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Information for professionals for Competact®:Takeda Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe: Pioglitazonum ut Pioglitazoni hydrochloridum, Metformini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 15 mg Pioglitazon/850 mg Metformin-Hydrochlorid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Competact ist als Therapie der 2. Wahl in Kombination mit Diät und körperlicher Aktivität zur Behandlung von – insbesondere übergewichtigen - Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 indiziert, bei denen mit der maximal tolerierten Dosis von oralem Metformin allein keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann.
Drei bis sechs Monate nach Beginn einer Pioglitazon-Behandlung sollten Patienten nochmals untersucht werden um zu beurteilen, ob diese angemessen auf die Therapie ansprechen (z.B. Senkung des HbA1c). Bei Patienten, die nicht adäquat auf die Therapie ansprechen, sollte Pioglitazon abgesetzt werden. Im Hinblick auf die potentiellen Risiken bei verlängerter Therapie sollten die verschreibenden Ärzte bei den nachfolgenden Routine-Untersuchungen bestätigen, dass der Nutzen von Pioglitazon weiterhin fortbesteht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Behandlungsdauer soll auf maximal zwei Jahre eingeschränkt werden, es sei denn, eine Re-Evaluation nach dieser Zeit ergibt, dass eine längere Dauer überwiegenden Nutzen im Verhältnis zum Blasenkrebsrisiko aufweist.

Dosierung/Anwendung

Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 Filmtablette Competact, d.h. 30 mg Pioglitazon plus 1700 mg Metformin-Hydrochlorid pro Tag. Die Dosis kann auf 3× täglich 1 Filmtablette Competact, d.h. 45 mg Pioglitazon plus 2550 mg Metformin-Hydrochlorid pro Tag, erhöht werden.
Eine Dosistitration mit Pioglitazon als Zusatz zur Metformin-Dosis kann in Betracht gezogen werden, bevor der Patient auf Competact umgestellt wird.
Die Einnahme von Competact mit oder unmittelbar nach einer Mahlzeit kann die durch Metformin hervorgerufenen gastrointestinalen Symptome reduzieren.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten zu einer verringerten Nierenfunktion neigen, sollte bei älteren Patienten die Nierenfunktion regelmässig überprüft werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Wenn Pioglitazon bei älteren Patienten angewendet wird, sollten Ärzte mit der niedrigsten zur Verfügung stehenden Dosierung beginnen und diese schrittweise erhöhen, insbesondere bei der Kombination mit Insulin (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», unter «Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz»).
Patienten mit Niereninsuffizienz
Competact darf nur bei normaler Nierenfunktion verwendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Bei eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <60 ml/min) besteht ein erhöhtes Laktatazidoserisiko.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Competact soll bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Kinder und Jugendliche
Es sind keine Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Pioglitazon bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar. Competact darf bei pädiatrischen Patienten nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegen Pioglitazon, andere Thiazolidindione, Metformin-Hydrochlorid oder einen der Hilfsstoffe in Competact.
·Diabetes mellitus vom Typ 1.
·Patienten mit Herzinsuffizienz NYHA III und IV, aufgrund des Risikos einer Flüssigkeitsretention.
·Bestehender Blasenkrebs oder Blasenkrebs in der Vergangenheit
·Ungeklärte Hämaturie
·Akute oder chronische Leiden, die eine Gewebehypoxie verursachen können, wie kardiale oder respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Schock.
·Leberinsuffizienz.
·Akute Alkoholvergiftung, Alkoholismus.
·Diabetische Ketoazidose, diabetisches Präkoma.
·Nierenfunktionsstörungen oder Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <60 ml/min).
·Akute Zustände, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können wie z.B. Dehydratation (Diarrhoe, wiederholtes Erbrechen), schwere Infektionen z.B. der Harnwege, hohes Fieber, schwere hypoxische Zustände (Schock, Septikämie).
·Intravaskuläre Verabreichung jodhaltiger Kontrastmittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Schwangerschaft.
·Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien vor zur Verabreichung anderer oraler Antidiabetika zusammen mit Competact oder zusätzlich zur gleichzeitigen Verabreichung von Metformin und Pioglitazon.
Hypoglykämie
Pioglitazon kann die Wirkungen von Sulfonylharnstoffen und Insulin verstärken. Daher muss die Dosis dieser Arzneimittel bei Kombination mit Pioglitazon unter Umständen entsprechend reduziert werden.
Laktatazidose
Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 bis 5 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
In den meisten der bislang bekannten Fälle von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren und sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwere Diarrhoe oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder Hypoxie führen (wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis oder Schock), reduziert werden.
Die vorausgehende Symptomatik ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
Bei Verdacht auf Laktatazidose sollte Competact abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (siehe «Überdosierung»).
Nierenfunktion
Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Metformin kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance oder GFR oder die eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
·einmal jährlich bei Patienten mit normaler Nierenfunktion,
·nach ärztlichem Ermessen bei Patienten mit Werten an der unteren Grenze des Normalbereichs oder bei älteren Patienten, da insbesondere bei älteren Patienten oft eine asymptomatische Reduktion der Nierenfunktion vorliegt,
·Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika) verschlechtern könnte. In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.
Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz
Pioglitazon kann eine Flüssigkeitsretention hervorrufen, die zu einem Auftreten oder zu einer Verschlechterung einer Herzinsuffizienz führen kann. Die Patienten sollten auf Symptome einer Herzinsuffizienz, Ödeme und Gewichtszunahme hin beobachtet werden, besonders jene mit reduzierter kardialer Reserve. Nach Markteinführung wurde über Fälle von Herzinsuffizienz berichtet, insbesondere wenn Pioglitazon in Kombination mit Insulin angewendet wurde oder bei Patienten, die eine Herzinsuffizienz in der Anamnese aufwiesen. In einer Outcome-Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 und vorbestehender makrovaskulärer Erkrankung wurde unter Pioglitazon vermehrt über Herzinsuffizienz berichtet. Dies führte jedoch nicht zu einer erhöhten Mortalität.
Wenn Patienten mit Herzinsuffizienz der Klasse I und II NYHA (New York Heart Association) oder ältere Patienten mit Pioglitazon behandelt werden, sollte der potentielle Nutzen gegenüber dem möglichen Risiko sorgfältig abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss mit der kleinsten verfügbaren Dosis begonnen werden. Bei einer Verschlechterung der Herzfunktion muss Pioglitazon abgesetzt werden.
Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko, Ödeme, Gewichtszunahme und Herzinsuffizienz zu entwickeln, erhöhen.
Ältere Patienten
Die Kombination von Pioglitazon mit Insulin sollte bei älteren Patienten wegen des erhöhten Risikos einer schweren Herzinsuffizienz mit Vorsicht erwogen werden.
Im Hinblick auf altersbedingte Risiken (insbesondere Blasenkarzinom, Frakturen und Herzinsuffizienz), sollte vor als auch während der Behandlung bei älteren Patienten das Nutzen-Risiko Verhältnis sorgfältig abgewogen werden.
Blasenkrebs
Bei der Indikationsstellung ist zu berücksichtigen, dass Pioglitazon mit einem gering erhöhten Risiko von Blasenkrebs in Verbindung gebracht wird. Fälle von Blasenkarzinomen wurden in einer Meta-Analyse von kontrollierten klinischen Studien unter Pioglitazon häufiger berichtet (19 Fälle bei 12506 Patienten, 0,15%) als in den Kontrollgruppen (7 Fälle von 10212 Patienten, 0,07%) HR=2,64 (95% KI 1,11-6,31, p=0,029). Nach Ausschluss von Patienten, die der Studienmedikation zum Zeitpunkt der Blasenkarzinom-Diagnose weniger als 1 Jahr exponiert waren, gab es 7 Fälle (0,06%) unter Pioglitazon und 2 Fälle (0,02%) in den Kontrollgruppen.
Epidemiologische Studien deuten ebenfalls auf ein erhöhtes Risiko für Blasenkrebs bei Diabetes-Patienten hin, wobei nicht alle Studien ein signifikant erhöhtes Risiko identifiziert haben. Eine Assoziation zwischen der kumulierten Expositionsdauer und erhöhtem Blasenkrebsrisiko wurde in einigen Studien nicht belegt, in anderen schon. Die inkonsistenten Ergebnisse und die inhärenten Beschränkungen in einigen dieser Studien schliessen eine endgültige Bewertung der Beobachtungsdaten aus.
Risikofaktoren für Blasenkarzinome sollten vor Beginn einer Pioglitazon-Behandlung beurteilt werden (Risiken umfassen Alter, Rauchen in der Anamnese, Exposition gegenüber einigen berufsbedingten oder chemotherapeutischen Stoffen, z.B. Cyclophosphamid oder früherer Strahlenbehandlung im Beckenbereich). Jegliche Hämaturie sollte vor Aufnahme einer Pioglitazon-Therapie abgeklärt werden.
Patienten sollten angehalten werden, umgehend ihren Arzt aufzusuchen, wenn während der Behandlung Hämaturie oder andere Symptome wie Dysurie oder vermehrter Harndrang auftreten.
Leberfunktion
Die Leberenzyme sollten bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Pioglitazon überprüft werden. Bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (ALT >2,5× höher als der obere Normalwert) oder mit klinischen Anzeichen von aktiven Leberfunktionsstörungen sollte die Therapie mit Pioglitazon nicht durchgeführt werden.
