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Information for professionals for Cefepime OrPha:OrPha Swiss GmbH
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Composition.Galenic FormIndication.UsageContra IndicationWarning restrictions.Interactions.Pregnancy
Driving abilityUnwanted effectsOverdoseEffectsPharm.kinetikPreclinicalOther adviceSwissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cefepimum ut Cefepimi dihydrochloridum monohydricum
Hilfsstoffe
Argininum pro vitro: pro g aktives Cefepim ca. 725 mg L-Arginin zur pH-Kontrolle der rekonstituierten Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Erwachsenen und Kindern >40 kg KG
Infektionen der unteren Atemwege (Pneumonie, akute Exazerbation einer chronischen Bronchitis);
Infektionen der oberen (Pyelonephritis) und unteren Harnwege;
Haut- und Weichteilinfektionen (Pyodermie, Abszesse, infektiöse Cellulitis, Wundinfektionen);
Cholecystitis, Cholangitis;
Endometritis, Salpingitis;
Sepsis, Bakteriämie;
Fieber bei Neutropenie;
Eitrige Peritonitis (in Kombination mit Metronidazol).
Es bestehen keine Daten zur Behandlung von ZNS-Infektionen.
Schwere Infektionen durch empfindliche Erreger bei Kleinkindern ≥2 Monate und Kindern ≤40 kg KG
Pneumonie;
Komplizierte (inkl. Pyelonephritis) und unkomplizierte Infektionen der Harnwege.
Haut- und Weichteilinfektionen;
Sepsis;
Fieber bei Neutropenie;
Bakterielle Meningitis.
Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Art der Verabreichung
Cefepime OrPha kann intravenös (i.v.) oder tief intramuskulär (i.m.) in eine grosse Muskelmasse verabreicht werden. Die Dosierung und Art der Verabreichung sind von den Infektionserregern, dem Schweregrad der Infektion, der Nierenfunktion und dem allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten abhängig (siehe auch «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung»).
Übliche Dosierung
Erwachsene und Kinder >40 kg KG
Die übliche Dosis beträgt 2× täglich 1 g (i.v. oder i.m.). Die Dosierung kann für schwere Infektionen auf 2× täglich 2 g (i.v.) und für sehr schwere Infektionen auf 3× täglich 2 g (i.v.) erhöht werden; siehe nachstehendes Dosierungsschema:
Dosierung bei Patienten mit normaler Nierenfunktion:

Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall

Schwere Infektionen :
- Sepsis
- Lungenentzündung
- Komplizierte Harnweginfektionen
- Infektionen der Gallenblase und Gallenwege

Sehr schwere Infektionen:
- Infektionen des Bauchraumes einschliesslich Peritonitis
- Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie

2 g alle 12 Std.

2 g alle 8 Std.

Therapiedauer: Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage. Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.
Kleinkinder ≥2 Monate und Kinder ≤40 kg KG
Dosierung: Die tägliche Dosierung beträgt 50 mg/kg KG (i.v.) alle 12 oder 8 Stunden.
Therapiedauer: Die übliche Therapiedauer beträgt 7–10 Tage.
Bei kompliziertem Verlauf der Infektion kann die Behandlung auch länger dauern.
Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate
Die klinischen Erfahrungen mit Cefepim in dieser Patientengruppe sind begrenzt. Obwohl die limitierten Erfahrungen bei Kindern mit einer Dosierung von 50 mg/kg KG gemacht wurden, soll bei 1–2 Monate alten Kindern eine Dosierung von 30 mg/kg KG alle 12 oder 8 Stunden in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll sorgfältig überwacht werden.
Hinweise zur Therapie bei Kleinkindern und Kindern
Die maximale Tagesdosis für Kinder soll die maximale Erwachsenendosis (2 g alle 8 Stunden) nicht überschreiten. Die Erfahrung mit der intramuskulären Anwendung bei Kindern ist begrenzt.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Dosisanpassung ist nicht erforderlich, ausser bei gleichzeitiger Niereninsuffizienz (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Erwachsene und Kinder >40 kg KG
Cefepim wird fast ausschliesslich durch die Niere über glomeruläre Filtration ausgeschieden. Deshalb muss bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate ≤50 ml/Min.) eine Dosisanpassung erfolgen, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Dies ist insbesondere wichtig bei älteren Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die empfohlene Initialdosierung bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion sollte der Dosis bei Patienten mit normaler Nierenfunktion entsprechen. Um die angemessene Erhaltungsdosis zu bestimmen, sollte eine Abschätzung der glomerulären Filtrationsrate vorgenommen werden. Folgende tägliche Erhaltungsdosen werden empfohlen:

Kreatinin-Clearance
(ml/Min) #

Empfohlene Erhaltungsdosis:
Einzeldosis Cefepim und Dosierungsintervall

Schwere Infektionen:
- Sepsis
- Lungenentzündung
- Komplizierte Harnweginfektionen
- Infektionen der Gallenblase und Gallenwege

Sehr schwere Infektionen:
- Infektionen des Bauchraumes einschliesslich Peritonitis
- Empirische Behandlung febriler Episoden bei Neutropenie

>50

2 g alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)

2 g alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)

30-50

2 g alle 24 Std.

2 g alle 12 Std.

11-29

1 g alle 24 Std.

2 g alle 24 Std.

≤10

500 mg alle 24 Std.

1 g alle 24 Std.

# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden
Dialyse-Patienten
Während einer Hämodialyse von 3 Stunden Dauer werden etwa 68% der zu Beginn im Körper vorhandenen totalen Menge von Cefepim entfernt. Eine reduzierte Dosierung für diese Patienten ist gemäss einem Pharmakokinetikmodell erforderlich:
-1 g Cefepim am 1. Tag, anschliessend 500 mg pro Tag bei allen Infektionen ausser febriler Neutropenie. Hier beträgt die Dosis 1 g pro Tag. Am Tag der Dialyse muss Cefepime OrPha nach Beendigung der Dialyse verabreicht werden. Cefepime OrPha sollte möglichst jeden Tag zur selben Zeit verabreicht werden.
Bei kontinuierlicher Peritonealdialyse wird folgende Dosierung empfohlen:
alle 48 Stunden 1 g Cefepim bei schweren Infektionen (Sepsis, Lungenentzündung, komplizierte Harnweginfektionen, Infektionen der Gallenblase und Gallenwege);
alle 48 Stunden 2 g Cefepim bei sehr schweren Infektionen (Infektionen des Bauchraums einschliesslich Peritonitis, empirische Behandlung von febriler Neutropenie).
Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG
Eine Dosisanpassung soll auch bei Kindern mit verminderter Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Eine Dosis von 50 mg/kg KG bei Kleinkindern >2 Monate und Kindern ≤40 kg und eine Dosis von 30 mg/kg KG bei Kleinkindern ≥1 bis 2 Monate sind mit einer Erwachsenendosis von 2 g Cefepim vergleichbar. Folgende Erhaltungsdosen werden empfohlen:
Kleinkinder und Kinder ≤40 kg KG:

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG)/Dosierungsintervall

Kreatinin-Clearance (ml/Min) #

Schwere Infektionen:
- Lungenentzündung
- Komplizierte Harnweginfektionen

Sehr schwere Infektionen:
- Sepsis
- Bakterielle Meningitis
- Empirische Behandlung febriler Episoden bei Nerutropenie

>50

50 mg/kg KG alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)

50 mg/kg KG alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)

30-50

50 mg/kg KG alle 24 Std.

50 mg/kg KG alle 12 Std.

11-29

25 mg/kg KG alle 24 Std.

50 mg/kg KG alle 24 Std.

≤10

12,5 mg/kg KG alle 24 Std.

25 mg/kg KG alle 24 Std.

# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden
Kleinkinder ≥1 bis 2 Monate:

Einzeldosis Cefepim (mg/kg KG)/Dosierungsintervall

Kreatinin-Clearance (ml/Min) #

Schwere Infektionen:
- Lungenentzündung
- Komplizierte Harnweginfektionen

Sehr schwere Infektionen:
- Sepsis
- Bakterielle Meningitis
- Empirische Behandlung febriler Episoden bei Nerutropenie

>50

30 mg/kg KG alle 12 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)

30 mg/kg KG alle 8 Std. (keine Dosisanpassung erforderlich)

30-50

30 mg/kg KG alle 24 Std.

