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Information for professionals for OZURDEX®:Allergan AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
S01BA01
Wirkungsmechanismus
Dexamethason, ein starkes Kortikosteroid, unterdrückt Entzündungen, indem es die im Zuge der entzündlichen Reaktion auftretenden Ödeme, Fibrinablagerungen, Flüssigkeitsaustritte aus Kapillaren und Phagozytenmigration hemmt. Der Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) ist ein Zytokin, das im Zusammenhang mit Makulaödemen in erhöhten Konzentrationen exprimiert wird. Es ist ein starker Promotor der Gefässpermeabilität. Es wurde gezeigt, dass Kortikosteroide die VEGF-Expression hemmen. Darüber hinaus verhindern Kortikosteroide die Freisetzung von Prostaglandinen, von denen einige als Mediatoren von zystoiden Makulaödemen identifiziert wurden.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
Diabetisches Makulaödem
Die Wirksamkeit von OZURDEX® wurde in zwei dreijährigen, multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, mit Scheininjektion kontrollierten, parallelen Studien identischen Designs ermittelt, die zusammen 1‘048 Patienten eingeschlossen haben (Studien 206207 010 und 206207 011). Insgesamt wurden 351 Patienten randomisiert der Behandlung mit OZURDEX®, 347 der Behandlung mit Dexamethason 350 µg und 350 der Behandlung mit Scheininjektion zugeteilt.
Patienten kamen für eine erneute Behandlung in Frage, wenn die Netzhautdicke im Zentralbereich gemäss OCT-Messung (optische Kohärenztomografie) über 175 Mikrometer betrug oder Prüfärzte die OCT-Werte als Beleg für ein verbleibendes Netzhautödem bewerteten, bestehend aus intraretinalen Zysten oder irgendwelcher Bereiche erhöhter Netzhautdicke innerhalb oder ausserhalb des Zentralbereichs. Patienten erhielten bis zu sieben Behandlungen in Intervallen von nicht häufiger als ca. alle sechs Monate.
Ausweichtherapien waren im Ermessen der Prüfärzte in jeder Phase zulässig, führten jedoch zum Abbruch der Teilnahme an den Studien.
Aus unterschiedlichen Gründen beendeten insgesamt 36% der mit OZURDEX® behandelten Patienten gegenüber 57% der mit einer Scheininjektion behandelten Patienten die Teilnahme an der Studie vorzeitig. Die Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen waren bei den Behandlungs- und Scheininjektionsgruppen ähnlich (13% gegenüber 11%). Die Abbruchraten aufgrund fehlender Wirksamkeit waren in der OZURDEX®-Gruppe geringer als in der Scheininjektionsgruppe (7% gegenüber 24%).
Die primären und wichtigen sekundären Endpunkte der Studien 206207-010 und -011 werden in der nachfolgenden Tabelle dargestellt. Die Verbesserung der Sehfähigkeit in der DEX700-Gruppe wurde durch Kataraktbildung beeinträchtigt – die verbesserte Sehfähigkeit wurde nach Beseitigung der Katarakt wiederhergestellt.
Wirksamkeit in den Studien 206207-010 und 206207-011 (ITT-Population)

Endpunkt

Studie
206207-010

Studie
206207-011

«Pooled» Studien 206207-010 und 206207-011

DEX 700
N = 163

Schein-injektion
N = 165

DEX 700
N = 188

Schein-injektion
N = 185

DEX 700
N = 351

Schein-injektion
N = 350

Änderung des mittleren BCVA-Werts über 3 Jahre, AUC-Methode (Buchstaben)

4,1

1,9

2,9

2,0

3,5

2,0

p-Wert

0,016

0,366

0,023

BCVA ≥ 15 Buchstaben Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in Jahr 3/ Abschlussuntersuchung (%)

22,1

13,3

22,3

10,8

22,2

12,0

p-Wert

0,038

0,003

< 0,001

Änderung des mittleren BCVA-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Jahr 3/Abschlussuntersuchung (Buchstaben)

4,1

0,8

1,3

-0,0

2,6

0,4

p-Wert

0,020

0,505

0,054

Änderung der mittleren OCT-Netzhautdicke im Zentralbereich über 3 Jahre, AUC-Methode (µm)

-101,1

-37,8

-120,7

-45,8

-111,6

-41,9

p-Wert

< 0,001

< 0,001

< 0,001

Die primären und wichtigen sekundären Endpunkte der zusammengefassten Analyse für pseudophake Patienten werden in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Wirksamkeit in pseudophaken Patienten (zusammengefasste Studien 206207-010 und 206207-011)

Endpunkt

DEX 700
N = 86

Schein-injektion
N = 101

p-Wert

Änderung des mittleren BCVA-Werts über 3 Jahre, AUC-Methode (Buchstaben)

6,5

1,7

< 0,001

BCVA ≥ 15 Buchstaben Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in Jahr 3/Abschlussuntersuchung (%)

23,3

10,9

0,024

Änderung des mittleren BCVA-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Jahr 3/Abschlussuntersuchung

6,1

1,1

0,004

Änderung der mittleren OCT-Netzhautdicke im Zentralbereich über 3 Jahre, AUC-Methode (µm)

