InteraktionenFluconazol ist ein mittelstarker Inhibitor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von Isoenzym CYP2C19. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen (siehe "Interaktionen" ). Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
Überempfindlichkeit
Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.
Flucazol 50/150/200 mg Kapseln enthalten 49,7/149,1/198,8 mg Lactose pro Kapsel. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten diese Menge beachten.
Interaktionen
Pharmakokinetische Interaktionen
Fluconazol ist ein mittelstarker Inhibitor der hepatischen Enzyme CYP3A4 und CYP2C9 sowie auch ein Inhibitor von CYP2C19. Aufgrund dieser Eigenschaften weist der Wirkstoff ein erhebliches Interaktionspotential auf, und es ist nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion sowie bei multiplen Komedikationen.
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Fluconazol
Rifampicin
Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol mit Rifampicin, einem starken CYP Enzym- Induktor, führte zu einer Abnahme der Fluconazol-AUC (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve) um 25% und zu einer Verkürzung der Halbwertszeit von Fluconazol um 20%. Bei gleichzeitiger Rifampicintherapie kann daher eine Dosiserhöhung von Fluconazol erforderlich sein.
Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (wie z.B., Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid oder Johanniskraut-Präparaten) zu vergleichbaren Veränderungen führt. Dabei ist zu beachten, dass eine Enzyminduktion über mindestens 4 Wochen nach Absetzen des jeweiligen Induktors anhalten kann.
Hydrochlorothiazid
Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid (Mehrfachdosen) und Fluconazol führte zu einem Anstieg der Fluconazol-Plasmakonzentration um 40%. Bei Gesunden ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sollte diese Erhöhung der Fluconazol-Exposition jedoch berücksichtigt werden.
Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Fluconazol kann bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Entsprechend kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht sein. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden und ggf. ist eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen. Hierbei ist zu beachten, dass die enzyminhibierenden Effekte von Fluconazol aufgrund seiner langen Halbwertszeit 4 bis 5 Tage über das Absetzen hinaus anhalten. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Substanzen mit engem therapeutischem Fenster (wie z.B. Ciclosporin) sollten deren Plasmaspiegel daher auch nach Absetzen von Fluconazol überwacht und ggf. die Dosis angepasst werden.
Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Fluconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden. Weitere Beispiele sind Carbamazepin, Clopidogrel, Primidon oder Valproinsäure.
CYP3A4-Substrate:
In klinischen Studien führte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten zu einer Erhöhung der Substrat-Exposition. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fluconazol zusammen mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential aufweisen, die QT- Dauer zu verlängern, ist dadurch das Risiko für ventrikuläre Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de pointes erhöht. Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit solchen Wirkstoffen ist daher kontraindiziert. Dies gilt z.B. für Amiodaron, Chinidin, Erythromycin oder Sertindol.
CYP2C9/CYP2C19-Substrate:
Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol zusammen mit Substraten von CYP2C9 bzw. CYP2C19 kann zu einer erhöhten Exposition dieser Wirkstoffe führen. Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Substraten dieser Isoenzyme behandelt werden, sollten engmaschig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden.
Die folgende Tabelle zeigt Beispiele von Arzneimitteln, deren Pharmakokinetik durch Fluconazol beeinflusst werden kann. Die Auflistung erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel zusammen mit Fluconazol sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden. Ähnliche Effekte sind auch bei anderen, nicht erwähnten Wirkstoffen zu erwarten, die ebenfalls Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 sind.
Die nachfolgenden Empfehlungen sind wie folgt definiert:
- "kontraindiziert" : Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 mit potentiell schwerwiegenden und unter Umständen irreversiblen unerwünschten Wirkungen (wie z.B. Torsades de Pointes, Rhabdomyolyse, etc.). Das Arzneimittel darf unter keinen Umständen zusammen mit Fluconazol verabreicht werden (siehe "Kontraindikationen" ).
- "nicht empfohlen" : Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen mit einem deutlich erhöhten Risiko für klinisch relevante unerwünschte Wirkungen einhergehen bzw. bei welchen eine reduzierte Wirksamkeit ein relevantes Risiko für den Patienten darstellt. Eine Anwendung des jeweiligen Arzneimittels während der Behandlung oder in den ersten beiden Wochen nach Absetzen von Fluconazol sollte vermieden werden, sofern nicht der Nutzen die potentiell erhöhten Risiken überwiegt. Falls aufgrund fehlender Alternativen bzw. einer Unverträglichkeit gegenüber den alternativen Wirkstoffen eine gleichzeitige Verabreichung unvermeidbar ist, muss der Patient sorgfältig und engmaschig überwacht und ggf. die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird empfohlen, die Plasmakonzentrationen zu überwachen (sogenanntes "Therapeutic Drug Monitoring" , TDM).
