Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cobicistatum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Siliciumdioxid, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat, mikrokristalline Cellulose.
Filmüberzug: Gelborange-S-Aluminiumlack (E110) (0,32 mg), Macrogol 3350 (E1521), Poly(vinylalkohol) (E1203), Talcum (E553b), Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
Eine Filmtablette Tybost enthält 2,1 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 150 mg Cobicistat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tybost ist als pharmakokinetischer Booster der HIV-1-Proteaseinhibitoren Atazanavir und Darunavir bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.
Erwachsene
Tybost muss gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir angewendet werden. Tybost ist einmal täglich zusammen mit einer Mahlzeit oral einzunehmen. Die Filmtablette darf weder zerkaut noch zerdrückt werden.
Die empfohlene Dosis von Tybost und die des gleichzeitig angewendeten Proteaseinhibitors, Atazanavir oder Darunavir, sind in Tabelle 1 angegeben. Da Tybost in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir angewendet wird, ist auch die Fachinformation zu Atazanavir bzw. Darunavir zu beachten.
Tabelle 1: Empfohlene Dosierungsregime

Tybost-Dosis                     Dosis des empfohlenen HIV-1-Proteaseinhibitors
150 mg einmal täglich            Atazanavir 300 mg einmal täglich
Darunavir 800 mg einmal täglich

 
Tybost wird nicht zur Anwendung mit anderen HIV-1-Proteaseinhibitoren als den in Tabelle 1 genannten empfohlen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich. Tybost wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung, einschliesslich Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, ist nicht erforderlich.
Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min sollte keine Behandlung mit Tybost im Rahmen eines Regimes, das Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovirdisoproxilfumarat oder Adefovir enthält, begonnen werden, weil die Dosis dieser Arzneimittel unter 50 ml/min angepasst werden muss und solche Dosisanpassungen in Kombination mit Tybost nicht untersucht wurden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Es liegen keine Daten vor, die eine Dosisempfehlung für Patienten über 65 Jahren erlauben (siehe "Pharmakokinetik" ).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost bei Kindern und Jugendlichen wurden noch nicht belegt (siehe "Pharmakokinetik" ). Es liegen keine Daten vor.
Schwangerschaft und postpartale Phase
Die Behandlung mit Cobicistat und Darunavir während der Schwangerschaft führt zu einer niedrigen Exposition von Cobicistat und Darunavir. Es liegen limitierte Daten über den Einsatz von Cobicistat und Atazanavir bei schwangeren Frauen vor. Daher sollte während der Schwangerschaft keine Therapie mit Tybost zusammen mit Darunavir oder Atazanavir eingeleitet werden und Frauen, die während einer Therapie mit Tybost schwanger werden, sollten auf ein alternatives Regime umgestellt werden (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
Verspätete Dosisgabe
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Tybost so bald wie möglich zusammen mit einer Mahlzeit nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema in Kombination mit Atazanavir oder Darunavir fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Atazanavir oder Darunavir ausgelassen hat, ist die jeweilige Fachinformation zu beachten.
Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Tybost und Atazanavir oder Darunavir ausgelassen hat, muss Tybost gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir, zusammen mit einer Mahlzeit, nachgeholt werden. Für die Dosierung von Atazanavir oder Darunavir siehe die jeweilige Fachinformation.

Kontraindikationen

Die Fachinformation zu dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir ist zu beachten.