Nach Beginn der Therapie mit Pioglitazon wird empfohlen, die Leberenzyme regelmässig zu überprüfen. Falls bei Patienten, die mit Pioglitazon behandelt werden, der ALT-Wert den oberen Normalwert um mehr als das Dreifache übertrifft, sollte die Überprüfung der Leberenzymwerte möglichst bald wiederholt werden. Bleiben die ALT-Werte über dem dreifachen Normalwert, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Die Leberenzyme sollten überprüft werden, wenn der Patient Symptome entwickelt, die auf eine Dysfunktion der Leber hinweisen könnten, worunter unerklärliche Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie und/oder dunkel gefärbter Urin fallen. Die Entscheidung über die Weiterführung der Therapie mit Pioglitazon sollte sich, bis die Laborwerte eingetroffen sind, auf die klinische Beurteilung stützen. Wenn eine Gelbsucht beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Gewichtszunahme
In kontrollierten Studien versus Vergleichsmedikation betrug die mittlere Gewichtszunahme innerhalb eines Jahres unter Pioglitazon als Monotherapie 2–3 kg. Dies ist vergleichbar mit der Gewichtszunahme, die in der Vergleichsgruppe unter Sulfonylharnstoff beobachtet wurde. In Kombinationsstudien führte die Gabe von Pioglitazon zusätzlich zu Metformin zu einer mittleren Gewichtszunahme von 1,5 kg und von Pioglitazon zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zu einer Gewichtszunahme von 2,8 kg innerhalb eines Jahres. In Vergleichsgruppen, in denen Sulfonylharnstoff zusätzlich zu Metformin gegeben wurde, betrug die mittlere Gewichtszunahme 1,3 kg. Bei Gabe von Metformin zusätzlich zu Sulfonylharnstoff zeigte sich eine Gewichtsreduktion um 1,0 kg.
Das Gewicht ist unter Behandlung mit Pioglitazon engmaschig zu kontrollieren. Ein Teil der Behandlung des Diabetes ist die diätetische Kontrolle. Den Patienten sollte geraten werden, sich strikt an eine kalorienkontrollierte Ernährung zu halten.
Chirurgische Eingriffe
Metformin muss 48 Stunden vor einer geplanten grösseren Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin darf frühestens 48 Stunden nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer normalen Nierenfunktion fortgeführt werden.
Iodhaltige Kontrastmittel
Die intravaskuläre Applikation von Iod-haltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Metformin 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
Kardiale Funktion
Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Metformin erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen. Für Patienten mit akuter und de-kompensierter Herzinsuffizienz ist Metformin kontraindiziert.
Hämatologie
Als Folge einer Hämodilution trat unter der Therapie mit Pioglitazon eine geringfügige Reduktion der mittleren Hämoglobinwerte (relative Reduktion um 4%) und des Hämatokrits (relative Reduktion um 4,1%) auf. Ähnliche Veränderungen wurden unter Metformin (relative Reduktion des Hämoglobins um 3–4% und des Hämatokrits um 3,6–4,1%) und zu einem geringeren Ausmass auch bei Patienten unter Sulfonylharnstoffen (relative Reduktion des Hämoglobins um 1–2% und des Hämatokrits um 1–3,2%) bei Patienten in kontrollierten Studien mit Pioglitazon beobachtet.
Augen
Unter der Therapie mit Thiazolidindionen, einschliesslich Pioglitazon, wurde über ein Auftreten oder eine Verschlechterung eines diabetischen Makulaödems mit Verschlechterung der Sehschärfe berichtet. Bei vielen dieser Patienten traten gleichzeitig periphere Ödeme auf. Es ist unklar, ob ein direkter Zusammenhang zwischen Pioglitazon und Makulaödem besteht oder nicht. Bei Patienten, die über Störungen des Sehvermögens klagen, sollte die Möglichkeit von Makulaödemen in Betracht gezogen werden und gegebenenfalls eine entsprechende ophtalmologische Abklärung eingeleitet werden.
Knochen
Bei einer Analyse von Berichten zu unerwünschten Ereignissen aus randomisierten, kontrollierten Doppelblindstudien mit Pioglitazon (8'100 Patienten unter Pioglitazon und 7'400 Patienten unter Vergleichsbehandlung bei einer Behandlungsdauer von bis zu 3,5 Jahren) wurde eine erhöhte Inzidenz von Knochenfrakturen bei Frauen beobachtet.
Unter Pioglitazon wurden bei 2,6% der Frauen Frakturen festgestellt, im Vergleich zu 1,7% bei den Frauen unter Vergleichsbehandlung. Dies entspricht 1,9 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Pioglitazon und 1,1 Frakturen pro 100 Patientenjahre unter Vergleichsbehandlung. Bei Männern wurde unter Pioglitazon keine Zunahme der Frakturrate gegenüber Vergleichsbehandlung beobachtet. Die Mehrzahl der Frakturen, die bei Frauen unter Pioglitazon beobachtet wurden, betrafen Unterarm, Hand und Handgelenk bzw. Fuss, Knöchel, Waden- und Schienbein. Das Frakturrisiko sollte bei der Langzeitbehandlung von Frauen mit Pioglitazon berücksichtigt werden.
Ovulation
Durch die verbesserte Insulinwirkung kann die Behandlung mit Pioglitazon bei Patientinnen mit polyzystischem Ovarialsyndrom zum Wiedereinsetzen der Ovulation führen. Bei diesen Patientinnen besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft. Die Patientinnen sind entsprechend zu informieren. Falls eine Patientin eine Schwangerschaft wünscht oder diese eintritt, ist die Behandlung abzusetzen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
·Alle Patienten sollten die Diät mit regelmässiger Kohlenhydrateinnahme über den Tag verteilt weiterführen. Übergewichtige Patienten sollten eine kalorien- und fettreduzierte Diät einhalten.
