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Information for professionals for Fluvastatin-Mepha 80 retard Depotabs®:Mepha Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C10AA04
Wirkungsmechanismus
Fluvastatin ist eine vollsynthetische, cholesterinsenkende Substanz, welche die HMG-CoA-Reduktase kompetitiv hemmt. Diese katalysiert die Bildung von Mevalonsäure – einem Vorläufer der Sterole, zu denen auch das Cholesterin gehört – aus HMG-CoA.
Fluvastatin übt seine Hauptwirkung in der Leber aus und liegt als Razemat vor, welches hauptsächlich aus 2 Erythro-Enantiomeren besteht, wobei nur eines davon für die pharmakologische Wirkung verantwortlich ist. Die Hemmung der Cholesterinbiosynthese vermindert die Cholesterin-Konzentration in den Leberzellen. Dadurch wird die Synthese von LDL-Rezeptoren stimuliert und die Aufnahme von LDL-Partikeln erhöht. Diese Mechanismen bewirken schliesslich eine Reduktion der Cholesterin-Konzentration im Plasma.
Pharmakodynamik
Fluvastatin reduziert in Patienten mit Hypercholesterinämie und gemischter Dyslipidämie das Gesamt-Cholesterin (total-C), das LDL-Cholesterin (LDL-C), das Apolipoprotein B (apo-B) sowie die Triglyceride (TG) und erhöht das HDL-Cholesterin (HDL-C). Die therapeutische Wirkung wird innerhalb von 2 Wochen und die maximale Wirkung innerhalb von 4 Wochen nach Therapiebeginn erreicht. Die Wirkung bleibt während der chronischen Behandlung erhalten.
Klinische Wirksamkeit
In drei multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien mit annähernd 1'700 Patienten (primäre Hypercholesterinämie oder primäre gemischte Dyslipidämie) wurden Fluvastatin Retardtabletten (80 mg/d) und Fluvastatin Kapseln (40 mg vor dem Schlafengehen, oder 40 mg b.i.d.) in einer 24-wöchigen Therapie verglichen. Tabelle 1 zeigt die Ansprechraten für Fluvastatin Kapseln 1x täglich (mittlere LDL-C Reduktion = 26%) bzw. Fluvastatin Retardtabletten (mittlere LDL-C Reduktion = 36%) nach Erreichen der maximalen therapeutischen Wirkung.
Tabelle 1: Ansprechraten in % LDL-C Reduktion nach 4 Wochen (gepoolte Daten aus den 3 Vergleichsstudien)

% Ansprechrate

≥15%

≥30%

≥35%

≥40%

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

84.8

39.0

19.7

9.1

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg, 1×/d)

95.9

73.5

58.0

40.2

In diesen Studien haben – nach einer 24-wöchigen Therapie – sowohl Fluvastatin Kapseln, wie auch Fluvastatin Retardtabletten total-C, LDL-C, apo-B und TG signifikant reduziert und HDL-C in einer dosis-geordneten Weise erhöht (siehe auch Tabelle 2).
Tabelle 2: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (alle Patienten)

Medikament

Total-C

LDL-C

HDL-C

HDL-C
(baseline
≤35 mg/dl)

apo-B

TG*

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

-17%

-25%

+6%

+10%

-18%

-12%

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg, 1×/d)

-23%

-34%

+9%

+14%

-26%

-19%

* median percent change
Von den 857 randomisierten Fluvastatin Retardtabletten Patienten zeigte sich bei 271 Patienten mit primärer gemischter Dyslipidämie (Fredrickson Typ IIb) definiert als Ausgangswerte von ≥200 mg/dl, eine mediane Reduktion der Triglyceride um 25%. Zudem führte Fluvastatin Retardtabletten bei diesen Patienten zu einer bedeutenden Erhöhung der HDL-C um 13%. Dieser Effekt war bei Patienten mit sehr tiefen HDL-C Ausganswerten (d.h. <35 mg/dl) noch ausgeprägter, mit einer durchschnittlichen HDL-C Erhöhung um 16%. Zudem wurde eine signifikante Reduktion von total-C, LDL-C und apo-B erzielt (siehe auch Tabelle 3). (Patienten mit Triglyceridwerten von >400 mg/dl wurden aus diesen Studien ausgeschlossen).
Tabelle 3: Mittlere Veränderung gegenüber dem Ausgangswert nach 24 Wochen (Primäre gemischte Dyslipidämie)

Medikament

Total-C

LDL-C

HDL-C

apo-B

TG*

Fluvastatin Kapseln (40 mg, 1×/d)

-17%

-23%

+7%

-17%

-18%

Fluvastatin Retardtabletten (80 mg, 1×/d)