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Substrate von P-Glykoprotein (P-gp) mit geringer therapeutischer Breite sind oder deren Clearance stark von CYP3A abhängig ist und für die erhöhte Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen einhergehen, ist kontraindiziert. Ebenso ist die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die starke Induktoren von CYP3A sind, kontraindiziert, da es potenziell zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung kommen kann. Die gleichzeitige Anwendung der folgenden Arzneimittel (keine abschliessende Aufzählung) ist kontraindiziert (siehe "Interaktionen" ):
-Alpha-1-Adrenozeptor-Antagonist: Alfuzosin
-Antiarrhythmika: Amiodaron, Chinidin
-Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin
-Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin
-Endothelinrezeptor-Antagonisten: Bosentan
-Ergot-Derivate: Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin
-Arzneimittel, die die gastrointestinale Motilität beeinflussen: Cisaprid
-Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum)
-HMG-CoA-Reduktasehemmer: Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin (falls Tybost in Kombination mit Atazanavir angewendet wird)
-Neuroleptika: Pimozid
-Orale direkte Thrombin-Inhibitoren: Dabigatran
-PDE-5-Hemmer: Sildenafil zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie und Vardenafil
-Sedativa/Hypnotika: oral verabreichtes Midazolam, Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam
-Systemische Glukokortikoide: Dexamethason

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter CYP3A-Inhibitor. Die Einleitung einer Behandlung mit Tybost bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, welche durch CYP3A metabolisiert werden, oder die Einleitung einer Behandlung mit Arzneimitteln, die durch CYP3A metabolisiert werden, bei Patienten, die bereits mit Tybost behandelt werden, kann zu einer erhöhten Plasmakonzentration der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel führen (siehe "Interaktionen" ). Erhöhte Plasmakonzentrationen der gleichzeitig angewendeten Arzneimittel können mit einer Verstärkung oder Verlängerung der therapeutischen oder unerwünschten Wirkungen einhergehen, was potenziell zu schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann (siehe "Kontraindikationen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen, was möglicherweise den Verlust ihrer therapeutischen Wirkung zur Folge hat (siehe "Interaktionen" und Tabelle 2).
Da Cobicistat durch CYP3A metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit CYP3Ainduzierenden Arzneimitteln zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und damit von Atazanavir oder Darunavir führen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel mit Tybost ist kontraindiziert oder wird nicht empfohlen (siehe "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und Kortikosteroiden (alle Applikationswege eingeschlossen), die durch CYP3A metabolisiert werden, kann das Risiko systemischer Kortikosteroidwirkungen wie Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression erhöhen. Das Risiko für akute/s Nebennierenrindeninsuffizienz/-versagen nach Absetzen der gleichzeitigen Behandlung mit Tybost und diesen Kortikosteroiden kann ebenfalls erhöht sein.
Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für den Patienten überwiegt das Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirkungen überwacht werden. Alternative Kortikosteroide, die weniger stark vom CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B. Beclomethason, sollten insbesondere für eine langfristige Anwendung in Erwägung gezogen werden (siehe "Interaktionen" ).
Vor und während der Behandlung mit Tybost muss das Potenzial von Arzneimittelinteraktionen in Betracht gezogen werden (siehe „Interaktionen“, Tabelle 2). Es wird empfohlen, während der Therapie mit Tybost die anderen Arzneimittel der Patienten zu überprüfen und die Patienten im Hinblick auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen.
Tybost ist ein pharmakokinetischer Booster von Atazanavir und Darunavir. Verschreiber sollten die Fachinformationen zu Atazanavir und Darunavir beachten, insbesondere die Beschreibung von weiteren kontraindizierten Arzneimitteln und signifikanten Interaktionen, die mit diesen Arzneimitteln verbunden sind.
Gleichzeitige Anwendung von Tybost und anderen antiretroviralen Arzneimitteln
Dosierungsempfehlungen wurden nur für die Anwendung von Tybost mit entweder Atazanavir oder Darunavir einmal täglich festgelegt. Tybost sollte nicht als pharmakokinetischer Booster eines anderen HIV-1-Proteaseinhibitors angewendet werden, da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen vorliegen und solche Kombinationen mit einer unzureichenden Plasmakonzentration des Proteaseinhibitors verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Atazanavir oder Darunavir sollte Tybost nicht zusammen mit einem anderen antiretroviralen Arzneimittel angewendet werden, das ein Boosting erfordert (d.h. ein anderer Proteaseinhibitor), da für derartige Kombinationen keine Dosierungsempfehlungen festgelegt wurden und solche Kombinationen mit einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Atazanavir, Darunavir und/oder des anderen antiretroviralen Arzneimittels verbunden sein könnten, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung und zu einer Resistenzentwicklung führt.
Tybost darf nicht gleichzeitig mit anderen Cobicistat-haltigen Arzneimitteln oder mit Ritonavir angewendet werden, da Cobicistat und Ritonavir ähnliche Wirkungen auf CYP3A haben.