·Die üblicherweise zur Diabetesüberwachung durchgeführten Labortests sollten regelmässig durchgeführt werden und ziehen gegebenenfalls eine Dosisanpassung nach sich.
·Eine Abnahme der Vitamin B12 Absorption mit einer Abnahme der Vitamin B12 Blutspiegel wurde unter Langzeitbehandlung mit Metformin beobachtet (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Pioglitazon
In Humanstudien fanden sich keinerlei Hinweise auf eine Induktion von CYP1A, 2C8/9 und 3A4 durch Pioglitazon. In-vitro-Studien zeigten keine Hemmung von CYP-Subtypen durch Pioglitazon. Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, die von diesen Enzymen metabolisiert werden sind nicht zu erwarten.
Pioglitazon übt keine relevanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Digoxin, Warfarin und Phenprocoumon aus.
Eine gleichzeitige Verabreichung von Pioglitazon und Sulfonylharnstoffen bzw. Metformin hat keinen Einfluss auf die Kinetik der Sulfonylharnstoffe und Metformin.
Die Bioverfügbarkeit von Pioglitazon wird durch die gleichzeitige Gabe von aluminium- und magnesiumhaltigen Antazida nicht beeinträchtigt.
Da nicht-steroidale Antirheumatika und Pioglitazon mit einer Flüssigkeitsretention assoziiert sind, kann die gleichzeitige Gabe das Risiko erhöhen, Ödeme und Herzinsuffizienz zu erleiden.
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Pioglitazon und Gemfibrozil (einem CYP2C8-Inhibitor) wurde über eine 3-fache Erhöhung der Pioglitazon-AUC berichtet. Eine Verringerung der Pioglitazon-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung von Gemfibrozil oder einem anderen CYP2C8-Inhibitor (z.B. Trimethoprim) kann gegebenenfalls notwendig sein. Eine engmaschische Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte in Betracht gezogen werden.
Bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und Rifampicin (einem CYP2C8-Induktor) wurde über eine Erniedrigung der Pioglitazon-AUC um 54% berichtet. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rifampicin muss gegebenenfalls die Pioglitazon-Dosis erhöht werden. Eine engmaschige Überwachung des Blutzuckerspiegels sollte in Betracht gezogen werden.
Metformin
Bei gleichzeitiger Verabreichung der im Folgenden aufgeführten Arzneimittel mit Competact sowie beim Absetzen dieser Arzneimittel unter Therapie mit Competact sollte der Blutzuckerspiegel engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten sollten entsprechend informiert werden. Wenn notwendig, ist die Dosierung der antidiabetischen Behandlung während der Dauer der Begleitbehandlung anzupassen.
Interaktionen, welche die Wirkung von Metformin beeinflussen
Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung
Glukokortikoide (systemisch und lokal), β-2-Sympathomimetica, Diuretika, Phenothiazine (z.B. Chlorpromazin), Schilddrüsenhormone, Östrogene, orale Kontrazeptiva, Hormonersatzpräparate, Phenytoin, Nicotinsäure, Calciumkanalblocker, Isoniazid und Tetracosactid können den Blutzucker erhöhen.
Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung
Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22%, AUC um 15%) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20%, AUC um 9–20%) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
Cimetidin erhöht die Cmax von Metformin um 60% und die AUC um 40%. Die Eliminationshalbwertszeit von Metformin wird nicht beeinflusst. Andere Wirkstoffe (Amilorid, Digoxin, Morphin, Procainamid, Chinidin, Chinin, Ranitidin, Triamteren, Trimethoprim oder Vancomycin), welche über aktive renale tubuläre Sekretion eliminiert werden, können potentiell eine Interaktion mit Metformin aufweisen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, sollten bei der Behandlung mit Metformin deshalb sorgfältig beobachtet werden.
Ebenso kann der Blutzucker durch Betarezeptorenblocker reduziert werden, wobei kardioselektive (β1-selektive) Betablocker solche Wechselwirkungen in sehr viel geringerem Mass zeigen als nicht-kardioselektive.
Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und oralen Antidiabetika kann die Glukosetoleranz verbessern und den hypoglykämischen Effekt verstärken.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Alkohol kann es zur Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin bis zum hypoglykämischen Koma kommen.
Verstärkung oder Reduktion der blutzuckersenkenden Wirkung von Metformin
H2-Antagonisten, Clonidin und Reserpin können die Wirkung von Metformin verstärken oder abschwächen.
Störungen der Blutzuckerkontrolle (einschliesslich Hyper- oder Hypoglykämie) wurden bei gleichzeitiger Gabe von Chinolonen und Metformin beobachtet.
Interaktionen, welche die Nebenwirkungen von Metformin erhöhen
Diuretika: Infolge einer durch Diuretika (insbesondere Schleifendiuretika) bedingten Nierenfunktionsstörung kann eine Laktatazidose auftreten. Des Weiteren haben Diuretika einen blutzuckersteigernden Effekt.
Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Alkohol: Unter Metformin besteht bei akuter Alkoholintoxikation, insbesondere bei vorherigem Fasten oder beim Vorliegen von Mangelernährung oder Leberinsuffizienz, ein erhöhtes Risiko für Laktatazidose.