30 mg/kg KG alle 12 Std.

11-29

15 mg/kg KG alle 24 Std.

30 mg/kg KG alle 24 Std.

≤10

7,5 mg/kg KG alle 24 Std.

15 mg/kg KG alle 24 Std.

# Die Kreatinin-Clearance kann Mithilfe der Cockcroft’schen Gleichung näherungsweise bestimmt werden
Ältere Patienten
Die Dosierung sollte mit Vorsicht gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».

Kontraindikationen

Cefepime OrPha ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Cephalosporine, L-Arginin, Penizilline oder andere Beta-Laktamantibiotika kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeitsreaktionen
Wie bei allen Beta-Lactam-Antibiotika wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet, vereinzelt auch mit tödlichem Ausgang.
Vor Einleitung einer Behandlung mit Cefepim ist sorgfältig nachzuprüfen, ob der Patient früher jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Cefepim, Beta-Lactame oder andere Arzneimittel hatte.
Bei Patienten mit Asthma oder Allergiebereitschaft in der Vorgeschichte ist Cefepim mit Vorsicht anzuwenden. Der Patient muss bei der ersten Anwendung sorgfältig überwacht werden. Beim Auftreten von Überempfindlichkeitsreaktionen jeder Art ist die Behandlung sofort abzusetzen.
Bei schweren Überempfindlichkeitsreaktionen kann die Gabe von Epinephrin oder die Einleitung anderer geeigneter therapeutischer Massnahmen erforderlich sein.
Antibakterielle Aktivität von Cefepim
Aufgrund des relativ begrenzten Spektrums an antibakterieller Aktivität von Cefepim, eignet sich Cefepim nicht zur Behandlung einiger Infektionstypen, wenn das Pathogen nicht bereits dokumentiert und als empfindlich gegen Cefepim bekannt ist. Zumindest sollte eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit dafür bestehen, dass das(die) Pathogen(e) sich für eine Behandlung mit Cefepim eignet(eignen) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wie z.B. reduzierte Urinausscheidung aufgrund einer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤50 ml/Min.) oder andere die Nierenfunktion beeinträchtigende Faktoren, muss die Dosierung von Cefepime OrPha angepasst werden, um die langsamere Ausscheidung durch die Niere auszugleichen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder anderen prädisponierenden Faktoren können nach Verabreichung einer üblichen Dosis hohe antibiotische Serumkonzentrationen auftreten bzw. kann die Verweildauer des Antibiotikums verlängert sein. Daher muss bei solchen Patienten die Erhaltungsdosis von Cefepime OrPha reduziert werden. Die Dosierung sollte kontinuierlich (in Abhängigkeit der Niereneinschränkung, des Schweregrades der Infektion und der Empfindlichkeit des Erregers) festgelegt werden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen».
Mit Cefepim wurde schwerwiegende Neurotoxizität wie reversible Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfälle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf, welche Cefepim in einer höheren als in der empfohlenen Dosierung erhielten. Im Allgemeinen verschwanden die Symptome nach Absetzen von Cefepim und/oder nach einer Hämodialyse. Einige Fälle verliefen jedoch tödlich.
Pseudomembranöse Colitis
Über pseudomembranöse Colitis wurde, wie mit anderen Antibiotika, berichtet. Dies muss bei Patienten berücksichtigt werden, bei welchen im Zusammenhang mit einer Antibiotika-Therapie Diarrhoe auftritt. In leichten Fällen von Colitis kann ein Absetzen des Antibiotikums genügen, mittlere bis schwere Fälle erfordern eine spezifische Behandlung. Peristaltikhemmende Arzneimittel sind in diesem Falle kontraindiziert.
Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential
Wenn Arzneimittel mit nephrotoxischem Potential (wie z.B. Aminoglykoside und potente Diuretika) in Kombination mit Cefepime OrPha verabreicht werden, muss die Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden.
Überwucherung nichtempfindlicher Erreger
Wie mit anderen Antibiotika kann die Anwendung mit Cefepim in einer Überwucherung nichtempfindlicher Erreger resultieren. Im Falle einer Superinfektion während der Behandlung sind angemessene Massnahmen angezeigt.
Ältere Patienten
Von den mehr als 6400 Erwachsenen, die in klinischen Studien mit Cefepim behandelt wurden, waren 35% ≥65 Jahre und 16% ≥75 Jahre alt.
Bei Verabreichung der üblichen Erwachsenendosis an ältere Patienten war die klinische Wirksamkeit und Sicherheit vergleichbar mit der Wirksamkeit bei jüngeren Patienten.
Es ist bekannt, dass Cefepim substantiell durch die Nieren ausgeschieden wird. Daher besteht bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ein grösseres Risiko toxischer Reaktionen.
Bei älteren Patienten mit Niereninsuffizienz, welche Cefepim in üblicher Dosierung erhielten, wurden schwerwiegende Symptome einer Neurotoxizität einschliesslich reversibler Enzephalopathie (Bewusstseinsstörungen mit Verwirrtheit, Halluzinationen, Stupor und Koma), Myoklonus, Krampfanfalle (auch mit nicht konvulsivem Status epilepticus) und/oder Nierenversagen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Da bei älteren Patienten die Wahrscheinlichkeit einer verminderten Nierenfunktion erhöht ist, sollte die Dosierung vorsichtig gewählt und die Nierenfunktion überwacht werden. Bei eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt sich eine Dosisanpassung (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»).