-24%

-33%

+13%

-24%

-25%

* median percent change.
In der «Lipoprotein and Coronary Atherosclerosis Study (LCAS)» wurden mittels quantitativer Koronarangiographie die Auswirkungen von Fluvastatin auf die Koronarsklerose bei männlichen und weiblichen Patienten (35–75 Jahre) mit leichter bis mittelschwerer Hypercholesterinämie (LDL-C zu Studienbeginn: 115–190 mg/dl bzw. 3,0–4,9 mmol/l) und koronarer Herzkrankheit untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden, kontrollierten klinischen Studie wurden 429 Patienten zusätzlich zu konventionellen Massnahmen mit 2× täglich 20 mg Fluvastatin oder mit Placebo behandelt. Die Angiogramme wurden zu Beginn und nach 2,5 Jahren ausgewertet.
Fluvastatin verlangsamte signifikant die Progression koronarer atherosklerotischer Läsionen gemessen als Veränderung des minimalen Lumendurchmessers pro Patient (MLD, primäres Zielkriterium), als prozentualer Stenosedurchmesser oder als Bildung neuer Läsionen.
In einer klinischen Studie (LIPS) wurde der Effekt von Fluvastatin auf schwerwiegende unerwünschte kardiale Ereignisse (MACE) bei männlichen und weiblichen Patienten (18–80 jährig) mit koronarer Herzkrankheit und einem grossen Spektrum von Cholesterin-Spiegeln (Grundwerte-Gesamtcholesterin: 3,5–7,0 mmol/l) untersucht. In dieser randomisierten, doppelblinden und plazebokontrollierten Studie reduzierte Fluvastatin (n= 542), in einer Tagesdosis von 80 mg über 4 Jahre, das Risiko einer erneuten Revaskularisationsmassnahme bei Koronarpatienten im Vergleich zu Plazebo (n= 425) signifikant (p= 0,045). Die vorteilhafte Wirkung war besonders ausgeprägt bei Diabetikern und bei Patienten mit Mehrgefässerkrankung. Die Behandlung mit Fluvastatin bewirkte keine Risikoreduktion für Herztod und/oder Myokardinfarkt (p= 0,958).
Kinder und Jugendliche
In zwei offenen Dosistitrationsstudien (ZA01 und 2301) wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Fluvastatin 20 bis 80 mg je über 2 Jahre bei insgesamt 113 Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie untersucht.
Die Studien schlossen Knaben im Alter zwischen 9 und 12 Jahren (ZA01) bzw. Knaben und postmenarchale Mädchen zwischen 10 und 16 Jahren (2301) ein, bei denen die Diagnose einer heterozygoten familiären Hypercholesterinämie gestellt worden war. Diese war wie folgt definiert:
·LDL-C Spiegel ≥190 mg/dl (4,9 mmol/l)
·oder LDL-C Spiegel ≥160 mg/dl (4,1 mmol/l) und ein oder mehrere Risikofaktoren (positive Familienanamnese für eine frühzeitige koronare Herzerkrankung (KHK), Raucher, Hypertonie, High-density-Lipoprotein-Cholesterin (HDL-C) nachweislich <35 mg/dl, Diabetes mellitus);
·oder nachgewiesener LDL-C Rezeptor-Desoxyribonukleinsäure (DNA)-Defekt und LDL-C Spiegel >160 mg/dl (4,1 mmol/l) mit Serumtriglyzeridspiegeln bis zu 600 mg/dl
Die Hauptausschlusskriterien waren: Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie; sekundäre Formen der Dyslipoproteinämie; Serumtriglyzeridspiegel >600 mg/dl; ALAT, ASAT oder Kreatininspiegel >1,5× ULN (obere Normgrenze); Serum-CK oder Serum-TSH >2× ULN; Körpermassindex (BMI) >30 kg/m².
Die Anfangsdosis für Fluvastatin lag bei 20 mg für die erste Woche, die (in 6-wöchigen Intervallen) auf 40 mg und dann auf 80 mg (zweimal 40 mg Kapseln oder 80 mg Tabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung) auftitriert wurden, wenn die LDL-C-Spiegel >3,2 mmol/l bzw. 3,4 mmol/l betrugen.
Fluvastatin senkte die Plasmaspiegel des Gesamt-C, LDL-C, Triglyzeriden (TG) und Apo B signifikant und erhöhte das HDL-C während der 2-jährigen Nachbeobachtungsperiode (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Lipidsenkende Wirkung von Fluvastatin bei Kindern und Jugendlichen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie

Studie ZA 01 (präpubertäre Knaben)

Baseline
(mmol/l)
n=29

Monat 24
(mmol/l)
n=27

Mittlere prozentuale (%)
Veränderung seit Studienbeginn
(baseline) (95% KI)
n=27

LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)]

5,8 (1,4)

4,2 (1,5)

-27,0% (-34,7%, -19,4%)

Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)]

7,7 (1,4)

5,9 (1,5)

-21,1% (-26,8%, -15,4%)

HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)]

1,4 (0,3)

1,4 (0,4)

1,3% (-8,0%, 10,7%)

Triglyzeride [Median (Varianzbereich)]

0,8 (0,4-2,5)

0,7 (0,4-2,8)

-7,0% (-22,1%, 8,0%)

Studie 2301 (präpubertär, pubertär
und postpubertär)

Baseline
(mmol/l)
n=84

Monat 24
(mmol/l)
n=84

Mittlere prozentuale (%)
Veränderung seit Studienbeginn
(baseline) (95% KI)
n=84

LDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)]

6,0 (1,27)

4,1 (1,14)

-30,5% (-34,8%, -26,2%)

Gesamtcholesterin [Mittelwert (SD)]

7,7 (1,33)

5,8 (1,16)

-23,6% (-27,2%, -19,9%)

HDL-Cholesterin [Mittelwert (SD)]

1,2 (0,23)

1,3 (0,23)

5,0% (1,6%, 8,5%)

Triglyzeride [Median (Varianzbereich)]

0,93 (0,5-3,0)

0,84 (0,4-2,4)

-5,2% (-13,2%, 2,7%)

In beiden Studien verzeichneten alle Patienten im weiteren Verlauf normales Wachstum und sexuelle Reifung. Fluvastatin wurde nicht bei Kindern unter 9 Jahren untersucht.
Diese Studien erlaubten keine Rückschlüsse auf kardiovaskuläre Behandlungserfolge einer frühzeitig eingeleiteten Statintherapie bei Kindern.

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