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Information for professionals for Adcetris®:Takeda Pharma AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XC12
Pharmakotherapeutische Gruppe: Anti-CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat
Wirkungsmechanismus
Brentuximab Vedotin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), rekombinanter chimärer lgG1 Antikörper konjugiert mit dem cytotoxischen Wirkstoff Monomethylauristatin E (MMAE).
Nach Bindung an CD30 und Internalisierung des ADC wird in Lysosomen MMAE durch proteolytische Spaltung des Valin Citrullin Linkers freigesetzt. MMAE bindet an Tubulin; dadurch wird das Netzwerk der Mikrotubuli im Zellinneren zerstört, der Zellzyklus zum Stillstand gebracht und die Apoptose der CD30-exprimierenden Tumorzelle ausgelöst.
Pharmakodynamik
Siehe Wirkungmechanismus.
Klinische Wirksamkeit
Hodgkin-Lymphom (HL)
Studie C25003
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurden in einer randomisierten, offenen, zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1'334 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen HL, in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]), untersucht. Alle Patienten hatten histologisch bestätigte, CD30-exprimierende Lymphome. 62% der Patienten wiesen einen extranodalen Befall auf. 664 Patienten wurden dem Behandlungsarm mit Adcetris+AVD und 670 Patienten dem ABVD (Doxorubicin [A], Bleomycin [B], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D])-Kontroll-Arm zugewiesen und nach Anzahl der International Prognostic Factor Project (IPFP)-Risikofaktoren sowie der Region stratifiziert. Die Patienten wurden am Tag 1 und Tag 15 jedes 28-tägigen Zyklus mit Adcetris 1,2 mg/kg behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten, in Kombination mit Doxorubicin 25 mg/m2, Vinblastin 6 mg/m2 und Dacarbazin 375 mg/m2. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 6 Zyklen (Bereich von 1 bis 6 Zyklen).
Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn
Zu den demographischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmalen zählten Alter, Geschlecht, ECOG-Status, mediane Dauer vom HL bis zur ersten Dosisgabe, Krankheitsstadium bei Erstdiagnose, extranodaler Befall bei Diagnosestellung, Risikofaktoren des International Prognostic Factor Projects (IPFP), Knochenmarksbefall zum Zeitpunkt des Studieneintritts, B-Symptome und andere als geeignet angesehene Parameter. Das mediane Alter betrug im Adcetris+AVD-Arm 35 Jahre (Spanne: 18-72) und im ABVD-Arm 37 Jahre (Spanne: 18-83). Bei 425 (64%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm und 421 (63%) Patienten im ABVD-Arm lag eine Erkrankung im Stadium IV und bei 411 (62%) Patienten im Adcetris+AVD-Arm sowie 416 (62%) im ABVD-Arm lag bei Diagnosestellung ein extranodaler Befall vor.
Der primäre Endpunkt der Studie C25003 war das modifizierte PFS (mPFS) nach unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF); mPFS war definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder bis zu Anzeichen eines nicht-vollständigen Ansprechens (non-CR) auf die Erstlinientherapie gemäss IRF, letzteres definiert als Beginn einer nachfolgenden Lymphomtherapie. Der Zeitpunkt des modifizierten Ereignisses war das Datum der ersten PET-Aufnahme nach Abschluss der Erstlinien-Therapie, in der das Fehlen eines vollständigen Ansprechens (CR), definiert als Deauville-Score ≥3, nachgewiesen wurde. Das mediane modifizierte PFS anhand der IRF-Beurteilung konnte in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht werden. Die Ergebnisse in der Intent-to-Treat (ITT)-Population zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des mPFS unter Adcetris+AVD mit einer stratifizierten Hazard-Ratio von 0,77 (95%-KI [0,60; 0,98]), was auf eine Reduktion des Risikos für modifizierte PFS-Ereignisse um 23% unter Adcetris+AVD versus ABVD hindeutet (p=0,035).