Auswirkungen auf die geschätzte Kreatinin-Clearance
Es wurde gezeigt, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Dieser Effekt ist für die Interpretation von Veränderungen der geschätzten Kreatinin-Clearance bei Patienten, die eine Therapie mit Tybost anfangen, zu berücksichtigen. Dies gilt insbesondere bei Patienten, bei denen bereits Erkrankungen vorliegen bzw. Arzneimittel angewendet werden, die eine Überwachung der geschätzten Kreatinin-Clearance erforderlich machen, sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln, für die Dosisanpassungen nach Massgabe der geschätzten Kreatinin-Clearance empfohlen werden (siehe „Dosierung/Anwendung“, "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Es liegen zurzeit unzureichende Daten vor, um bestimmen zu können, ob die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und Cobicistat mit einem grösseren Risiko renaler unerwünschter Wirkungen assoziiert ist im Vergleich zu Behandlungsregimen, die Tenofovirdisoproxilfumarat ohne Cobicistat enthalten.
Lebererkrankung
Tybost wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) nicht untersucht. Eine Dosisanpassung von Tybost bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse A bzw. B nach Child-Pugh) ist nicht erforderlich (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.
HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.
Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.
Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel (siehe "Pharmakokinetik" ).
HIV-Übertragung
Es besteht ein Risiko der sexuellen Übertragung von HIV, wenn die verordnete ART nicht regelmässig eingenommen wird und/oder die virale Suppression nicht erreicht und aufrechterhalten werden kann. Die Ergebnisse von Beobachtungsstudien zeigen, dass kein Risiko einer sexuellen Übertragung besteht, wenn eine virale Suppression erreicht und aufrechterhalten wird.
Opportunistische Infektionen
Patienten, die Tybost im Rahmen einer antiretroviralen Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIVassoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.
Hilfsstoffe
Tybost enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Tybost enthält den Azo-Farbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Cobicistat ist ein starker, mechanismus-basierter Inhibitor von Cytochrom P450 3A (CYP3A) und kann die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, die primär durch CYP3A metabolisiert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die gleichzeitige Anwendung von Cobicistat mit Arzneimitteln, dessen/deren aktive(r) Metabolit(en) über CYP3A gebildet wird/werden, kann zu verminderten Plasmakonzentrationen dieses aktiven Metabolits/dieser aktiven Metaboliten führen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und Tabelle 2).
Cobicistat wird primär durch Cytochrom P450 (CYP3A) metabolisiert, und Arzneimittel, die CYP3A induzieren oder hemmen, können daher die Clearance von Cobicistat beeinflussen.
Cobicistat ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat eine hemmende Wirkung auf CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 hat. Es ist nicht zu erwarten, dass Cobicistat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 oder MDR1 induziert.
Cobicistat hemmt die Transporterproteine P-Glykoprotein (Pgp), BCRP, MATE1, OATP1B1 und OATP1B3. Arzneimittel, die Substrate dieser Transporter sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost erhöhte Plasmakonzentrationen aufweisen.
Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.
Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
Arzneimittel, die stark durch CYP3A metabolisiert werden und einen hohen First-pass-Metabolismus aufweisen, scheinen am empfindlichsten für starke Anstiege der Exposition zu sein, wenn sie gleichzeitig mit Tybost angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln wie Alfuzosin, Amiodaron, Chinidin, Dihydroergotamin, Ergometrin, Ergotamin, Cisaprid, Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin (falls Tybost in Kombination mit Atazanavir angewendet wird) Pimozid, Sildenafil (bei der Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie), Vardenafil, oral verabreichtes Midazolam und Triazolam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Dexamethason, Dabigatran und Bosentan, deren Clearance stark von CYP3A abhängt und die in erhöhten Plasmakonzentrationen mit schwerwiegenden und/oder lebensbedrohlichen Ereignissen verbunden sind, ist kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit den Arzneimitteln Johanniskraut, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin, die starke CYP3A-Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentrationen von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen, und ist kontraindiziert. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben (siehe "Kontraindikationen" ).
Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die mässig starke oder schwache CYP3A-Induktoren sind, kann zu einer Abnahme der Plasmakonzentration von Cobicistat und damit auch der geboosteten Arzneimittel Atazanavir oder Darunavir führen. Dies kann einen Verlust der therapeutischen Wirkung und eine mögliche Resistenzentwicklung zur Folge haben. Einige Beispiele umfassen unter anderem Etravirin, Efavirenz, Nevirapin, Modafinil und Oxcarbazepin (siehe Tabelle 2).
Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit Arzneimitteln, die CYP3A hemmen, kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Cobicistat führen. Einige Beispiele umfassen unter anderem Delavirdin, Itraconazol, Ketoconazol und Voriconazol (siehe Tabelle 2).
Weitere Interaktionen
Interaktionen zwischen Tybost und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 2 aufgeführt, wobei "↑" einen Anstieg (um Angaben in Prozent), "↓" eine Abnahme (um Angaben in Prozent) und "↔" keine Veränderung bedeutet. Diese Interaktionen basieren entweder auf Studien zu Arzneimittelinteraktionen oder auf prognostizierten Interaktionen auf Grundlage der erwarteten Grössenordnung der Interaktion sowie des Potenzials schwerwiegender und/oder lebensbedrohlicher unerwünschter Ereignisse bzw. eines Verlusts der Wirksamkeit. Die Tabelle 2 erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit.
Bei der Anwendung von Tybost sind die Angaben zu weiteren Arzneimittelinteraktionen mit Atazanavir oder Darunavir in den jeweiligen Fachinformationen zu beachten.
Tabelle 2: Nachgewiesene und weitere potenziell signifikante Interaktionen zwischen Tybost und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach     Auswirkungen auf die            Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit
therapeutischem       Arzneimittelkonzentration       Tybost (Cobicistat 150 mg) und Atazanavir
Gebiet                Mittleres Verhältnis der        oder Darunavir
                      pharmakokinetischen Parameter   
                      (90%-KI)1; Keine Auswirkung =   
                      1,00a                           
ANTIRETROVIRALE
ARZNEIMITTEL
Nukleosidische
Reverse-Transkriptas
e-Inhibitoren
(NRTIs)
Didanosin             Interaktionen wurden nicht      Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
                      untersucht. ↔ Didanosin ↔       Anwendung von Didanosin in Form von
                      Cobicistat                      gepufferten Tabletten die Atazanavir-Plasmakon
                                                      zentration verringert. Bei gleichzeitiger
                                                      Anwendung mit Didanosin ist die
                                                      Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der
                                                      Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
                                                      Bei gleichzeitiger Anwendung von Didanosin
                                                      und Darunavir/Cobicistat sollte Didanosin
                                                      eine Stunde vor oder zwei Stunden nach
                                                      Darunavir/Cobicistat (zusammen mit einer
                                                      Mahlzeit) verabreicht werden.
Tenofovirdisoproxilf  Es ist zu erwarten, dass die    Es ist nicht zu erwarten, dass dieser Anstieg
umarat                gleichzeitige Anwendung von     klinisch relevant ist, und es ist keine
                      Tenofovirdisoproxilfumarat      Dosisanpassung von Tenofovirdisoproxilfumarat
                      und Cobicistat die Tenofovir-P  erforderlich.
                      lasmakonzentration erhöht.      
                      Cobicistat: ↔ AUC: 1,00         
                      (0,95; 1,06) ↔ Cmax: 1,00       
                      (0,95; 1,05) ↔ Cmin: 1,07       
                      (0,94; 1,21) Tenofovir: ↔       
                      AUC: 1,23 (1,16; 1,30) ↑        
                      Cmax: 1,55 (1,35; 1,78)         
Nicht-nukleosidische
 Reverse-Transkripta
se-Inhibitoren
(NNRTIs)
Delavirdin2           Interaktionen wurden nicht      Die geeignete Dosis von Delavirdin in
                      untersucht. Die gleichzeitige   Kombination mit Atazanavir/Cobicistat oder
                      Anwendung von Delavirdin und    Darunavir/Cobicistat wurde nicht ermittelt.