Interaktionen, welche die Wirkung anderer Substanzen beeinflussen
Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33%, AUC um 12%), und die terminale Halbwertzeit wird um 32% reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
Die Wirkung von Phenprocoumon kann verringert werden, da seine Ausscheidung durch Metformin beschleunigt wird.
Interaktionsstudien mit Glibenclamid, Nifedipin, Ibuprofen oder Propanolol ergaben keine klinisch relevanten Effekte auf die pharmakokinetischen Parameter dieser Substanzen.
Weitere Interaktionen
Unter dem Einfluss von sympatholytisch wirkenden Substanzen (z.B. Betablocker, Clonidin, Guanethidin, Reserpin) kann die Wahrnehmung der Warnzeichen einer Hypoglykämie beeinträchtigt sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine ausreichenden Daten für die Anwendung am Menschen vor, um die Sicherheit von Competact während der Schwangerschaft zu belegen.
Pioglitazon:
In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dieses ist darauf zurückzuführen, dass Pioglitazon die in der Schwangerschaft entstehende Hyperinsulinämie der Mutter verringert und die Insulinresistenz erhöht, wodurch sich die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert. Die Bedeutung dieses Wirkmechanismus für den Menschen ist unklar.
Metformin:
Bei geringen Fallzahlen wurden bisher beim Menschen keine Missbildungen beobachtet. Es sind aber keine epidemiologischen Daten verfügbar. Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert. In Tierstudien wurden keine schädlichen Wirkungen von Metformin in Bezug auf die Schwangerschaft, embryonale oder fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung festgestellt.
Bei Frauen, die eine Schwangerschaft planen, und während der Schwangerschaft sollte der Diabetes nicht mit Metformin behandelt werden, sondern die Blutzuckerspiegel sollten mittels Insulin so nahe wie möglich auf die physiologischen Werte gesenkt werden. Metformin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.
Competact soll in der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Stillzeit
Pioglitazon und Metformin wurden in der Milch säugender Ratten nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob Pioglitazon oder Metformin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Daher soll Competact in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch die mögliche Verstärkung der hypoglykämischen Wirkungen von Insulin bei einer Kombinationstherapie mit Competact kann die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Sowohl mit Competact, Tabletten, als auch mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurden klinische Studien durchgeführt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Die Bioäquivalenz von Competact mit der freien Kombination von Pioglitazon und Metformin wurde ebenfalls nachgewiesen (siehe «Pharmakokinetik»).
Unerwünschte Wirkungen, die (mit >0,5%) häufiger als unter Placebo und in mehr als einem Einzelfall bei Patienten auftraten, die in Studien Pioglitazon in Kombination mit Metformin erhielten, sind im Folgenden nach Systemorganklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10000, <1/1000); sehr selten (<1/10000).
Pioglitazon in Kombinationstherapie mit Metformin
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Blasenkrebs.
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystem
Häufig: Anämie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Gewichtszunahme.
Sehr selten: Laktatazidose.
Erkrankungen des Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, metallischer Geschmack.
Augenerkrankungen
Häufig: Sehstörungen.
Sehstörungen wurden überwiegend im Frühstadium der Behandlung berichtet und sind eine Folge der Veränderungen der Blutzuckerwerte. Diese führen zu einer vorübergehenden Veränderung des Turgors und des Brechungsindexes der Linse, wie sie auch bei anderen hypoglykämischen Wirkstoffen beobachtet werden.
Herzerkrankungen
Selten: Herzinsuffizienz.
Gefässerkrankungen
Häufig: Ödeme.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15%) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen und Appetitverlust.
Diese Symptome treten meist zu Beginn der Therapie auf und gehen in der Regel spontan zurück.
Gelegentlich: Flatulenz.
Leber und Gallenerkrankungen
Sehr selten: abnormale Werte in Leberfunktionstests, z.B. erhöhte Transaminasen oder Hepatitis (nach Absetzen von Metformin reversibel).
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgien, Myalgie, Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Hämaturie.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Häufig: erektile Dysfunktion.
Untersuchungen:
Häufig: Erhöhung der LDH, Erhöhung der Kreatinphosphokinase
PMS-Erfahrung
Seit Markteinführung wurden selten Fälle von Herzinsuffizienz, erhöhten Leberenzymwerten und hepatozellulärer Dysfunktion berichtet, dies v.a. bei älteren Patienten mit kardialer Vorbelastung sowie bei Patienten mit weiteren Risikofaktoren. In sehr seltenen Fällen wurde bei Patienten mit Leberveränderungen über einen tödlichen Verlauf berichtet. Ein Kausalzusammenhang konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.
Über das Auftreten von Makulaödem wurde berichtet. Die Häufigkeit von Makulaödem lässt sich aufgrund der vorhandenen Daten jedoch nicht bestimmen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei retrospektiven Analysen von klinischen Studien wurde ein erhöhtes Frakturrisiko bei Frauen festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zusätzliche Angaben zu den einzelnen Wirkstoffen von Competact
Pioglitazon
Häufig: Atemwegsinfektionen, Hypästhesien.