Interaktionen

Aufgrund der pharmakokinetischen Eigenschaften von Cefepim (Proteinbindung im Durchschnitt 16,4%, Verteilungsvolumen ca. 18 l, limitierte Metabolisierung, Elimination hauptsächlich durch glomeruläre Filtration) treten wahrscheinlich wenig Interaktionen mit anderen Arzneimitteln auf. Eine potentielle Interaktion mit Amikacin wurde geprüft und es ergaben sich keine Hinweise auf eine Interaktion.
Die gleichzeitige Anwendung zusammen mit bakteriostatischen Antibiotika kann die Wirkungsweise von Beta-Lactam-Antibiotika beeinflussen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Die Sicherheit von Cefepim bei schwangeren Frauen wurde nicht untersucht. Reproduktionsstudien an Tieren, mit Dosen von Cefepim bis zu 8–10 mal der maximalen Humandosis, haben keine direkten oder indirekten schädlichen Wirkungen auf die Reproduktion, auf die Entwicklung der Föten, auf den Verlauf der Trächtigkeit oder auf die peri- und postnatale Entwicklung gezeigt. Da Tierstudien nicht immer eine Vorhersage beim Menschen erlauben, sollte Cefepim in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es eindeutig erforderlich ist.
Cefepim wird in sehr kleinen Konzentrationen in die Milch ausgeschieden. Bei längerer Anwendung von Cefepim soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund möglicher Nebenwirkungen wie Schwindel oder verschwommenes Sehen ist Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien mit 5598 Patienten traten am häufigsten die Nebenwirkungen im Magen-Darmbereich und Überempfindlichkeitsreaktionen auf.
Die genannten Häufigkeiten entsprechen folgenden Inzidenzen:
«Sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10’000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10’000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Orale Candidose, Vaginitis.
Selten: Unspezifische Candidose.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: positiver Coombs-Test.
Häufig: Verlängerung der Prothrombin-Zeit und der partiellen Thromboplastin-Zeit, Anämie, Eosinophilie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie, Leukopenie, Neutropenie.
Unbekannt: Aplastische Anämie1, hämolytische Anämie1, Agranulozytose.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Allergische Reaktion.
Unbekannt: Anaphylaktischer Schock, Angiödem.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Unbekannt: Falsch positiver Urin-Glucose-Test.
Psychiatrische Erkrankungen
Unbekannt: Verwirrtheit, Halluzination.
Erkrankungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen.
Selten: Konvulsionen, Parästhesien, Geschmacksveränderungen, Schwindel.
Unbekannt: Koma, Stupor, Enzephalopathie, Bewusstseinsstörung, Myoklonus.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus.
Gefässerkrankungen
Häufig: Gefässwandentzündung an der Infusionsstelle.
Selten: Gefässerweiterung.
Unbekannt: Hämorrhagien1.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Selten: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Häufig: Diarrhoe.
Gelegentlich: Pseudomembranöse Colitis, Colitis, Übelkeit, Erbrechen.
Selten: Bauchschmerzen, Verstopfung.
Unbekannt: Magen-Darm-Störungen.
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Bilirubin im Blut erhöht.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag.
Gelegentlich: Erythem, Urticaria, Pruritus.
Selten: Ödeme.
Unbekannt: Toxische epidermale Nekrolyse1, Stevens-Johnson-Syndrom1, Erythema multiforme1.
Sklelettmuskulatur-, Bindegewebsund Knochenerkrankungen
Selten: Gelenkschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Erhöhung des Harnstoff-Stickstoffs im Blut, Erhöhung des Serum-Kreatinins.