                      Cobicistat kann die             
                      Delavirdin- und/oder die        
                      Cobicistat-Plasmakonzentration  
                      en erhöhen. ↑ Cobicistat ↑      
                      Delavirdin                      
Efavirenz (600 mg     Es ist zu erwarten, dass die    Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder
als Einzeldosis)      gleichzeitige Anwendung von     Darunavir können infolge einer Verminderung
                      Efavirenz und Cobicistat die    der Plasmakonzentrationen von Cobicistat
                      Cobicistat-Plasmakonzentration  abnehmen, was zu einem Verlust der
                      en verringert. ↓ Cobicistat     therapeutischen Wirkung und zu einer
                      Efavirenzb: ↔ AUC: 0,93         Resistenzentwicklung führen kann. Die
                      (0,89; 0,97) ↔ Cmax: 0,87       gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
                      (0,80; 0,94) Cmin: N/A          (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
                                                      ).
Etravirin             Interaktionen wurden nicht      Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder
                      untersucht. Es ist zu           Darunavir können infolge einer Verminderung
                      erwarten, dass die gleichzeiti  der Plasmakonzentrationen von Cobicistat
                      ge Anwendung von Etravirin      abnehmen, was zu einem Verlust der
                      und Cobicistat die Cobicistat-  therapeutischen Wirkung und zu einer
                      Plasmakonzentrationen           Resistenzentwicklung führen kann. Die
                      verringert. ↓ Cobicistat        gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
                                                      (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
                                                      ).
Nevirapin             Interaktionen wurden nicht      Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder
                      untersucht. Es ist zu           Darunavir können infolge einer Verminderung
                      erwarten, dass die gleichzeiti  der Plasmakonzentrationen von Cobicistat
                      ge Anwendung von Nevirapin      abnehmen, was zu einem Verlust der
                      und Cobicistat die Cobicistat-  therapeutischen Wirkung und zu einer
                      Plasmakonzentrationen           Resistenzentwicklung führen kann. Die
                      verringert. Bei gleichzeitiger  gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen
                       Anwendung mit Cobicistat       (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
                      können die Plasmakonzentration  ).
                      en von Nevirapin ansteigen. ↓   
                      Cobicistat ↑ Nevirapin          
Rilpivirin            Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung von
                      untersucht. Es ist zu           Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicista
                      erwarten, dass die gleichzeiti  t mit Rilpivirin ist keine Dosisanpassung von
                      ge Anwendung von Rilpivirin     Rilpivirin erforderlich.
                      und Cobicistat die Rilpivirin-  
                      Plasmakonzentration erhöht.     
                      Auswirkungen von Rilpivirin     
                      auf die Plasmakonzentration     
                      von Cobicistat sind nicht zu    
                      erwarten. ↑ Rilpivirin ↔        
                      Cobicistat                      
CCR5-Antagonisten
Maraviroc             Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung von Maraviroc
                      untersucht. Maraviroc ist ein   und Atazanavir/Cobicistat oder
                      CYP3A-Substrat; bei             Darunavir/Cobicistat sollen Patienten
                      gleichzeitiger Anwendung mit    Maraviroc 150 mg zweimal täglich erhalten.
                      starken CYP3A-Inhibitoren       Weitere Einzelheiten sind der Fachinformation
                      steigt die Plasmakonzentration  zu Maraviroc zu entnehmen.
                       von Maraviroc an. ↑ Maraviroc  
ANTIINFEKTIVA
Antimykotika
Ketoconazol           Interaktionen wurden nicht      Bei Anwendung von Ketoconazol mit Tybost
                      untersucht. Bei gleichzeitiger  sollte die maximale Tagesdosis von
                       Anwendung mit Cobicistat       Ketoconazol 200 mg pro Tag nicht
                      können die Konzentrationen      überschreiten. Für die Dauer der
                      von Ketoconazol und/oder        gleichzeitigen Anwendung ist Vorsicht geboten
                      Cobicistat ansteigen. ↑         und es wird eine klinische Überwachung
                      Ketoconazol ↑ Cobicistat        empfohlen.
