dosis Norfloxacin resorbiert werden. Ungefähr eine Stunde nach Verabreichung einer 400-mg-Dosis ergibt sich so eine Serumkonzentration von 1,5 µg/ml.
Distribution
In verschiedenen Geweben und Körperflüssigkeiten wurden 1–4 Stunden nach einer Dosis von 2× 400 mg die folgenden mittleren Konzentrationen gemessen:
Nierengewebe 7,3 µg/g, Prostata 2,5 µg/g, Samenflüssigkeit 2,7 µg/ml, Hoden 1,6 µg/g, Uterus/Cervix 3,0 µg/g, Vagina 4,3 µg/g, Tube 1,9 µg/g, Gallenblase 1,8 µg/g (gemessen 4–6 Stunden nach einer 400-mg-Dosis), Galle 6,9 µg/ml (nach einer Dosis von 2× 200 mg).
Die Konzentration in der Galle kann bis 10× höher sein als die entsprechende Serumkonzentration.
Die Proteinbindung von Norfloxacin beträgt 10–15%.
Metabolismus/Elimination
Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt 3–4 Stunden und ist dosisunabhängig.
Norfloxacin wird durch Metabolisierung und Exkretion via Galle und Urin eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 400 mg wurde nach 12, 24 bzw. 48 Stunden eine mittlere antimikrobielle Aktivität gemessen, die 278, 773 bzw. 82 µg Norfloxacin pro Gramm Fäzes entsprach. Die renale Exkretion erfolgt sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion, was in der hohen renalen Clearance-Rate (ungefähr 275 ml/Min.) zum Ausdruck kommt.
Nach einer Einzeldosis von 400 mg erreichen die Konzentrationen im Urin bei gesunden Freiwilligen nach 2–3 Stunden 200 µg/ml oder mehr, und die Werte lagen während mindestens 12 Stunden über 30 µg/ml. In den ersten 24 Stunden werden 33–48% einer Dosis im Urin wiedergefunden.
Norfloxacin kommt im Urin unverändert und in Form von 6 aktiven Metaboliten mit schwächerer antimikrobieller Wirksamkeit vor, wobei die unveränderte Substanz mehr als 70% der Gesamtexkretion ausmacht. Die bakterizide Wirksamkeit von Norfloxacin wird durch den pH des Urins nicht beeinflusst.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei 65–75jährigen gesunden Freiwilligen mit einer ihrem Alter entsprechenden normalen Nierenfunktion wird Nor­floxacin etwas langsamer eliminiert infolge der altersmässig leicht herabgesetzten Nierentätigkeit. Die Resorption von Norfloxacin scheint davon nicht betroffen zu sein. Die effektive Serumhalbwertszeit von Norfloxacin bei diesen älteren Personen beträgt 4 Stunden.
Das pharmakokinetische Verhalten von Norfloxacin bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance über 30 ml/Min. war annähernd gleich wie bei gesunden Freiwilligen nach Einnahme von 400 mg Norfloxacin. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/Min. war die renale Ausscheidung bedeutend vermindert. Die Serumhalbwertszeit kann bei solchen Patienten 8 Stunden oder mehr betragen. Die Resorption von Norfloxacin scheint durch die abnehmende Nierentätigkeit nicht beeinträchtigt zu sein.

Präklinische Daten

Norfloxacin verursachte bei 3 bis 5 Monate alten Hunden in 4- oder mehrfach-höherer Dosis als beim Menschen Blasenbildung und manchmal Erosion der Knorpel der gewichttragenden Gelenke. Ähnliche Veränderungen wurden durch andere strukturverwandte Verbindungen verursacht. Bei 6 Monate alten oder älteren Hunden traten diese Veränderungen nicht auf. Teratologiestudien bei Mäusen und Ratten und Fertilitätsstudien bei Mäusen mit oral verabreichten 30 bis 50fach höheren Dosierungen als beim Menschen zeigten keine teratogenen oder fetotoxischen Effekte. Embryotoxizität wurde bei Dosen von 100 mg/kg/Tag bei Kaninchen beobachtet. Diese trat gleichzeitig bei mütterlicher Toxizität auf und ist auf den spezifisch antibiotischen Effekt in Kaninchen zurückzuführen.
Obwohl die Substanz bei Cynomolgus Affen nicht teratogen war, wurde bei mehrfach höheren als den therapeutischen Dosen ein erhöhter Prozentsatz an Embryonenverlust beobachtet.
Bei männlichen und weiblichen Mäusen und Ratten wurde bei oral verabreichten Einzeldosen von bis zu 4 g/kg keine Toxizität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Beeinflussung diagnostischer Methoden
Normalabweichungen von Laborwerten wurden während der klinischen Studien selten beobachtet. Immerhin wurde – mit einer Inzidenz von weniger als 0,3% – über Leukopenie, Eosinophilie, Neutropenie, Thrombozytopenie, erhöhte Transaminasen berichtet.
Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel: Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
In der Originalpackung, bei 15–25 °C und trocken aufbewahren.

Zulassungsnummer

55602 (Swissmedic).

Packungen

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, 4147 Aesch.

Stand der Information

Februar 2010.