Eine vordefinierte Analyse des mPFS nach Krankheitsstadien zeigte, dass Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV einen grösseren klinischen Nutzen im Vergleich zur ITT-Population hatten. Bei 846 Patienten (64%) der ITT-Population lag eine Erkrankung im Stadium IV vor. Es gab keine relevanten Unterschiede in den Patienten- und Krankheitsmerkmalen zwischen den beiden Armen. Bei Patienten mit einer Erkrankung des Stadiums IV betrug die nicht stratifizierte Hazard Ratio 0,71 (95%-KI, [0,53; 0,96]), was auf eine 29%ige Reduktion des Risikos modifizierter PFS-Ereignisse für Adcetris+AVD im Vergleich zu ABVD hinweist (p=0,023).
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte tendieren alle zugunsten von Adcetris+AVD bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV. Beurteilt wurden die CR-Rate und das ORR am Ende des randomisierten Behandlungsschemas, die CR-Rate am Ende der Erstlinien-Therapie sowie die Rate der PET-Negativität am Ende von Zyklus 2, die Dauer des Ansprechens (DOR) und die Dauer der vollständigen Remission (DOCR).
Studie SGN35-005
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Brentuximab Vedotin wurde in einer randomisierten, doppelblinden, plazebokontrollierten, 2-armigen multizentrischen Studie mit 329 Patienten mit Hodgkin-Lymphom (HL) untersucht, die nach einer autologen Stammzell-Transplantation (ASCT) ein erhöhtes Risiko für ein Rezidiv oder eine Progression aufwiesen. Von den 329 Patienten wurden 165 Patienten in den Behandlungsarm und 164 Patienten in den Plazeboarm der Studie randomisiert.
In der Studie sollten die Patienten ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT erhalten (zwischen 30-45 Tagen nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris oder das passende Placebo, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion, über bis zu 16 Behandlungszyklen. Der Medianwert der verabreichten Zyklen war 15 in beiden Studienarmen. Die Patienten wiesen mind. einen der folgenden Risikofaktoren auf:
·HL, welches auf die Erstlinienbehandlung nicht ansprach;
·Rezidiviertes oder fortschreitendes HL, welches weniger als 12 Monate nach dem Ende der Erstlinienbehandlung auftrat;
·Extranodaler Befall zum Zeitpunkt des Rezidivs vor der ASCT, einschliesslich extranodale Verbreitung von nodaler Masse in angrenzende lebenswichtige Organe.
Die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) lag im Adcetris-Studienarm nach IRF im Median bei 42,9 Monaten (95% CI [30,4; 42,9]) bzw. bei 24,1 Monaten im Placebo-Studienarm (95% CI [11,5; –]). Die stratifizierte Hazard Ratio (HR) betrug 0,57 (95% CI [0,40; 0,81]), und der p-Wert nach stratifiziertem Log-Rank-Test lag bei 0,001. Der Median nach Prüfarzt wurde auf Basis der röntgenologischen, Biopsie- und klinischen Untersuchungen des Lymphoms im Adcetris-Studienarm nicht erreicht (95% CI [–; –]); im Placebo-Arm lag er bei 15,8 Monaten (95% CI [8,5; –]). Die stratifizierte HR ergab sich zu 0,5 (95% CI [0,36; 0,70]). Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums im Median 30 Monate (Bereich von 0 bis 50 Monate).
Studie SG035-0003
In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ HL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 9 (Bereich von 1-16). Nach der IRF-Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75% (76 von 102 Patienten in der Intent-to-Treat [ITT]-Population). Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33% (34 von 102 Patienten in der ITT-Gruppe) erzielt. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 54%. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate. Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens betrug 6,7 Monate (95%-KI [3,7-12,0]). Sieben der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Bei Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es in 77% innerhalb von etwa 3 Wochen zum Verschwinden der B-Symptome. Gemäss IRF-Beurteilung betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, 5,6 Monate (95%-KI [5,0-9,0]).
Studie SGN35-006
Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von HL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Zwanzig Patienten erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 7 (Bereich 2–37 Zyklen). Von den 20 auswertbaren Patienten mit HL, erreichten 6 Patienten (30%) eine CR und 6 Patienten (30%) eine PR unter der Wiederholungsbehandlung mit Brentuximab Vedotin bei einer ORR von 60%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,2 bzw. 9,4 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.
Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL)
Studie SGN35-014
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurde in einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie bei 452 Patienten mit zuvor unbehandeltem PTCL untersucht. Von den 452 Patienten wurden 226 zur Behandlung mit Adcetris + CHP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H] und Prednison [P]) und 226 Patienten zur Behandlung mit CHOP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H], Vincristin [O] und Prednison [P]) randomisiert. Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris als i.v. Infusion über 30 Minuten am Tag 1 jedes 21-tägigen-Zyklus für 6 bis 8 Zyklen + CHP (Tag 1: i.v. Cyclophosphamid 750 mg/m2 und i.v. Doxorubicin 50 mg/m2; Tag 1-5: oral Prednison 100 mg). Für den Studieneinschluss war eine CD30-Expression ≥10% per Immunhistochemie erforderlich.
Das mediane Alter betrug im Adcetris+CHP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-85) und im CHOP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-83). Folgende Subtypen der Krankheit wurden in die Studie eingeschlossen: systemisches anaplastisches grosszelliges Lymphom (sALCL; ALK+ IPI ≥2 und ALK-) und non-sALCL, zu denen PTCL-nicht anderweitig spezifiziert (PTCL-NOS), angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL), adulte(s) T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) und Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL) gehörten.
Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) per unabhängiges Aufsichtskomitee (IRF), definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten Dokumentation einer fortschreitenden Erkrankung, des Todes aufgrund einer beliebigen Ursache oder des Erhalts einer nachfolgenden anti-Krebs-Chemotherapie zur Behandlung der residualen oder progressiven Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Der Erhalt einer konsolidierenden Strahlentherapie oder einer konsolidierenden autologen oder allogenen Stammzelltransplantation wurden nicht als Krankheitsprogression oder als Beginn einer neuen Krebstherapie angesehen. Das mediane PFS per IRF betrug 48,2 Monate beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 20,8 Monaten beim CHOP-Arm (HR=0,71; 95% CI: 0,54; 0,93; p=0,011).
Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten PFS per IRF für Patienten mit zentral bestätigtem sALCL, komplette Remission (CR)-Rate per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung. Patienten mit zentral bestätigtem sALCL erlebten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS per IRF im Adcetris+CHP-Arm gegenüber dem CHOP-Arm (HR=0,59; 95% CI: 0,42; 0,84; p=0,003) (siehe Tabelle 1). Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Beim primären data cut off (15. August 2018) gab es 51 Todesfälle beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 73 Todesfällen beim CHOP-Arm (HR=0,66; 95% CI: 0,46; 0,95; p=0,024). Die ORR betrug 83% (95% CI: 77,7; 87,8) beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 72% (95% CI: 65,8; 77,9) beim CHOP-Arm.
Subgruppenanalysen wurden für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL (für OS) und für Patienten mit non-sALCL PTCL (PFS und OS) durchgeführt, siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Subgruppenanalyse von Patienten mit zuvor unbehandeltem sALCL und non-sALCL PTCL mit 1,8 mg/kg Adcetris am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus

sALCL

Non-sALCL

Adcetris + CHP
n=162a

CHOP
n=154a

Adcetris + CHP
n=64b

CHOP
n=72b

PFS per IRFf

Anzahl der Patienten mit einem PFS-Ereignis, n (%)

56 (34)

73 (48)

40 (63)

48 (67)

Medianes PFS, Monate (95% CI)

55,66 (48,20; NE)

54,18 (13,44; NE)

13,90 (7,52; 35,15)

14,55 (8,80; 21,49)

Hazard Ratio
(95% CI)c

0,59 (0,42; 0,84)

0,96 (0,62; 1,46)

p-Wertd

0,0031

0,8315e

OSg

Anzahl der Todesfälle

34 (21)

44 (29)

26 (41)

36 (50)

Medianes OS, Monate
(95% CI)

NE (NE; NE)

NE (NE; NE)

- (50,27; -)

51,81 (36,67; -)

Hazard Ratio
(95% CI)c

0,63 (0,40; 0,99)

0,74 (0,44; 1,23)

p-Wertd,e

0,0433

0,2432

a Das PFS per IRF wird anhand von Patienten mit zentral bestätigtem sALCL berechnet, mit n=163 Patienten im A+CHP-Arm und n=151 im CHOP-Arm. Das OS wird anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL berechnet.
b Das PFS und das OS werden anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem non-sALCL berechnet.
c Die Hazard Ratio (A+CHP/CHOP) und die 95% Konfidenzintervalle basieren auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodell mit Stratifikationsfaktoren (ALK-positives sALCL im Vergleich zu allen anderen und International Prognostic Index [IPI] Score bei Baseline). Die Hazard Ratio <1 begünstigt den A+CHP-Arm.
d Der p-Wert wird mittels eines stratifizierten Log-Rank Tests berechnet.
e Der p-Wert ist nicht auf Multiplizität eingestellt.
f Der data cut für PFS per IRF war der 15. August 2018.
g Der data cut für OS war der 25. September 2019.
Studie SG035-0004
In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ sALCL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 7 (Bereich von 1-16).
Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 86% (komplette Remission 53%). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 63%. Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug 14,6 Monate. Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene SCT und 7 eine autologe SCT.
Bei 14/17 Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es zum Verschwinden aller B-Symptome.
Studie SGN35-006
Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von sALCL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Sieben Patienten mit rezidiviertem sALCL erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 8,5 (Bereich 2–30 Zyklen). Von den 8 sALCL Patienten wurden 3 jeweils zweimal erneut behandelt, was insgesamt 11 Erfahrungswerte einer Wiederholungsbehandlung ergibt. Die erneute Behandlung mit Brentuximab Vedotin führte zu 6 CRs (55%) und 4 PRs (36%), bei einer ORR von 91%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,8 bzw. 12,3 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.
Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL)
Studie C25001
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurden in einer pivotalen, offenen, randomisierten und multizentrischen Phase-3-Studie bei 128 Patienten mit histologisch bestätigtem CD30+ CTCL untersucht. Eine positive CD30-Expression wurde definiert als ≥10% der getesteten lymphoiden Zellen basierend auf einem immunhistochemischen Assay zum Markieren von Zellmembran, Zytoplasma und/oder Golgi-Apparat. Beide Behandlungsarme waren in Bezug auf den Median der durchschnittlichen CD30-Expression bei Baseline vergleichbar (32,50 im Brentuximab Vedotin-Arm und 31,25 im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm). Die Patienten wurden nach dem Subtyp der Krankheit (Mycosis fungoides [MF] oder primäres kutanes anaplastisches grosszelliges Lymphom [pcALCL]) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Brentuximab Vedotin oder nach Wahl des Arztes Methotrexat oder Bexaroten. Patienten mit pcALCL erhielten vorher entweder eine Strahlentherapie oder mindestens eine systemische Therapie und Patienten mit MF erhielten vorher mindestens eine systemische Therapie. Patienten, bei denen gleichzeitig eine systemische ALCL, Sézary-Syndrom und andere Non-Hodgkin-Lymphome (ausser lymphomatoide Papulose [LyP]) diagnostiziert wurden, wurden in dieser Studie nicht eingeschlossen. Im Brentuximab Vedotin-Arm war zu Beginn der Studie bei neun Patienten (56%) mit pcALCL nur die Haut betroffen, gegenüber 11 Patienten (73%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Fünfzehn Patienten (31%) im Brentuximab Vedotin-Arm hatten eine MF im Frühstadium (IA-IIA) versus 18 Patienten (37%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Den Patienten wurden für eine Dauer von 16 Zyklen oder nach Entscheidung des Arztes für bis zu 48 Wochen alle 3 Wochen über 30 Minuten intravenös 1,8 mg/kg Brentuximab Vedotin verabreicht. Die mediane Behandlungsdauer lag in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, bei ca. 12 Zyklen. In der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt, betrug die mediane Behandlungsdauer (Anzahl der Zyklen) bei Patienten, die Bexaroten erhielten, ca. 16 Wochen (5,5 Zyklen) und bei Patienten, die Methotrexat erhielten, 11 Wochen (3 Zyklen).
Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate, die mindestens 4 Monate anhält (ORR4) (Dauer vom ersten bis zum letzten Ansprechen ≥4 Monate) und durch eine unabhängige Prüfung (IRF) gemäss dem Global Response Score (GRS) ermittelt wurde, der folgendes beinhaltet: Hautuntersuchungen (anhand des modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), Röntgenuntersuchungen von Lymphknoten und Abdomen und der Nachweis zirkulierender Sézary-Zellen (Olsen 2011). Die ORR4 war in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, signifikant höher als in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt (56,3% gegenüber 12,5%, p<0,001).
Die vorher festgelegten Analysen der Subgruppen des ORR4 nach IRF wurden nach dem CTCL-Subtyp, der vom Arzt gewählten Behandlung, dem ECOG-Status zu Beginn der Studie, dem Alter, dem Geschlecht und der geografischen Region durchgeführt. Die Analysen zeigten einen anhaltenden Trend hin zu einem Nutzen für Patienten, die Brentuximab Vedotin erhielten, gegenüber Patienten, die ein vom Arzt ausgewähltes Präparat erhielten. Das ORR4 betrug in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, 50% und 75% gegenüber 10,2% und 20% bei MF und pcALCL in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt.

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