Itraconazol Voricona  Bei gleichzeitiger Anwendung    Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost kann
zol Posaconazol       mit Cobicistat können die       eine klinische Überwachung notwendig sein.
Fluconazol            Konzentrationen von             Bei gleichzeitiger Anwendung von Tybost
                      Itraconazol, Posaconazol und    sollte die maximale Tagesdosis Itraconazol
                      Fluconazol ansteigen. Die       200 mg nicht überschreiten. Es wird
                      Konzentrationen von             empfohlen, das Nutzen/Risiko-Verhältnis zu
                      Voriconazol können sich bei     bewerten, um die Anwendung von Voriconazol
                      gleichzeitiger Anwendung von    zusammen mit Tybost zu begründen.
                      Cobicistat erhöhen oder         
                      verringern. ↑ Itraconazol ↑     
                      oder ↓ Voriconazol ↑            
                      Posaconazol ↑ Fluconazol        
Antibiotika gegen
Mykobakterien
Rifabutin Rifabutin   Die gleichzeitige Anwendung     Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und
150 mg alle zwei      der starken CYP3A-Induktoren    Rifabutin wird nicht empfohlen. Wenn die
Tage wurde zusammen   Rifabutin oder Rifapentin       Kombination erforderlich ist, beträgt die
mit Elvitegravir      kann die Cobicistat-Plasmakonz  empfohlene Dosis Rifabutin 150 mg 3-mal pro
150 mg einmal         entrationen signifikant         Woche an festen Tagen (z.B. Montag, Mittwoch,
täglich und Cobicist  verringern. Cobicistat: ↔       Freitag). Eine verstärkte Überwachung auf
at 150 mg einmal      AUC: 1,00 (0,90; 1,11) ↔        Rifabutin-assoziierte unerwünschte Wirkungen
täglich verabreicht   Cmax: 1,13 (1,05; 1,20) ↓       einschliesslich Neutropenie und Uveitis ist
                      Cmin: 0,44 (0,26; 0,46)         angezeigt, da mit einer Erhöhung der
                      Rifabutin: ↔ AUC: 0,92 (0,83;   25-O-Desacetyl-Rifabutin-Exposition zu
                      1,03) ↔ Cmin: 0,94 (0,85;       rechnen ist. Eine weitere Dosisreduktion von
                      1,04) ↔ Cmax: 1,09 (0,98;       Rifabutin wurde nicht untersucht. Es ist zu
                      1,20) 25-O-Desacetyl-Rifabutin  bedenken, dass eine zweimal wöchentliche
                      : ↑ AUC: 6,25 (5,08; 7,69) ↑    Dosierung von 150 mg möglicherweise keine
                      Cmin: 4,94 (4,04; 6,04) ↑       optimale Rifabutin-Exposition gewährleistet
                      Cmax: 4,84 (4,09; 5,74)         und es dadurch zum Risiko einer
                                                      Rifabutin-Resistenzentwicklung und zu
                                                      Therapieversagen kommen kann.
Makrolidantibiotika
Clarithromycin        Interaktionen wurden nicht      Es können keine Dosierungsempfehlungen
                      untersucht. Bei gleichzeitiger  gegeben werden; deshalb ist Vorsicht geboten,
                       Anwendung mit Cobicistat       wenn Clarithromycin mit Atazanavir/Cobicistat
                      können die Konzentrationen      oder Darunavir/Cobicistat kombiniert wird.
                      von Clarithromycin ansteigen.   
                      ↑ Clarithromycin ↓ 14-OH-Clari  
                      thromycin ↑ Cobicistat          
ANTINEOPLASTIKA
Dasatinib Nilotinib   Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost
Vinblastin Vincristi  untersucht. Bei gleichzeitiger  können die Konzentrationen dieser
n                      Anwendung mit Cobicistat       Arzneimittel ansteigen, was potenziell zu
                      können die Konzentrationen      verstärkten unerwünschten Ereignissen, die
                      dieser Arzneimittel             gewöhnlich mit diesen Arzneimitteln gegen
                      ansteigen. ↑ Antineoplastikum   Krebs einhergehen, führen kann.