Unbekannt: Nierenversagen, toxische Nephropathie1.
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Selten: Genitalpruritus.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Reizungen an der Infusionsstelle, Schmerzen und Entzündungen an der Einstichstelle.
Gelegentlich: Fieber, Entzündungen an der Infusionsstelle.
Selten: Schüttelfrost.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte alkalische Phosphatase.
1 Nebenwirkungen, die auch bei anderen Cephalosporin-Antibiotika beobachtet wurden.
Kinder
Das Sicherheitsprofil von Cefepim bei Säuglingen und Kindern ist ähnlich wie bei Erwachsenen. Die häufigste Nebenwirkung, welche in klinischen Studien in Zusammenhang mit Cefepim gestellt wurde, war Hautrötung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer schweren Überdosierung, vor allem bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, können durch eine Hämodialyse die Serumspiegel von Cefepim reduziert werden. Peritonealdialyse hat sich als nicht wirksam erwiesen. Versehentliche Überdosierung trat bei niereninsuffizienten Patienten auf, die Cefepim in hoher Dosierung erhielten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J01DE01
Wirkungsmechanismus
Cefepim wird als Cephalosporin der vierten Generation bezeichnet. Seine bakterizide Wirkung beruht auf der Hemmung der Zellwandsynthese.
Cefepim wird durch die meisten Beta-Laktamasen nicht hydrolysiert, besitzt eine geringe Affinität für chromosomalkodierte Beta-Laktamasen und penetriert rasch in Gram-negative Bakterien. In Studien mit Escherichia coli und Enterobacter cloacae wurde gezeigt, dass Cefepim die höchste Affinität für das Penicillin-Bindungsprotein (PBP) 3 besitzt, gefolgt von PBP 2 sowie PBP 1a und 1b. An PBP 2 bindet Cefepim mit signifikant höherer Affinität als andere parenterale Cephalosporine, was seine antibakterielle Aktivität vermutlich verstärkt.
Die moderate Affinität zu PBP 1a und 1b trägt wahrscheinlich ebenfalls zur gesamten bakteriziden Wirkung von Cefepim bei.
Resistenzmechanismen
Eine Resistenz gegenüber Cefepim kann auf folgenden Mechanismen beruhen:
-Inaktivierung durch Betalaktamasen: Cefepim kann durch bestimmte Betalaktamasen hydrolysiert werden, insbesondere durch Betalaktamasen mit erweitertem Spektrum (sog. extended spectrum betalactamases, ESBLs), die z.B. bei Stämmen von Escherichia coli oder Klebsiella pneumoniae vorkommen.
-Reduzierte Affinität von PBPs gegenüber Cefepim: Die erworbene Resistenz bei Pneumokokken und anderen Streptokokken beruht auf Modifikationen vorhandener PBPs als Folge einer Mutation. Für die Resistenz bei Methicillin (Oxacillin)- resistenten Staphylokokken hingegen ist die Bildung eines zusätzlichen PBPs mit verminderter Affinität gegenüber Cefepim verantwortlich.
-Unzureichende Penetration von Cefepim durch die äussere Zellwand kann bei Gram-negativen Bakterien dazu führen, dass die PBPs nicht ausreichend gehemmt werden.
-Durch Effluxpumpen kann Cefepim aktiv aus der Zelle transportiert werden.
Eine partielle oder vollständige Kreuzresistenz von Cefepim besteht mit anderen Cephalosporinen und Penicillinen.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungsmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit hängt im Wesentlichen von der Zeitdauer ab, während der der Wirkstoffspiegel oberhalb der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt.
Grenzwerte
Die Testung von Cefepim erfolgt unter Benutzung der üblichen Verdünnungsreihe. Folgende minimale Hemmkonzentrationen für sensible und resistente Keime wurden festgelegt:

Erreger

Sensibel

Resistent

Enterobacteriaceae

≤1 mg/l

>4 mg/l

Pseudomonas aeruginosa1)

≤8 mg/l1)

>8 mg/l1)

Staphylococcus spp.2)

–2)

–2)

Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G)3)

–3)

–3)

Streptococcus pneumoniae

≤1 mg/l

>2 mg/l

Haemophilus influenzae

≤0.25 mg/l

>0.25 mg/l

Moraxella catarrhalis

≤4 mg/l

>4 mg/l

Nicht speziesspezifische Grenzwerte*

≤4 mg/l

>8 mg/l

1) Die Grenzwerte beziehen sich auf die Hochdosistherapie (2 g dreimal täglich).
2) Für Staphylococcus spp. wird das Testergebnis von Oxacillin übernommen. Methicillin (Oxacillin)resistente Staphylokokken werden als resistent gegen Cephalosporine bewertet.
3) Für Streptococcus spp. (Gruppen A, B, C, G) wird das Testergebnis von Penicillin G übernommen.
* Basieren hauptsächlich auf der Serumpharmakokinetik
Prävalenz der erworbenen Resistenz
Die Prävalenz der erworbenen Resistenz einzelner Spezies kann örtlich und im Verlauf der Zeit variieren. Deshalb sind – insbesondere für die adäquate Behandlung schwerer Infektionen – lokale Informationen über die Resistenzsituation erforderlich. Falls auf Grund der lokalen Resistenzsituation die Wirksamkeit von Cefepim in Frage gestellt ist, sollte eine Therapieberatung durch Experten angestrebt werden. Insbesondere bei schwerwiegenden Infektionen oder bei Therapieversagen ist eine mikrobiologische Diagnose mit dem Nachweis des Erregers und dessen Empfindlichkeit gegenüber Cefepim anzustreben.
Prävalenz der erworbenen Resistenz in Deutschland auf der Basis von Daten der letzten 5 Jahre aus nationalen Resistenzüberwachungsprojekten und -studien (Stand: Februar 2018)

Üblicherweise empfindliche Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus (Methicillin-sensibel)

Streptococcus pneumoniae (inkl. Penicillin-resistenter Stämme) 1

Streptococcus pyogenes1

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter pittii

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis1

Morganella morganii

Proteus mirabilis2

Proteus vulgaris1

Serratia liquefaciens1

Serratia marcescens

Spezies, bei denen erworbene Resistenzen ein Problem bei der Anwendung darstellen können

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Staphylococcus aureus4

Staphylococcus epidermidis3

Staphylococcus haemolyticus3

Staphylococcus hominis3

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Acinetobacter baumannii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli2

Klebsiella oxytoca2

Klebsiella pneumoniae2

Pseudomonas aeruginosa

Von Natur aus resistente Spezies

Aerobe Gram-positive Mikroorganismen

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Staphylococcus aureus (Methicillin-resistent)

Aerobe Gram-negative Mikroorganismen

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobe Mikroorganismen

Legionella spp.

Bacteroides fragilis

Clostridium difficile

Andere Mikroorganismen

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

1 Bei Veröffentlichung der Tabelle lagen keine aktuellen Daten vor. In der Primärliteratur, Standardwerken und Therapieempfehlungen wird von einer Empfindlichkeit ausgegangen.
2 Extended Spectrum Beta-Laktamase (ESBL) bildende Stämme sind immer resistent.
3 In mindestens einer Region liegt die Resistenzrate bei über 50%.
4 Im ambulanten Bereich liegt die Resistenzrate bei <10%.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach intramuskulärer Verabreichung oder nach 30-minütiger intravenöser Infusion wurden bei erwachsenen gesunden Männern zu verschiedenen Zeitpunkten nach der Verabreichung folgende durchschnittliche Cefepim-Konzentrationen im Plasma (µg/ml) gemessen:

Cefepim-
Dosis

0,5 Std.

1 Std.

2 Std.

4 Std.

8 Std.

12 Std.

500 mg i.v.

38,2

21,6

11,6

5,0

1,4

0,2

1 g i.v.

