Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: A10BD10
Saxagliptin
Saxagliptin ist ein kompetitiver DPP-4-Hemmer. Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes führte die Gabe von Saxagliptin zu einer 24 Stunden andauernden Hemmung der Aktivität des Enzyms DPP-4. Nach oraler Glucosebelastung führte diese DPP-4-Hemmung zu einem Anstieg der zirkulierenden Spiegel aktiver Inkretinhormone wie des Glucagon-like Peptids 1 (GLP-1) und des Glucoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) um den Faktor 2 bis 3, einer Abnahme der Glucagonkonzentrationen sowie zu einer erhöhten glucoseabhängigen Insulinsekretion. Der Anstieg der Insulinausschüttung durch die pankreatischen Beta-Zellen und die Abnahme der Glucagonausschüttung durch die pankreatischen Alpha-Zellen waren mit niedrigeren Nüchtern-Glucosekonzentrationen und einem geringeren Blutzuckeranstieg nach oraler Glucosebelastung bzw. einer Mahlzeit verbunden.
Metformin
Metformin ist ein Biguanid mit blutzuckersenkender Wirkung, die sich sowohl auf die basalen als auch auf die postprandialen Plasmaglucosespiegel bezieht. Es stimuliert die Insulinausschüttung nicht und ruft deshalb bei einer Monotherapie keine Hypoglykämie hervor.
Metformin kann seine Wirkung über drei Mechanismen entfalten:
·durch Herabsetzung der Glucoseproduktion in der Leber über eine Hemmung der Gluconeogenese und Glykogenolyse;
·im Muskel durch eine mässige Erhöhung der Insulinempfindlichkeit, die zu einer Verbesserung der peripheren Glucoseaufnahme und -verwertung führt;
·durch Verlangsamung der intestinalen Glucoseresorption.
Metformin stimuliert die intrazelluläre Glykogensynthese durch seine Wirkung auf die Glykogensynthase. Metformin erhöhte die Transportkapazität bestimmter Typen von membranständigen Glucosetransportern (GLUT-1 und GLUT-4).
Beim Menschen besitzt Metformin unabhängig von seiner Wirkung auf den Blutzuckerspiegel günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel. Diese Wirkung wurde in kontrollierten klinischen Studien von mittlerer und langer Dauer für therapeutische Dosen nachgewiesen. Metformin senkt die Gesamtcholesterin-, LDL-C- und Triglyceridspiegel.
Klinische Sicherheit und Wirksamkeit
Saxagliptin in Kombination mit Metformin
Saxagliptin als Zusatz zu einer Behandlung mit Metformin
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C 7-10%) unter Metformin-Monotherapie wurde eine placebokontrollierte Studie von 24 Wochen Dauer durchgeführt. Die Behandlung mit Saxagliptin 5 mg einmal täglich führte zu statistisch signifikanten Verbesserungen (absolute Differenz vs Placebo 95% CI) des Hämoglobin A1C-Werts (HbA1C) -0,8% (-1,0%, -0,6%), der Nüchternglucose im Plasma (FPG, fasting plasma glucose) -1,3 mmol/l (-1,7 mmol/l, -0,9 mmol/l) und der postprandialen Glucose (PPG) -2,2 mmol/l (-3,1 mmol/l, -1,3 mmol/l) gegenüber Metformin-Monotherapie (n=175). Die Abnahme des Körpergewichts in den Behandlungsgruppen, die Saxagliptin in Kombination mit Metformin erhielten, war vergleichbar mit derjenigen in den Gruppen unter Metformin-Monotherapie. Die Langzeit-Verbesserungen der HbA1C-, PPG- und FPG-Werte nach Behandlung mit Saxagliptin 5 mg plus Metformin blieben bis Woche 102 aufrechterhalten. Die mittlere Veränderung des HbA1C-Werts unter Saxagliptin 5 mg plus Metformin im Vergleich zu Placebo plus Metformin (Saxagliptin: n=44, Placebo n=16) belief sich für HbA1C auf −0,8% (0,169) und FPG auf -0,83 mmol/l (0,41 mmol/l).
Saxagliptin zweimal täglich als Zusatz zu einer Behandlung mit Metformin
Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Saxagliptin 2,5 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin bei Patienten mit unzureichender Blutzuckereinstellung (HbA1C 7-10%) unter Metformin-Monotherapie wurde eine placebokontrollierte Studie von 12 Wochen Dauer durchgeführt. Nach 12 Wochen zeigte sich in der Saxagliptin-Gruppe (n=74) eine stärkere mittlere Senkung des HbA1C-Werts gegenüber dem Ausgangswert als in der Placebo-Gruppe (n=86) (-0,56% gegenüber –0,22%, mittlerer HbA1C-Ausgangswert 7,92% in der Saxagliptin- bzw. 7,97% in der Placebo-Gruppe).
Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin plus Sulfonylharnstoff
Insgesamt 257 Patienten mit Typ-2-Diabetes nahmen an dieser 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Onglyza in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit unzureichender Blutzuckerkontrolle (HbA1C ≥7% und ≤10%) teil.
Saxagliptin führte in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff zu signifikanten Verbesserungen der HbA1C - und PPG-Werte im Vergleich zur Kombination des Placebos mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff. Die HbA1C-Veränderung mit Saxagliptin (n=127) im Vergleich zu Placebo (n=128) lag in Woche 24 bei -0,7%.
Metformin
In der prospektiven, randomisierten UKPDS-Studie wurde der langfristige Nutzen einer intensiven Kontrolle der Einstellung des Blutzuckerspiegels bei Typ-2-Diabetes Patienten nachgewiesen. Die Analyse der Ergebnisse für übergewichtige Patienten, die nach Versagen einer Behandlung mit Diät allein Metformin erhielten, hat Folgendes gezeigt:
·eine signifikante Senkung des absoluten Risikos aller diabetesbedingten Komplikationen in der Metformin-Gruppe (29,8 Ereignisse/1000 Patientenjahre) gegenüber der Gruppe mit Diät allein (43,3 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0023, sowie gegenüber den kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie-Gruppen (40,1 Ereignisse/1000 Patientenjahre), p=0,0034;
·eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der diabetesbedingten Gesamtmortalität: Metformin 7,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 12,7 Ereignisse/1000 Patientenjahre, p=0,017;
·eine signifikante Senkung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: Metformin 13,5 Ereignisse/1000 Patientenjahre gegenüber 20,6 Ereignissen/1000 Patientenjahre unter Diät allein (p=0,011), sowie gegenüber den kombinierten Sulfonylharnstoff- und Insulin-Monotherapie-Gruppen 18,9 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,021);
·eine signifikante Senkung des absoluten Myokardinfarkt-Risikos: Metformin 11 Ereignisse/1000 Patientenjahre, Diät allein 18 Ereignisse/1000 Patientenjahre (p=0,01).