- "mit Vorsicht anwenden" : Substrate von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19, bei denen erhöhte oder reduzierte Plasmakonzentrationen ein klinisch relevantes Risiko darstellen können. Wird das Arzneimittel zusammen mit Fluconazol angewendet, so wird eine sorgfältige Überwachung empfohlen. Für Wirkstoffe, für welche Zielkonzentrationen definiert sind, wird ein TDM empfohlen. Ggf. muss die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels angepasst werden.
- "Anwendung möglich" : keine klinisch relevante Interaktion. Eine gleichzeitige Anwendung des Wirkstoffes zusammen mit Fluconazol ist möglich, und eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Art der Empfehlung Beispiele für betroffene Wirkstoffe
kontraindiziert CYP3A4-Substrate, für welche eine QT- verlängernde Wirkung bekannt ist (z.B.
Amiodaron, Chinidin, Citalopram, Erythromycin, Sertindol)
nicht empfohlen durch CYP3A4 metabolisierte Ergot- Alkaloide Venetoclax (während der
Aufdosierung) Voriconazol verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B.
Olaparib, Vinca-Alkaloide)
mit Vorsicht (und Aprepitant Avanafil kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam)
ggf. unter Dosisanpa Calciumantagonisten (z.B. Amlodipin, Felodipin) Carbamazepin Celecoxib
ssung) anwenden Ciclosporin Everolimus Isavuconazol Ivabradin Ivacaftor durch CYP3A4
metabolisierte Glukokortikoide Methadon NSARs (z.B. Diclofenac, Ibuprofen,
Naproxen) kurzwirksame Opiate (Alfentanil, Fentanyl) langwirksame Opiate
(z.B. Oxycodon) Protonenpumpeninhibitoren Ranolazin Sildenafil Sirolimus
Statine Sulfonylharnstoffe Tacrolimus Tadalafil Theophyllin trizyklische
Antidepressiva (Amitriptylin, Nortriptylin) Vardenafil Vitamin K-Antagonisten
verschiedene antineoplastische Wirkstoffe (z.B. Bortezomib, Cyclophosphamid,
Gefitinib, Ibrutinib, Tofacitinib) verschiedene antivirale Wirkstoffe (z.B.
Atazanavir, Darunavir, Nevirapin, Tipranavir, Zidovudin) Zopiclon
evtl. Dosisanpassung Bosentan CarbamazepinJohanniskrautpräparate Phenobarbital Phenytoin
von Fluconazol Rifabutin/Rifampicin
erforderlich
Bei gleichzeitiger Anwendung antiviraler Kombinationen (HIV oder HCV) ist zu beachten, dass der Nettoeffekt der zu erwartenden Interaktion stark von den pharmakokinetischen Eigenschaften der enthaltenen Wirkstoffe (Enzym-Substrate, -Induktoren, -Inhibitoren) abhängig ist.
Für Arzneimittel, für welche spezifische Interaktionsstudien mit Fluconazol vorliegen, sind in der nachstehenden Tabelle die Ergebnisse im Detail aufgeführt.
Arzneimittel Behandlungsschema Veränderung der Empfehlung
PK-Parametera
Alfentanil 20 µg/kg Alfentanil/ Clearance ↓ 55% Vss mit Vorsicht anwende
400 mg Fluconazol ↓ 19%b n
oral
t½ ↑ 67%
AUC ↑ 97%
20 µg/kg Alfentanil/ Clearance ↓ 58% Vss
400 mg Fluconazol IV ↓ 19%
t½ ↑ 80%
AUC ↑ 107%
Azithromycin 1200 mg Azithromycin Cmax ↔ AUC ↔ Anwendung möglich
oral/800 mg Flucona
zol oral
mit Vorsicht anwende
n
Benzodiazepine
(kurzwirksame):
orales Midazolam 7.5 mg Midazolam AUC ↑ 200% Cmax ↑
400 mg Fluconazol 150% t½ ↑ 150%
oral
7.5 mg Midazolam/400 AUC ↑ 100% Cmax ↑
mg Fluconazol IV 100% t½ ↑ 150%
Triazolam 0.25 mg AUC 1.6 (1.30,
Triazolam/50 mg 2.34)
Fluconazol oral QD Cmax 1.47 (1.08,
2.07)
t½ 1.3 (1.02, 1.70)
0.25 mg AUC 2.10 (1.42,
Triazolam/100 mg 3.57)
Fluconazol oral QD Cmax 1.40 (0.94,
2.34)
t½ 1.8 (1.40, 2.29)
0.25 mg AUC 4.40 (2.38,
Triazolam/200 mg 9.49)
Fluconazol oral QD Cmax 2.33 (1.33,
4.44)
t½ 2.30 (1.67, 3.23)
Carbamazepin 400 mg Carbamazepin Clearance ↓ 50% mit Vorsicht anwende
TID/150 mg Fluconazo Serum Carbamazepin n
l QD für 3 Tage Konzentration ↑ 100%
Celecoxib Celecoxib 200 mg Cmax ↑ 68% AUC ↑ mit Vorsicht anwende
mit Fluconazol 200 134% n
mg täglich
Ethinylestradiol/ nach gleichzeitiger Ethinylestradiol Eine Beeinflussung
Levonorgestrel Gabe von 50 mg AUC ↔ Levonorgestrel der kontrazeptiven
(0.03 mg/0.15 mg) Fluconazol pro Tag: AUC ↔ Wirksamkeit ist
(kombiniertes unwahrscheinlich.
