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Information for professionals for Sevikar HCT®:Daiichi Sankyo (Schweiz) AG
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Pharmakokinetik

Sevikar HCT
Die gleichzeitige Verabreichung von Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik der einzelnen Komponenten.
Absorption
Bei gesunden Erwachsenen werden nach oraler Aufnahme von Sevikar HCT die maximalen Plasmakonzentrationen von Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid nach 1.5 - 3 Stunden, 7 - 8 Stunden, bzw. 1.5 - 2 Stunden erreicht. Die Rate und das Ausmass der Absorption von Olmesartan, Amlodipin und Hydrochlorothiazid von Sevikar HCT ist äquivalent zur Rate und Ausmass der Absorption der drei Substanzen als separate Tabletten.
Die gleichzeitige Aufnahme mit Nahrungsmitteln hat keinen Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Sevikar HCT.
Olmesartanmedoxomil (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Absorption
Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Aufnahme aus dem Gastrointestinaltrakt schnell durch Esterasen in der Darmschleimhaut und im Blut der Portalvene in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Reste von Medoxomil konnten in Plasma oder Ausscheidungen nicht nachgewiesen werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan als Tablettenformulation war 25.6%.
Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Aufnahme von Olmesartanmedoxomil erreicht. Die Plasmakonzentration von Olmesartan vergrössert sich annähernd linear mit steigender Einzeldosis bis zu 80 mg.
Nahrungsaufnahme hat einen minimalen Effekt auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan, daher kann Olmesartanmedoxomil zeitgleich mit der Nahrung oder ohne Nahrung aufgenommen werden.
Klinisch relevante Geschlechtsunterschiede in Bezug auf die Pharmakokinetik von Olmesartan konnten nicht festgestellt werden.
Distribution
Olmesartan liegt zu einem grossen Teil an Plasmaproteine gebunden vor (99.7%), aber das Potential einer klinisch relevanten Interaktion mit Verdrängung von anderen, gleichzeitig applizierten stark proteingebundenen Substanzen von der Plasmaproteinbindung ist gering (bestätigt durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Interaktion zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist vernachlässigbar. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Applikation ist gering (16 - 29 Liter).
Metabolismus
Die totale Plasmaclearance von Olmesartan war typischerweise 1.3 l/h (CV, 19%) und war relativ langsam im Vergleich zum Passagevolumen der Leber (ca. 90 l/h). Nach Aufnahme einer einzelnen oralen Dosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurde 10% - 16% der verabreichten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (die überwiegende Mehrheit innerhalb 24 Stunden nach Aufnahme) und der verbleibende Teil der Radioaktivität über die Faeces ausgeschieden. Ausgehend von einer systemischen Verfügbarkeit von 25.6% kann eine Ausscheidung des aufgenommenen Olmesartan über die Niere (ca. 40%) und durch hepatobiliäre Exkretion (ca. 60%) errechnet werden. Sämtliche aufgefangene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Ein anderes signifikantes metabolisches Produkt wurde nicht identifiziert. Der enterohepatische Kreislauf von Olmesartan ist minimal. Aufgrund des grossen Anteils der biliären Exkretion von Olmesartan ist eine Anwendung bei Patienten mit biliärer Obstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Elimination
Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Olmesartan liegt zwischen 10 und 15 Stunden nach wiederholter oraler Applikation. Der Steady-State wurde 2 - 5 Tage nach der Applikation erreicht, und nach 14 Tagen mit wiederholter Applikation war keine weitere Anreicherung erkennbar. Die renale Clearance ist näherungsweise 0.5 - 0.7 l/h und ist unabhängig von der Dosis.
Amlodipin (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Absorption
Nach oraler Aufnahme therapeutischer Dosen wird Amlodipin im Gastrointestinaltrakt langsam absorbiert. Die Absorption von Amlodipin wird durch gleichzeitige Einnahme von Nahrungsmitteln nicht beeinträchtigt. Die absolute Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes wird auf 64% - 80% geschätzt. Die maximale Plasmakonzentration wird 6 - 12 Stunden nach Aufnahme erreicht.
