PharmakokinetikAbsorption
Atorvastatin wird nach oraler Einnahme rasch absorbiert; maximale Plasmaspiegel werden nach 1-2 Stunden erreicht. Das Ausmass der Absorption steigt proportional mit der Wirkstoffdosis an. Die absolute Bioverfügbarkeit von Atorvastatin beträgt ca. 14% und die systemisch verfügbaren aktiven Formen betragen ca. 30%. Die geringe systemische Verfügbarkeit wird der präsystemischen Clearance in der gastrointestinalen Mucosa und/oder einem First-Pass-Metabolismus in der Leber zugeschrieben. Die Nahrung hat keinen Einfluss auf die Resorption.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen von Atorvastatin beträgt ca. 381 l. Atorvastatin wird zu ≥98% an Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Atorvastatin wird von Cytochrom P450 3A4 zu ortho- und parahydroxylierten Derivaten und verschiedenen beta-Oxidationsprodukten metabolisiert. In vitro ist die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase durch ortho- und parahydroxylierte Metaboliten und durch Atorvastatin äquivalent. Annähernd 70% der zirkulierenden Hemmaktivität für die HMG-CoA-Reduktase wird den aktiven Metaboliten zugeschrieben.
Elimination
Atorvastatin wird nach hepatischer und/oder extrahepatischer Umwandlung hauptsächlich über die Galle eliminiert. Jedoch scheint der Wirkstoff keinem signifikanten enterohepatischen Kreislauf zu unterliegen.
Die mittlere Plasma-Eliminations-Halbwertszeit von Atorvastatin beträgt beim Menschen ca. 14 Stunden. Die Halbwertszeit für die HMG-CoA-Reduktase-Hemmaktivität beträgt annähernd 20 bis 30 Stunden. Dies wird auf den Beitrag der langlebigen aktiven Metaboliten zurückgeführt. Weniger als 2% einer Atorvastatin-Dosis wird nach oraler Gabe im Urin wiedergefunden.
Atorvastatin ist ein Substrat der hepatischen Transporter OATP1B1 und OATP1B3. Metaboliten von Atorvastatin sind Substrate von OATP1B1. Atorvastatin wird ausserdem als Substrat der Effluxtransporter MDR1 und BCRP identifiziert, was dazu führen kann, dass die Resorption von Atorvastatin über den Darm (intestinale Resorption) und seine Ausscheidung über die Galle (biliäre Clearance) eingeschränkt sind.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind deutlich erhöht (Cmax annähernd 16fach und AUC annähernd 11fach) bei Patienten mit chronisch alkoholischer Lebererkrankung (Child-Pugh B).
Nierenfunktionsstörungen
Eine Erkrankung der Nieren hat keinen Einfluss auf den Plasmaspiegel von Atorvastatin oder seine Wirkungen auf die Lipide.
Ältere Patienten
Der Plasmaspiegel von Atorvastatin ist bei gesunden älteren Menschen (≥65 Jahre) höher als bei jungen Erwachsenen, während die Wirkung auf die Lipide bei älteren Patienten vergleichbar zu der bei jungen Patienten ist.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten bei Kindern liegen nicht vor.
Geschlecht
Die Atorvastatinkonzentrationen unterscheiden sich bei Frauen (ungefähr 20% höherer Cmax und 10% geringerer AUC-Wert) von denen bei Männern. Diese Unterschiede hatten keine klinische Bedeutung, es resultierten daraus keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Wirkung auf die Lipide zwischen Männern und Frauen.