78,7

44,5

24,3

10,5

2,4

0,6

2 g i.v.

163,1

85,8

44,8

19,2

3,9

1,1

500 mg i.m.

8,2

12,5

12,0

6,9

1,9

0,7

1 g i.m.

14,8

25,9

26.3

16,0

4,5

1,4

2 g i.m.

36,1

49,9

51,3

31,5

8,7

2,3

Distribution
Die Serumproteinbindung von Cefepim beträgt im Durchschnitt 16,4% und ist unabhängig von dessen Serumkonzentration.
Metabolismus
Cefepim wird zu N-Methylpyrrolidin metabolisiert, welches schnell in N-Methylpyrrolidin-N-oxid umgewandelt wird. 85% der verabreichten Dosis werden unverändert im Urin wiedergefunden. Im Urin werden hohe Konzentrationen von unverändertem Cefepim gefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden im Urin als N-Methylpyrrolidin, 6,8% als N-oxid und 2,5% als Epimer von Cefepim wiedergefunden.
Elimination
Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit beträgt ca. 2 Std. und ändert sich nicht über einen Dosisbereich (von 250 mg bis 2,0 g). Es gibt keine Anzeichen einer Akkumulation bei Probanden, die eine Dosis von 2,0 g i. v. alle 8 Stunden über einen Zeitraum von 9 Tagen erhielten.
Die durchschnittliche totale Körperclearance liegt bei 120 ml/Min. und die durchschnittliche renale Clearance bei 110 ml/Min. Dies deutet darauf hin, dass Cefepim fast ausschliesslich über die Niere ausgeschieden wird, hauptsächlich durch glomeruläre Filtration.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit verminderter Leberfunktion, denen eine Einzeldosis von 1 g Cefepim verabreicht wurde, blieb die Kinetik unverändert. Siehe auch «Dosierung/Anwendung: Patienten mit Leberfunktionsstörungen».
Nierenfunktionsstörungen
Studien an Patienten mit unterschiedlichen Graden von Nierenfunktionsstörungen haben eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit gezeigt. Die Beziehung zwischen totaler Körperclearance und Kreatininclearance ist in Patienten mit Niereninsuffizienz linear (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen/Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»). Die durchschnittliche Halbwertszeit in Dialyse-Patienten beträgt bei Hämodialyse 13 Stunden und bei kontinuierlicher Peritonealdialyse 19 Stunden.
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ≥65 Jahre wurde im Vergleich zu jüngeren Personen eine moderate Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit und eine tiefere renale Clearance beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung: Ältere Patienten»).
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Cefepim wurde an Patienten im Alter zwischen 2 Monaten und 16 Jahren untersucht. Es wurden einmalig 50 mg/kg KG (i.v.- Infusion oder i.m.-Injektion) oder mehrfach 50 mg/kg KG alle 8 bzw. alle 12 Stunden während mindestens 48 Stunden verabreicht.
Nach einer Einmaldosis (i.v.) war die durchschnittliche Körperclearance 3,3 ml/Min/kg und das durchschnittliche Verteilungsvolumen 0,3 l/kg. Die durchschnittliche Eliminations-Halbwertszeit betrug 1,7 Stunden. Im Urin wurden 60,4% der verabreichten Dosis unverändert nachgewiesen; Cefepim wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden und die renale Clearance beträgt durchschnittlich 2,0 ml/Min/kg.
Andere pharmakokinetische Parameter bei Kleinkindern und Kindern waren nach der ersten Dosis und im Steady-State identisch. Es gab keine Unterschiede in der Pharmakokinetik bei Kindern verschiedenen Alters oder zwischen Knaben und Mädchen.