Distribution
Das Distributionsvolumen ist ungefähr 20 l/kg. Das pKa von Amlodipin liegt bei 8.6. Die Plasmaproteinbindung in vitro beträgt ungefähr 98%.
Metabolismus
Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten metabolisiert. Ungefähr 60% der verabreichten Dosis wird durch den Urin ausgeschieden, etwa 10% davon in der unveränderten Form von Amlodipin.
Elimination
Die Halbwertszeit im Plasma beträgt zwischen 35 und 50 Stunden. Die Steady-state Plasmakonzentrationen werden nach Applikation über 7 - 8 aufeinanderfolgenden Tage erreicht.
Hydrochlorothiazid (als wirksamer Bestandteil von Sevikar HCT)
Absorption
Bei oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 70%. Veränderungen in der Absorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Absorption vermindert.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma durchschnittlich nach 2 h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
Distribution
Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0.83 - 1.14 l/kg.
Metabolismus und Elimination
Hydrochlorothiazid wird vom Menschen nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 - 300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 - 15 Stunden.
Olmesartanmedoxomil, Amlodipin und Hydrochlorothiazid (als wirksame Bestandteile von Sevikar HCT)
Kinetik spezieller Patientengruppen
Kinder und Jugendliche (Alter unter 18 Jahre)
Pharmakokinetische Daten bei pädiatrischen Patienten mit essentieller Hypertonie sind nicht vorhanden.
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Bei hypertensiven Patienten ist die AUC (Area under the curve) von Olmesartan im Steady state bei älteren Patienten (65 - 75 Jahre) um 35% gegenüber den Werten der Gruppe jüngerer Patienten erhöht; bei Patienten älter als 75 Lebensjahre um 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Diese Erhöhung kann zumindest teilweise auf eine im Durchschnitt verminderte Nierenfunktion bei dieser Altersgruppe zurückgeführt werden. Die empfohlene Dosierung bei älteren Patienten ist entsprechend der Empfehlung bei jüngeren Patienten, jedoch sollte eine Steigerung der Dosis bei älteren Patienten nur mit Vorsicht erfolgen.
Nach oraler Aufnahme von Amlodipin ist der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration bei älteren Patienten vergleichbar mit den jüngeren Patienten. Bei älteren Patienten ist die Clearance von Amlodipin tendenziell verringert mit einem Anstieg in der AUC und der Eliminationshalbwertszeit.
Daten in begrenzter Menge deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden vermindert ist.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. schwerer Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC von Olmesartan im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Amlodipin wird extensiv in inaktive Metaboliten umgewandelt. 10% des Wirkstoffes werden unverändert im Urin ausgeschieden. Die Veränderungen der Plasmakonzentration von Amlodipin korrelieren nicht mit dem Ausmass der Nierenfunktionsstörung. Bei diesen Patienten kann Amlodipin im normalen Dosierungsschema angewendet werden. Amlodipin ist nicht dialysierbar.
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert.
Leberfunktionsstörungen
Nach der oralen Verabreichung einer einzelnen Dosis von Olmesartan sind die Werte der AUC bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% bzw. 65% gegenüber den Werten bei gesunden Kontrollgruppen erhöht. Die ungebundene Fraktion von Olmesartan 2 Stunden nach Aufnahme bei gesunden Personen, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist 0.26%, 0.34% und 0.41%. Nach wiederholter Gabe bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die mittlere AUC von Olmesartan wiederum 65% der Werte bei gesunden Kontrollen. Die mittlere maximale Plasmakonzentration von Olmesartan ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und bei gesunden Personen vergleichbar. Es liegen keine Daten über Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor.
Die Clearance von Amlodipin ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion herabgesetzt, die Halbwertszeit entsprechend verlängert mit einem resultierenden Anstieg der AUC um 40% - 60% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Eine eingeschränkte Leberfunktion hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.

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