-131,8

-50,8

< 0,001

Die primären und wichtigen sekundären Endpunkte der zusammengefassten Analyse für Patienten, die zuvor irgendeine Behandlung erhalten haben, sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Wirksamkeit in Patienten, die zuvor irgendeine Behandlung erhalten haben (zusammengefasste Studien 206207-010 und 206207-011)

Endpunkt

DEX 700
N = 247

Schein-injektion
N = 261

p-Wert

Änderung des mittleren BCVA-Werts über 3 Jahre, AUC-Methode (Buchstaben)

3,2

1,5

0,024

BCVA ≥ 15 Buchstaben Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert in Jahr 3/Abschlussuntersuchung (%)

21,5

11,1

0,002

Änderung des mittleren BCVA-Werts gegenüber dem Ausgangswert in Jahr 3/Abschlussuntersuchung

2,7

0,1

0,055

Änderung der mittleren OCT-Netzhautdicke im Zentralbereich über 3 Jahre, AUC-Methode (µm)

-126,1

-39,0

< 0,001

VAV/ZVV
Die Wirksamkeit von OZURDEX® wurde im Rahmen von zwei multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, mit Scheininjektion kontrollierten, parallelen Studien mit identischem Design untersucht, die zusammen 1’267 Patienten umfassten, die randomisiert mit 350 µg oder 700 µg Dexamethason-Implantaten oder mit einer Scheininjektion behandelt wurden (Studien 206207 008 und 206207 009). Insgesamt 427 Patienten wurden randomisiert der Behandlung mit OZURDEX® (700 µg), 414 Patienten der Behandlung mit Dexamethason 350 µg und 426 Patienten der Behandlung mit der Scheininjektion zugeteilt.
Auf der Grundlage der zusammengefassten Analysenergebnisse war der Anteil der Responder, definiert als Besserung der BCVA (beste korrigierte Sehschärfe) 90 Tage nach Injektion eines einzelnen Implantats um ≥ 15 Buchstaben, unter OZURDEX®-Implantaten signifikant höher als nach einer Behandlung mit der Scheininjektion (p < 0,001).
Die nachfolgende Tabelle zeigt den Anteil der Patienten, die den primären Endpunkt der Wirksamkeitsbewertung (Besserung der BCVA um ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem Ausgangswert nach Injektion eines einzelnen Implantats) erreichten. Ein Behandlungseffekt wurde am ersten Messpunkt an Tag 30 beobachtet. Der maximale Behandlungseffekt war an Tag 60 festzustellen, und die Differenz im Anteil der Responder fiel an allen Messpunkten bis Tag 90 nach der Injektion statistisch signifikant zugunsten von OZURDEX® gegenüber der Scheininjektion aus. An Tag 180 war bei den mit OZURDEX® behandelten Patienten weiterhin ein numerisch höherer Anteil von Respondern mit Verbesserung um ≥ 15 Buchstaben gegenüber dem BCVA-Ausgangswert zu beobachten als bei den Patienten mit der Scheininjektion.
Anteil der Patienten mit ≥15 Buchstaben Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert des bestkorrigierten Visus (BCVA) im behandelten Auge (zusammengefasst, ITT Population)