ANTIKONVULSIVA
Oxcarbazepin          Interaktionen wurden nicht      Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder
                      untersucht. Die gleichzeitige   Darunavir können infolge einer Verminderung
                      Anwendung von Oxcarbazepin,     der Plasmakonzentrationen von Cobicistat
                      einem CYP3A-Induktor, kann      abnehmen, was zu einem Verlust der
                      die Cobicistat-Plasmakonzentra  therapeutischen Wirkung und zu einer
                      tionen signifikant verringern.  Resistenzentwicklung führen kann. Alternative
                       ↓ Cobicistat                   Antikonvulsiva sind in Betracht zu ziehen.
                                                      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost wird
                                                      eine klinische Überwachung empfohlen.
Clonazepam Ethosuxim  Bei gleichzeitiger Anwendung
id                    mit Cobicistat können die
                      Konzentrationen von
                      Clonazepam und Ethosuximid
                      ansteigen. ↑ Clonazepam ↑
                      Ethosuximid
GLUKOKORTIKOIDE
Kortikosteroide
In erster Linie       Interaktionen wurden nicht      Die gleichzeitige Gabe von Tybost und
durch CYP3A metaboli  untersucht. Die Plasmakonzentr  Kortikosteroiden (alle Applikationswege
sierte Kortikosteroi  ationen dieser Arzneimittel     eingeschlossen), die durch CYP3A
de (einschliesslich   können ansteigen, wenn sie      metabolisiert werden, kann das Risiko
Betamethason,         zusammen mit Cobicistat         systemischer Kortikosteroidwirkungen wie
Budesonid, Fluticaso  verabreicht werden, was         Cushing-Syndrom und Nebennierensuppression
n, Mometason,         möglicherweise zu einer         erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung mit
Prednison und         Nebennierensuppression und      CYP3A-metabolisierten Kortikosteroiden wird
Triamcinolon)         verringerten Cortisolkonzentra  nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle
                      tion im Serum führen kann.      Nutzen für den Patienten überwiegt das
                                                      Risiko; in diesem Fall sollten die Patienten
                                                      im Hinblick auf systemische Kortikosteroidwirk
                                                      ungen überwacht werden. Alternative
                                                      Kortikosteroide, die weniger stark vom
                                                      CYP3A-Metabolismus abhängen, z.B.
                                                      Beclomethason, sollten insbesondere für eine
                                                      langfristige Anwendung in Erwägung gezogen
                                                      werden.
ORALE ANTIDIABETIKA
Metformin             Interaktionen wurden nicht      Bei Patienten, die gleichzeitig Tybost
                      untersucht. Cobicistat          einnehmen, werden die sorgfältige Überwachung
                      bewirkt eine reversible         des Patienten und die Anpassung der
                      Hemmung von MATE1, und die      Metformin-Dosis empfohlen.
                      Metformin-Konzentrationen       
                      können bei gleichzeitiger       
                      Anwendung mit Cobicistat        
                      ansteigen.                      
PROTONENPUMPENHEMMER
Omeprazol             Einnahme von Omeprazol          Bei gleichzeitiger Anwendung von
                      morgens: Cobicistat: ↔ AUC:     Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicista
                      0,92 (0,85; 1,01) ↔ Cmin:       t mit Protonenpumpenhemmern ist keine
                      0,93 (0,74; 1,17) ↔ Cmax:       Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich.
                      0,90 (0,82; 0,99) Einnahme      Es ist zu erwarten, dass Protonenpumpenhemmer
                      von Omeprazol abends:           die Atazanavir-Plasmakonzentration
                      Cobicistat: ↔ AUC: 0,99         verringert. Bei gleichzeitiger Anwendung mit
                      (0,89; 1,09) ↔ Cmin: 1,02       Protonenpumpenhemmern ist die
                      (0,82; 1,28) ↔ Cmax: 0,94       Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der
                      (0,85; 1,05)                    Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
H2-REZEPTOR-ANTAGONI
STEN
Famotidin1            Cobicistat: ↔ AUC: 1,05         Bei gleichzeitiger Anwendung von
                      (1,02; 1,08) ↔ Cmin: 1,15       Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicista
                      (1,06; 1,26) ↔ Cmax: 1,04       t mit H2-Rezeptor-Antagonisten ist keine
                      (0,99; 1,08)                    Dosisanpassung von Cobicistat erforderlich.