Tabelle 2: Auswirkungen gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Atorvastatin
Gleichzeitig verabreichtes Atorvastatin
Arzneimittel und Dosierung
Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
# Ciclosporin 5.2 mg/kg/d, 10 mg 1× täglich für 8.7 10.7
stabile Dosis 28 Tage
# Tipranavir 500 mg 2× 10 mg als Einmalgabe 9.4 8.6
täglich/Ritonavir 200 mg 2×
täglich, 7 Tage
# Glecaprevir 400 mg 1× 10 mg 1× täglich für 8.3 22.0
täglich/Pibrentasvir 120 mg 1× 7 Tage
täglich, 7 Tage
# Telaprevir 750 mg alle 8 h, 20 mg als Einmalgabe 7.9 10.6
10 Tage
# Elbasvir 50 mg 1× täglich/Graz 10 mg als Einmalgabe 1.95 4.3
oprevir 200 mg 1× täglich, 13
Tage
# Boceprevir 800 mg 3× täglich, 40 mg als Einmalgabe 2.3 2.7
7 Tage
# Simeprevir 150 mg 1× täglich, 40 mg als Einmalgabe 2.12 1.7
10 Tage
# Lopinavir 400 mg 2× 20 mg 1× täglich für 5.9 4.7
täglich/Ritonavir 100 mg 2× 4 Tage
täglich, 14 Tage
#‡ Saquinavir 400 mg 2× 40 mg 1× täglich für 3.9 4.3
täglich/Ritonavir 400 mg 2× 4 Tage
täglich, 15 Tage
# Clarithromycin 500 mg 2× 80 mg 1× täglich für 4.5 5.4
täglich, 9 Tage 8 Tage
# Darunavir 300 mg 2× 10 mg 1× täglich für 3.4 2.2
täglich/Ritonavir 100 mg 2× 4 Tage
täglich, 9 Tage
# Itraconazol 200 mg 1× 40 mg als Einmalgabe 3.3 1.20
täglich, 4 Tage
# Letermovir 480 mg 1× täglich, 20 mg als Einmalgabe 3.29 2.17
10 Tage
# Fosamprenavir 700 mg 2× 10 mg 1× täglich für 2.5 2.8
täglich/Ritonavir 100 mg 2× 4 Tage
täglich, 14 Tage
# Fosamprenavir 1400 mg 2× 10 mg 1× täglich für 2.3 4.0
täglich, 14 Tage 4 Tage
# Nelfinavir 1250 mg 2× 10 mg 1× täglich für 1.74 2.2
täglich, 14 Tage 28 Tage
#* Grapefruitsaft, 240 ml, 40 mg als Einmalgabe 1.37 1.16
einmal täglich
Diltiazem 240 mg 1× täglich, 28 40 mg als Einmalgabe 1.51 1.00
Tage
Erythromycin 500 mg 4× täglich, 10 mg als Einmalgabe 1.33 1.38
7 Tage
Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1.18 0.91
Cimetidin 300 mg 4× täglich, 2 10 mg 1× täglich für 1.00 0.89
Wochen 2 Wochen
Colestipol 10 g 2× täglich, 24 40 mg 1× täglich für N/A 0.74**
Wochen 8 Wochen
Al-/Mg-Hydroxid 30 ml 4× 10 mg 1× täglich für 0.66 0.67
täglich, 17 Tage 15 Tage
Efavirenz 600 mg 1× täglich, 14 10 mg für 3 Tage 0.59 1.01
Tage
# Rifampicin 600 mg 1× täglich, 40 mg als Einmalgabe 1.12 2.9
7 Tage (gleichzeitige
Verabreichung) †
# Rifampicin 600 mg 1× täglich, 40 mg als Einmalgabe 0.20 0.60
5 Tage (getrennte Verabreichung)
†
# Gemfibrozil 600 mg 2× 40 mg als Einmalgabe 1.35 1.00
täglich, 7 Tage
# Fenofibrat 160 mg 1× täglich, 40 mg als Einmalgabe 1.03 1.02
7 Tage
& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin allein.
# Zur klinischen Signifikanz siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Einfluss auf die Muskulatur" und "Interaktionen" .
* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5) und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
† Bedingt durch den zweifachen Interaktionsmechanismus von Rifampicin, wird eine gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit Rifampicin empfohlen, da eine Einnahme von Atorvastatin nach Rifampicin mit einer signifikanten Reduktion der Atorvastatin-Plasmakonzentrationen verbunden ist.
‡ Die in dieser Studie verwendete Dosis von Saquinavir/Ritonavir entspricht nicht der klinisch verwendeten Dosis. Die Zunahme der Atorvastatinwerte nach einer klinischen Dosierung ist wahrscheinlich höher als die in dieser Studie beobachtete. Deshalb sollte die Anwendung mit Vorsicht und mit der niedrigsten notwendigen Dosis erfolgen.
Tabelle 3: Auswirkungen von Atorvastatin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel
Atorvastatin Gleichzeitig verabreichte
Arzneimittel
Arzneimittel und Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
Dosierung (mg)
80 mg 1× täglich Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe 1.3 0.89
für 15 Tage
80 mg 1× täglich Digoxin 0.25 mg 1× täglich, 20 1.15 1.20
für 10 Tage Tage #
40 mg 1× täglich Orale Kontrazeptiva 1× täglich, 2 1.28 1.19 1.23 1.30
für 22 Tage Monate - Norethisteron 1 mg -
Ethinylestradiol 35 μg
10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg 2× täglich/Riton 1.08 0.96
avir 200 mg 2× täglich für 7 Tage
10 mg 1× täglich Fosamprenavir 1400 mg 2× täglich 0.73 0.82
für 4 Tage für 14 Tage
10 mg 1× täglich Fosamprenavir 700 mg 2× 0.99 0.94
für 4 Tage täglich/Ritonavir 100 mg 2×
täglich für 14 Tage
& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
# Zur klinischen Signifikanz siehe "Interaktionen" .
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