Präklinische Daten

Es wurden keine Langzeit-Tierstudien zur Evaluation des karzinogenen Potentials durchgeführt. In vitro und in vivo Untersuchungen zur Genotoxizität haben keine genotoxische Wirkung von Cefepim gezeigt. Bei Ratten wurde keine Verminderung der Fertilität beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es sind keine physikalisch-chemischen Stabilitätsdaten bei Mischungen mit anderen Arzneimitteln verfügbar. Cefepime OrPha sollte deshalb nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Positive direkte Coombs-Tests ohne Hinweise auf eine Hämolyse wurden in 18,7% der Patienten, die in klinischen Studien zweimal täglich Cefepim erhielten, beobachtet.
Bei Patienten, die mit Cefepim behandelt wurden, sind falsch positive Resultate in Urin-Glukose-Tests bei Verwendung von reduzierenden Reagenzien aufgetreten. Mit Glukose-Oxidase-Methoden wurden keine falsch-positiven Werte beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
In Lösung ist Cefepime OrPha bei Raumtemperatur 24 Stunden, bei Lagerung im Kühlschrank (2–8 °C) 7 Tage physikalisch-chemisch stabil.
Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Verdünnung/Rekonstitution verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Std. bei 2 - 8°C betragen, ausser wenn die Verdünnung/Rekonstitution unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgte.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C), vor Licht geschützt sowie für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Intravenöse Verabreichung
Bei Patienten mit sehr schweren bis lebensbedrohliche Infektionen sollte die intravenöse Verabreichung bevorzugt werden.
Cefepime OrPha Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke, in 0,9%iger Kochsalzlösung (mit oder ohne 5% Glukose), in 5%iger oder 10%iger Glukoselösung zur Injektion oder in Ringerlaktat-Lösung zur Injektion (mit oder ohne 5% Glukose) gelöst werden:

Pulver

Volumen Lösungsmittel

Volumen
fertige Lösung

Ungefähre Konzentration fertige Lösung

1 g

10,0 ml

11,5 ml

90 mg/ml

2 g

10,0 ml

12,5 ml

160 mg/ml

Infusion: Wird Cefepime OrPha intravenös als Infusion verabreicht, sollte das Präparat entsprechend obiger Tabelle in einer kompatiblen Injektionslösung gelöst werden, bis diese klar ist. Dies kann bis zu 5 Minuten dauern. Anschliessend wird die Lösung in 50 oder 100 ml der entsprechenden Lösung weiterverdünnt und während ca. 30 Min. appliziert (Endkonzentration von Cefepime OrPha: 40 mg/ml oder 20 mg/ml).
Injektion: Für direkte i.v.-Injektion kann Cefepime OrPha langsam während 3 bis 5 Minuten in eine Vene injiziert oder direkt in den Schlauch einer zulaufenden Infusion gegeben werden.
Intramuskuläre Injektion
1 g Cefepime OrPha Pulver kann in Wasser für Injektionszwecke oder in 0,5%iger oder 1%iger Lidocainhydrochlorid-Lösung (ohne Adrenalin) gelöst werden.

Pulver

Volumen Lösungsmittel

Volumen
fertige Lösung

Ungefähre Konzentration fertige Lösung

1 g

3,0 ml

4,4 ml

240 mg/ml

Allgemeine Hinweise zur Anwendung
Die frisch zubereitete Lösung ist zum sofortigen Verbrauch bestimmt.
Wenn erforderlich, kann Cefepime OrPha in Kombination mit Aminoglykosiden oder anderen Antibiotika angewendet werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei i.m.-Verabreichung soll die Applikation an unterschiedlichen Körperstellen mit verschiedenen Spritzen, bei i.v.-Verabreichung mit separaten Infusionen erfolgen.
Es ist wichtig, dass Cefepime OrPha nicht mit anderen Antibiotika oder mit anderen Arzneimitteln in derselben Spritze oder Infusion gemischt wird.
Generell dürfen die handelsüblichen Infusionsbestecke nicht mehrfach hintereinander verwendet werden. Bei jeder neuen Cefepime OrPha Verabreichung muss ein neues Infusionsset eingesetzt werden.
Alle parenteral verabreichten Produkte sollten vor der Applikation visuell auf Schwebestoffe geprüft werden, wenn die Lösung und der Behälter es erlauben.
Je nach Lagerbedingungen kann sich die Lösung von Cefepime OrPha, wie bei anderen Cephalosporinen, dunkler bis bernsteinfarben verfärben. Die Wirksamkeit wird durch die Verfärbung nicht beeinträchtigt.

Zulassungsnummer

58378 (Swissmedic)

Packungen

5 Durchstechflaschen mit 1 g Cefepim (A)
5 Durchstechflaschen mit 2 g Cefepim (A)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

Oktober 2019

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