Visite

OZURDEX®
N = 427

Scheininjektion
N = 426

Tag 30

21,3%a

7,5%

Tag 60

29,3%a

11,3%

Tag 90

21,8%a

13,1%

Tag 180

21,5%

17,6%

a Proportion signifikant höher bei OZURDEX® im Vergleich zur Scheininjektion (p < 0,001)
Die mittlere Änderung der BCVA gegenüber dem Ausgangswert war zu allen Zeitpunkten unter OZURDEX® signifikant grösser als unter der Behandlung mit der Scheininjektion.
In beiden Phase-III-Studien und in der gepoolten Analyse unterschieden sich die kumulativen Ansprechkurven in Bezug auf die Zeit bis zum Erreichen einer Besserung der BCVA um ≥ 15 Buchstaben (3 Zeilen) unter OZURDEX® und der Behandlung mit der Scheininjektion signifikant (p < 0,001), wobei die mit OZURDEX® behandelten Patienten die Verbesserung der BCVA um 3 Zeilen signifikant früher erzielten als die Patienten mit der Scheininjektion.
OZURDEX® war der Behandlung mit der Scheininjektion in Bezug auf die Prävention eines Sehverlusts zahlenmässig überlegen, was sich in einem geringeren Anteil an Patienten in der OZURDEX®-Gruppe äusserte, bei denen es über den Beurteilungszeitraum von 6 Monaten zu einer Verschlechterung des Sehvermögens um ≥ 15 Buchstaben kam.
In beiden Phase III-Studien und in der gepoolten Analyse war die mittlere Retinadicke unter OZURDEX® an Tag 90 signifikant geringer und die mittlere Reduktion gegenüber dem Ausgangswert signifikant grösser (207,9 Mikron) als unter der Behandlung mit der Scheininjektion (95,0 Mikron) (p < 0,001, zusammengefasste Daten). Der über die BCVA an Tag 90 untersuchte Behandlungseffekt wurde durch diesen anatomischen Befund unterstützt. An Tag 180 fiel die mittlere Verminderung der Retinadicke (119,3 Mikron) gegenüber der Behandlung mit der Scheininjektion nicht signifikant aus.
Patienten, die einen BCVA-Score von < 84 oder eine Retinadicke > 250 Mikron in der optischen Kohärenztomographie (OCT) aufwiesen und nach Meinung des Prüfarztes ohne Risiko behandelt werden konnten, waren für eine Behandlung mit OZURDEX® innerhalb einer offenen Fortsetzungsphase geeignet. Von den innerhalb der offenen Fortsetzungsphase behandelten Patienten erhielten 98% der Patienten zwischen 5 und 7 Monaten nach der Initialbehandlung eine OZURDEX®-Injektion.
Wie auch während der Initialbehandlung wurde innerhalb der offenen Phase an Tag 60 das maximale Ansprechen verzeichnet. Die kumulierten Ansprechraten fielen während der gesamten offenen Phase bei Patienten, die zwei aufeinanderfolgende OZURDEX®-Injektionen erhalten hatten, höher aus als bei Patienten, die in der Initialphase keine OZURDEX®-Injektion erhalten hatten.
Der Anteil von Respondern war zu jedem Zeitpunkt nach der zweiten Behandlung grundsätzlich höher als nach der ersten Behandlung. Hingegen führte ein Aufschub der Behandlung um 6 Monate zu allen Zeitpunkten in der offenen Phase zu einem geringeren Anteil von Respondern, verglichen mit Patienten, die eine zweite OZURDEX®-Injektion erhalten hatten.
Uveitis
Die klinische Wirksamkeit von OZURDEX® wurde in einer einzelnen, multizentrischen, verblindeten, randomisierten Studie zur Behandlung einer nicht infektiösen Entzündung des posterioren Segments des Auges bei Patienten mit Uveitis ermittelt.
Insgesamt 229 Patienten wurden randomisiert und der Behandlung mit Dexamethason-Implantaten (350 µg oder 700 µg) oder mit Scheininjektion zugeteilt. Davon wurden insgesamt 77 Patienten randomisiert der Behandlung mit OZURDEX®, 76 Patienten der Behandlung mit Dexamethason 350 µg und 76 der Behandlung mit der Scheininjektion zugeteilt. Insgesamt 95% der Patienten haben die 26 Wochen dauernde Studie abgeschlossen.
Der Anteil der Patienten mit einem Glaskörpertrübungswert von 0 im behandelten Auge in Woche 8 (primärer Endpunkt) war bei OZURDEX® viermal so hoch (46,8%) wie bei der Scheininjektion (11,8%), p < 0,001. Die statistische Überlegenheit blieb bis einschliesslich Woche 26 bestehen (p ≤ 0,014), wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Die kumulativen Ansprechkurven (Zeit bis zum Glaskörpertrübungswert von 0) der OZURDEX®-Gruppe unterschieden sich signifikant von denen der Scheininjektionsgruppe (p < 0,001), wobei Patienten, die Dexamethason erhielten, ein früheres und besseres Ansprechen auf die Behandlung zeigten.
Die Reduzierung der Glaskörpertrübung ging mit einer Verbesserung des Visus einher. Der Anteil der Patienten mit einer Verbesserung von mindestens 15 Buchstaben gegenüber dem BCVA-Ausgangswert im behandelten Auge betrug in Woche 8 bei OZURDEX® mehr als das Sechsfache (42,9%) im Vergleich zur Scheininjektion (6,6%), p < 0,001. Die statistische Überlegenheit wurde in Woche 3 erzielt und blieb bis einschliesslich Woche 26 bestehen (p ≤ 0,001), wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt.
Der prozentuale Anteil der Patienten, die vom Ausgangspunkt bis Woche 8 zusätzliche Medikation benötigten, betrug bei der OZURDEX®-Gruppe nur rund ein Drittel (7,8%) gegenüber der Scheininjektionsgruppe (22,4%), p = 0,012.
Anteil der Patienten mit einem Glaskörpertrübungswert von Null und einer Verbesserung von ≥ 15 Buchstaben ab dem Ausgangswert des bestkorrigierten Visus im behandelten Auge (ITT-Population)

Visite

Glaskörpertrübungswert von Null

BCVA-Verbesserung von ≥ 15 Buchstaben ab dem Ausgangswert

DEX 700
N = 77

Scheininjektion
N = 76

DEX 700
N = 77

Scheininjektion
N = 76

Woche 3

23,4%

11,8%

32,5%a

3,9%

Woche 6

42,9%a

9,2%

41,6%a

7,9%

Woche 8

46,8%a

11,8%

42,9%a

6,6%

Woche 12

45,5%a

13,2%

41,6%a

13,2%

Woche 16

40,3%b

21,1%

39,0%a

13,2%

Woche 20

39,0%c

19,7%

40,3%a

13,2%

Woche 26

31,2%d

14,5%

37,7%a

13,2%

a p < 0,001; b p = 0,010; c p = 0,009; d p = 0,014

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