Gelegentlich: Blasenkrebs.
Selten: Sinusitis, Schlaflosigkeit.
Metformin
Störungen des Blut- und Lymphsystems
Vereinzelte Fälle von Leukopenie, Thrombopenie und hämolytischer Anämie.
Sehr selten: erniedrigter Vitamin B12-Blutspiegel.
Funktionsstörungen der Haut und der Unterhautzellgewebes
Sehr selten: Hautreaktionen wie Erythem, Pruritus, Urtikaria.

Überdosierung

Zur Überdosierung mit Competact liegen keine Daten vor.
Es gibt Patienten, die Pioglitazon in einer höheren als der empfohlenen Höchstdosis von 45 mg/Tag eingenommen haben. Bei der Einnahme der berichteten Höchstdosis von 120 mg/Tag über vier Tage, anschliessend 180 mg/Tag über sieben Tage traten keine Symptome auf.
Eine erhebliche Überdosis Metformin oder gleichzeitig bestehende Risiken einer Laktatazidose können zu einer Laktatazidose führen, die einen medizinischen Notfall darstellt und eine Hospitalisation bedingt.
Die effektivste Methode zur Elimination von Metformin und Laktat ist die Hämodialyse.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD
In Competact sind zwei Antidiabetika mit einander ergänzenden Wirkmechanismen zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes miteinander kombiniert: das zu den Thiazolidindionen gehörende Pioglitazon und das zu den Biguaniden gehörende Metformin. Thiazolidindione wirken primär über die Verringerung der Insulinresistenz, Biguanide primär über eine Reduktion der endogenen hepatischen Glucoseproduktion.
Kombination von Pioglitazon und Metformin
Die zweimal tägliche Gabe der Tablette mit einer Fixkombination von Pioglitazon 15 mg/850 mg Metformin (n=201), Pioglitazon 15 mg zweimal täglich (n=189), und Metformin 850 mg zweimal täglich (n=210) wurden bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und einem mittleren Baseline HbA1c Wert von 9,5% in einer randomisierten, doppelblinden Parallelgruppenstudie untersucht. Die ursprüngliche antidiabetische Medikation wurde 12 Wochen vor Messung der Baseline abgesetzt. Nach 24-wöchiger Behandlung war der primäre Endpunkt, die mittlere Änderung des HbA1c von Baseline -1,83% in der Gruppe, die mit der Fixkombination behandelt wurde, im Vergleich zu -0,96% in der Pioglitazon- (p<0.0001) und -0,99% in der Metformin-Gruppe (p<0.0001).
Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil spiegelte die bekannten unerwünschten Wirkungen der einzelnen Arzneimittel wider und deutete auf keine neuen Sicherheitsaspekte hin.
Pioglitazon
Die Wirkungen von Pioglitazon werden wahrscheinlich über eine Verringerung der Insulinresistenz vermittelt. Pioglitazon scheint über eine Aktivierung spezifischer Kernrezeptoren (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor γ, PPARγ) zu wirken, was im Tiermodell zu einer erhöhten Insulinsensitivität von Leber-, Fett- und Skelettmuskelzellen führt. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlung mit Pioglitazon die Glucoseproduktion der Leber reduziert und den peripheren Glucoseverbrauch im Fall einer Insulinresistenz steigert.
Die nüchterne und postprandiale Blutzuckerkontrolle von Patienten mit Diabetes mellitus vom Typ 2 wird verbessert. Diese verbesserte Blutzuckerkontrolle geht mit einer Senkung sowohl der nüchternen als auch der postprandialen Plasmainsulinkonzentrationen einher.
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien über 2 Jahre, in denen Pioglitazon entweder als Monotherapie oder als Zusatztherapie zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff im Vergleich zu Metformin oder einem Sulfonylharnstoff untersucht wurde, bewirkte Pioglitazon eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
Pioglitazon senkt die Gesamttriglyzeride und die freien Fettsäuren und erhöht die HDL-Cholesterinspiegel. LDL-Cholesterinspiegel bleiben unverändert.
Pioglitazon führt zu einer Gewichtszunahme. Es handelt sich überwiegend um eine Zunahme des peripheren und subkutanen Körperfettes. Die Veränderungen der Körperfettverteilung unter Pioglitazon gehen mit einer Verbesserung der Insulinsensitivität einher.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkenden Wirkungen und senkt sowohl die basale als auch die postprandiale Plasmaglucose. Die blutzuckersenkende Wirkung von Metformin beruht primär auf einem die Insulinresistenz durchbrechenden Effekt in Leber und Muskel.
Es stimuliert die Insulinsekretion nicht und induziert bei alleiniger Anwendung daher keine Hypoglykämie.
Metformin kann über drei Mechanismen wirken:
In der Leber
Im nüchternen Zustand ist die hepatische Glukoseproduktion zum grossen Teil für Hyperglykämien verantwortlich. Metformin reduziert die durch Insulinresistenz aktivierte hepatische Glukoseproduktion, in dem es die Glukoneogenese und Glykogenolyse inhibiert, was gleichzeitig der blutzuckersteigernden Wirkung von Glucagon entgegenwirkt. Durch diesen Mechanismus reduziert Metformin die Nüchtern-Hyperglykämie.
