Präklinische Daten

In Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen wurde oral verabreichtes Tetrabenazin von allen getesteten Tierspezies (Maus, Ratte, Hund, Rhesusaffe) im Allgemeinen gut vertragen. Die meisten beobachteten Wirkungen stehen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Parametern des Arzneimittels und reflektieren eine zentrale Monoamindepletion. Zu diesen Symptomen zählen normalerweise Hypoaktivität, Lethargie, Schielaugen oder geschlossene Augen. Sie halten sich einige Stunden nach der Einnahme und beeinträchtigen bei manchen Spezies bei hoher Dosierung die normale Nahrungsaufnahme, was zu verminderter oder unterdrückter Zunahme an Körpergewicht führt. Bei allen getesteten Tierspezies erweist sich eine dosisabhängige Sedierung als dosislimitierende Wirkung und als wichtigste unerwünschte Wirkung nach oraler Verabreichung von Tetrabenazin.
Bei den weiblichen Ratten in der Gruppe mit der höchsten Dosierung wurden histopathologische Veränderungen in den reproduktiven Geweben gefunden, was als Folge der erhöhten Prolaktinspiegel gewertet wurde.
Genotoxizität: Es wurden keine mutagenen Wirkungen beim konventionellen bakteriellen Mutagenitätstest ermittelt. Für den Chromosomenaberrationstest in Säugerzellen in vitro (CHO-Zellen) wirkte Tetrabenazin in toxischen Konzentrationen zytotoxisch und klastogen. Die positive Response wurde nur beim Vorliegen von S9 Mix bei Tetrabenazin-Konzentrationen beobachtet, die toxisch auf die Zellen wirkten. Beim Erythrozytenmikronukleustest in Säugerzellen in vivo (Ratten) wirkte Tetrabenazin allerdings bei der maximal tolerierten Dosis (100 mg/kg/Tag) nicht klastogen.
Bei den Tests zur Entwicklungstoxizität gab es keine Hinweise auf intrauterine Mortalität, Wachstumsverzögerung oder Teratogenizität bei Ratten oder Kaninchen. Bei perinatalen und postnatalen Studien an Ratten wurde mehrfach Neugeborenentod beobachtet. Aufgrund der bei den Muttertieren beobachteten unzureichenden mütterlichen Pflege und dem Muster von Jungentod sind die in dieser Studie beobachteten Auswirkungen allerdings eher auf die unzureichende mütterliche Pflege bei der bzw. unmittelbar nach der Geburt zurückzuführen als auf eine direkte Wirkung auf einen Entwicklungs- oder Reproduktionsparameter.
Eine 26-Wochenstudie an transgenen p53 (±) heterozygoten Mäusen und eine 94-Wochen Studie an männlichen Ratten mit oralen Dosen bis zu 30 mg/kg/Tag beziehungsweise 12 mg/kg/zweimal täglich zeigten kein karzinogenes Potential. Die Dosen entsprechen ungefähr dem 3- bis 4-Fachen der klinischen Exposition basierend auf der Plasma-AUC oder einer Dosierung basierend auf der Körperoberfläche. Brustdrüsenhyperplasie wurde in weiblichen Ratten beobachtet, welche zweimal täglich orale Dosen von 7,5 mg/kg oder mehr während 6 Monaten erhielten, die einer Exposition (Plasma-AUC) wie der klinischen Exposition ähnlich waren. Die Relevanz dieses Ergebnisses ist nicht bekannt, da der Einfluss von Tetrabenazin auf die Prolaktinspiegel nicht bekannt ist.