hormonales Kontrazep Studien mit Kontraze
tivum) ptiva mit anderen
Gestagenkomponenten
wurden nicht durchge
führt.
nach gleichzeitiger Ethinylestradiol
Gabe von 200 mg AUC ↑ 40% Levonorges
Fluconazol pro Tag: trel AUC ↑ 24%.
Fentanyl 5 µg/kg Fentanyl IV Clearance 0.81 mit Vorsicht anwende
an Tag 2/400 mg (0.69, 0.95) n
Fluconazol oral an AUC 1.23 (1.05,
Tag 1 gefolgt von 1.45) t½ ↔
200 mg Fluconazol
oral an Tag 2
NSARs Flurbiprofen 100 mg Flurbiprofen AUC ↑ 81% Cmax ↑ mit Vorsicht anwende
Ibuprofen oral/200 mg Fluconaz 23% Pharmakologisc n
ol oral 400 mg h aktives Isomer
Ibuprofen oral/400 [S- (+)-Ibuprofen]:
mg Fluconazol oral AUC 1.82 (1.72,
an Tag 1 gefolgt 1.92) Cmax 1.15
von 200 mg Fluconazo (1.06, 1.24)
l oral
Rifabutin 300 mg Rifabutin AUC ↑ 76% Cmax ↑ 91% mit Vorsicht anwende
oral/200 mg Fluconaz n
ol oral
Saquinavir 1200 mg Saquinavir AUC ↑ 50% Cmax ↑ mit Vorsicht anwende
oral/200 mg Fluconaz 56% Clearance ↓ 50% n
ol oral QD
Tacrolimus 0.1 mg/kg/Tag Median Ctrough ↑ mit Vorsicht anwende
Tacrolimus IV an 40% (100 mg/Tag n
Tag 1, gefolgt von Fluconazol) und ↑
0.15 mg/kg oral 210% (200 mg/Tag
BID/100 mg oder 200 Fluconazol)
mg QD Fluconazol
oral
Theophyllin 240 mg Theophyllin Kel ↓ 19%c Clearance mit Vorsicht anwende
oral/100 mg BID ↓ 18% n
Fluconazol während
14 Tage
Voriconazol Voriconazol oral Cmax 1.57 (1.20, nicht empfohlen
(400 mg alle 12 h 2.07) AUCτ 1.79
für 1 Tag, dann 200 (1.41, 2.28) Dosisre
mg alle 12 h für duktion und/oder
2.5 Tage), Fluconazo verlängerte Dosierun
l oral (400 mg an gsintervalle führten
Tag 1, dann 200 mg nicht zu einer
alle 24 h für 4 Abnahme der Interakt
Tage) ion.
Zidovudin 200 mg Zidovudin AUC ↑ 74%, Cmax ↑ mit Vorsicht anwende
oral TID/400 mg 84%, Clearance ↓ n
Fluconazol oral QD 43%, t½ ↑ 128%.
für 7 Tage
a soweit vorhanden: Ratio Test/Referenz (geometric mean changes) mit 90% oder 95%- Konfidenzintervall; sonst Veränderung des jeweiligen Parameters in Prozent.
b "Vss" : Steadystate volume of distribution.
c "kel" : elimination rate constant.
"QD" : einmal täglich, "BID" : zweimal täglich, "TID" : dreimal täglich.
Pharmakokinetische Interaktionen:
Vitamin K-Antagonisten
Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
Amphotericin B
In vitro wurde zwischen Amphotericin B und Azol-Derivaten ein Antagonismus gefunden. Der Wirkmechanismus von Imidazolen beruht auf der Hemmung der Ergosterol-Synthese in der Zellmembran von Pilzen. Amphotericin B bindet an Steroide in der Zellmembran und verändert deren Permeabilität. Ein ähnlicher Effekt kann mit liposomalem Amphotericin B auftreten. Die klinische Bedeutung dieses Antagonismus ist bisher nicht bekannt.
Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse: Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemischer Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
|