Im Muskel
Störungen der peripheren Glukoseaufnahme und -speicherung sind für die postprandiale Hyperglykämie hauptverantwortlich. Metformin erhöht die zelluläre Sensibilität für Insulin durch Stimulierung der Tyrosinkinase-Aktivität des Insulinrezeptors und begünstigt so die zelluläre Glukoseaufnahme. Metformin erhöht die Kapazität aller Glukosetransport-Mechanismen der Zellmembran (GLUT). Dieser Effekt von Metformin ist bei hyperglykämischen Zuständen besonders deutlich. Durch Stimulation des Schlüsselenzyms Glykogensynthetase wird die intrazelluläre Glykogensynthese erhöht. Durch diese Mechanismen reduziert Metformin die postprandiale Hyperglykämie.
Im Darm
Metformin verzögert die intestinale Glukoseaufnahme, was die postprandiale Glukosebelastung reduziert.
Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und die Fibrinolyse
Ausserdem hat Metformin beim Menschen, unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzucker, einen positiven Effekt auf den Lipidstoffwechsel. In kontrollierten klinischen Mittel- und Langzeitstudien konnte nachgewiesen werden, dass Metformin in therapeutischer Dosierung die Spiegel für Gesamt- und LDL-Cholesterin sowie Triglyceride senkt. Zudem konnte in einigen Studien gezeigt werden, dass Metformin den HDL-Cholesterin-Spiegel erhöhen kann.
Ausserdem besitzt Metformin fibrinolytische Eigenschaften.
Klinische Wirksamkeit
Typ 2-Diabetes
In der prospektiven randomisierten UKPDS-Studie (United Kingdom Prospective Diabetes Study) konnte der Langzeit-Nutzen der intensiven Blutzuckerkontrolle beim Typ 2-Diabetes nachgewiesen werden. Bei übergewichtigen Patienten senkte die Behandlung (nach Fehlschlagen von diätetischen Massnahmen) mit Metformin signifikant das relative Risiko Diabetes-bedingter Komplikationen um 32%. Bei Metformin fanden sich 29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre, bei konventioneller Therapie (primär alleinige Diät) 43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p= 0,002. Bei Behandlung mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin war das relative Risiko um 7% gegenüber der konventionellen Therapie reduziert (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre). Im Vergleich zu Sulfonylharnstoffen oder Insulin war Metformin also besser wirksam (p= 0,003). Weiterhin reduzierte die Behandlung mit Metformin bei übergewichtigen Typ 2-Diabetikern ohne symptomatische Herzerkrankung bei Diagnosestellung das relative Risiko von Myokardinfarkten (um 39%), von letal verlaufenden Myokardinfarkten (um 50%) und der Gesamtmortalität (um 36%).

Pharmakokinetik

Competact
Studien an Probanden haben gezeigt, dass Competact mit der Verabreichung von Pioglitazon und Metformin als Einzeltabletten mit oder ohne Nahrung bioäquivalent ist.
Pioglitazon
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Pioglitazon schnell absorbiert, wobei maximale Plasmakonzentrationen ca. 2 Stunden nach Verabreichung erreicht werden. Proportionale Anstiege der Plasmakonzentration wurden für Dosierungen im Bereich von 2–60 mg beobachtet. Der Steady-State wird 4–7 Tage nach Beginn der Einnahme erreicht.
Eine wiederholte Verabreichung führt nicht zur Akkumulation des Wirkstoffs und seiner Metaboliten. Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinflusst. Die absolute Bioverfügbarkeit ist >80%.
Distribution
Das geschätzte Verteilungsvolumen beträgt 0,25 l/kg.
Pioglitazon wird zu über 99% an Plasmaproteine (Albumin) gebunden. Es wird kaum von Erythrozyten aufgenommen.
Metabolismus
Pioglitazon wird in der Leber durch Hydroxylierung der aliphatischen Methylengruppen metabolisiert. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP2C8 und in geringerem Umfang über CYP3A4; ebenfalls beteiligt sind verschiedene andere Isoformen einschliesslich des überwiegend extrahepatischen CYP1A1. Drei der sechs identifizierten Metaboliten sind aktiv. Die beiden aktiven Hauptmetaboliten M-IV und M-III haben eine 3mal längere Halbwertszeit und die Plasmaspiegel überschreiten nach 8 Stunden den der Muttersubstanz. Die Plasmaproteinbindung der Metaboliten M-II, M-III und M-IV ist vergleichbar mit derjenigen der Muttersubstanz.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Pioglitazon beim Menschen wurde der Marker hauptsächlich in den Fäzes (55%) und zu einem geringeren Ausmass im Urin (45%) wiedergefunden. M-III wird nicht über die Nieren eliminiert.
Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertszeit der Muttersubstanz beträgt 5–6 Stunden, diejenige der aktiven Metaboliten liegt bei 16–23 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik im Steady-state ist bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.
Pädiatrie
Zur Pharmakokinetik in der Pädiatrie liegen keine Daten vor.
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Plasmakonzentrationen von Pioglitazon und seiner Metaboliten sind bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion niedriger als bei gesunden Probanden, wobei die Clearance der Muttersubstanz aber ähnlich ist. Die Konzentration von freiem Pioglitazon bleibt somit unverändert.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Clearance von Pioglitazon ist bei Leberinsuffizienz reduziert. Die Gesamtkonzentration von Pioglitazon im Plasma bleibt unverändert, aber das Verteilungsvolumen und die ungebundene Fraktion nehmen zu.
Metformin
Absorption
Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2,5 Stunden, die Absorption ist nach 6 Stunden abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50-60%.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500-2500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24-48 Stunden steady-state-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40% tiefere Cmax, eine um 25% verminderte AUC und eine um 35 Minuten verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
Distribution
Die Plasmaproteinbindung von Metformin ist vernachlässigbar. Metformin diffundiert zum Teil in die Erythrozyten. Die maximale Blutkonzentration ist geringer als die maximale Plasmakonzentration und wird ungefähr gleichzeitig erreicht. Die Erythrozyten repräsentieren wahrscheinlich ein sekundäres Verteilungskompartiment.
Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63-276 l.
Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
Metabolismus
Metformin wird beim Menschen nicht metabolisiert.
Elimination
Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6,5 Stunden. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17,6 Stunden.
Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1500-2000 mg) nicht im Organismus.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
Pädiatrie
Pharmakokinetische Daten bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mit der Wirkstoffkombination von Competact wurden keine Tierstudien durchgeführt. Die folgenden Daten stammen aus Studien, die mit Pioglitazon und Metformin separat durchgeführt wurden.
Pioglitazon
In toxikologischen Studien trat bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen übereinstimmend nach wiederholter Verabreichung Plasmavolumen-Vergrösserung mit Hämodilution, Anämie und reversibler exzentrischer Herzhypertrophie auf. Zusätzlich wurden vermehrte Fettablagerungen und Infiltrationen beobachtet. Bei Plasmakonzentrationen, die dem 4fachen und weniger des Plasmaspiegels bei klinischer Anwendung entsprechen, wurden diese Befunde bei allen Spezies gefunden.
In Tierstudien mit Pioglitazon traten fötale Wachstumsverzögerungen auf. Dies ist darauf zurückzuführen, dass unter Behandlung mit Pioglitazon die in der Gestation entstehende Hyperinsulinämie und erhöhte Insulinresistenz des Muttertieres vermindert und dadurch die Verfügbarkeit der metabolischen Substrate für das fötale Wachstum verringert wird.
Pioglitazon zeigte in einer umfangreichen Serie von In-vivo- und In-vitro-Studien kein genotoxisches Potential. In Langzeitstudien (bis zu 2 Jahren) wurden bei der Ratte erhöhte Inzidenzen von Hyperplasien (bei männlichen und weiblichen Ratten) und Tumoren (bei männlichen Ratten) des Harnblasenepithels induziert. Die Bildung bzw. das Vorhandensein von Harnsteinen mit nachfolgender Reizung und Hyperplasie wurde als Grundlage für die beobachtete karzinogene Reaktion bei männlichen Ratten angesehen. Eine 24-monatige mechanistische Studie an männlichen Ratten zeigte, dass die Verabreichung von Pioglitazon zu einer erhöhten Inzidenz von hyperplastischen Veränderungen in der Blase führte. Eine durch Diät bei Zugabe von NH4Cl zu Pioglitazon herbeigeführte Ansäuerung des Urins verringerte die Inzidenz von Tumoren signifikant, beseitigte sie jedoch nicht. Das Vorhandensein von Mikrokristallen verschlimmerte die hyperplastische Reaktion, wurde aber nicht als primäre Ursache für die hyperplastischen Veränderungen angesehen. Eine Relevanz der karzinogenen Befunde, die bei männlichen Ratten auftraten, kann für den Menschen nicht ausgeschlossen werden. Bei Mäusen beiderlei Geschlechts traten keine Tumoren auf. Hyperplasien der Harnblase wurden bei Hunden und Affen, die bis zu 12 Monaten mit Pioglitazon behandelt wurden, nicht beobachtet.
In einem Tiermodell der familiären adenomatösen Polyposis (FAP) führte die Behandlung mit zwei anderen Thiazolidindionen zu einer erhöhten Häufigkeit von Kolontumoren. Die Relevanz dieser Befunde ist unbekannt.
Metformin
Daten aus präklinischen Studien, basierend auf Studien der pharmakologischen Sicherheit, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität.
Metformin hat keinen Einfluss auf die Fertilität, zeigt keine teratogene Wirkung und beeinflusst die Entwicklung des Neugeborenen nicht.
Mutagenität
Alle Untersuchungsergebnisse (Ames-Test, Genmutationstest, Chromosomenaberrationstest, Micronucleustest) zeigten, dass Metformin keine mutagene oder clastogene Wirkung hat.
Karzinogenität
Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Competact darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

57'725 (Swissmedic).

Packungen

Competact 15/850 mg, Filmtabletten: 28 und 98 [B]

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stand der Information

November 2016.

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