                                                      Es ist zu erwarten, dass H2-Rezeptor-Antagonis
                                                      ten die Atazanavir-Plasmakonzentration
                                                      verringern. Bei gleichzeitiger Anwendung mit
                                                      H2-Rezeptor-Antagonisten ist die
                                                      Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der
                                                      Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
ANTAZIDA
Aluminium-/Magnesium  Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida ist
hydroxid Kalziumkarb  untersucht. ↔ Cobicistat        keine Dosisanpassung von Tybost erforderlich.
onat                                                  Es ist zu erwarten, dass die gleichzeitige
                                                      Anwendung von Antazida, einschliesslich
                                                      gepufferter Arzneiformen, die
                                                      Atazanavir-Plasmakonzentration verringert.
                                                      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Antazida ist
                                                      die Dosierungsempfehlung zu Atazanavir in der
                                                      Fachinformation für Atazanavir zu beachten.
NARKOTISCHE ANALGETI
KA
Methadon              R-Methadon: ↔ AUC: 1,07         Eine Dosisanpassung von Methadon ist nicht
                      (0,96; 1,19) ↔ Cmin: 1,10       erforderlich.
                      (0,95; 1,28) ↔ Cmax: 1,01       
                      (0,91; 1,13) S-Methadon: ↔      
                      AUC: 1,00 (0,89; 1,12) ↔        
                      Cmin: 1,02 (0,89; 1,17) ↔       
                      Cmax: 0,96 (0,87; 1,06)         
Buprenorphin/Naloxon  Buprenorphin: ↑ AUC: 1,35       Eine Dosisanpassung von Buprenorphin/Naloxon
                      (1,18; 1,55) ↑ Cmin: 1,66       ist nicht erforderlich.
                      (1,43; 1,93) ↔ Cmax: 1,12       
                      (0,98; 1,27) Naloxon: ↓ AUC:    
                      0,72 (0,59; 0,87) ↓ Cmax:       
                      0,72 (0,61; 0,85)               
ORALE KONTRAZEPTIVA
Drospirenon/Ethinyle  Drospirenon: ↑ AUC: 2,30        Bei Anwendung mit Atazanavir/Cobicistat sind
stradiol (3 mg/0,02   (2,00; 2,64) ↔ Cmax: 1,12       die Plasmakonzentrationen von Drospirenon
mg als Einzeldosis)/  (1,05; 1,19) Cmin: N/A          erhöht. Die gleichzeitige Verabreichung von
Atazanavir (300 mg    Ethinylestradiol: ↔ AUC: 0,78   Drospirenon/Ethinylestradiol mit
einmal täglich)/Cobi  (0,73; 0,85) ↔ Cmax: 0,82       Atazanavir/Cobicistat wird nicht empfohlen.
cistat (150 mg        (0,76; 0,89) Cmin: N/A          
einmal täglich)                                       
Drospirenon/Ethinyle  Drospirenon: ↑ AUC: 1,58        Bei Anwendung mit Darunavir/Cobicistat sind
stradiol (3 mg/0,02   (1,47; 1,71) ↔ Cmax: 1,15       die Plasmakonzentrationen von Drospirenon
mg als Einzeldosis)/  (1,05; 1,26) Cmin: N/A          erhöht. Aufgrund eines potenziellen
Darunavir (800 mg     Ethinylestradiol: ↓ AUC: 0,70   Hyperkaliämierisikos ist eine klinische
einmal täglich)/Cobi  (0,63; 0,77) ↔ Cmax: 0,86       Überwachung erforderlich.
cistat (150 mg        (0,77; 0,95) Cmin: N/A          
einmal täglich)                                       
Norgestimat/Ethinyle  Interaktionen wurden nicht      Es liegen keine Daten vor, um Empfehlungen
stradiol              untersucht. Bei gleichzeitiger  für die Anwendung von Atazanavir/Cobicistat
                       Anwendung mit Cobicistat       oder Darunavir/Cobicistat mit anderen oralen
                      können die Konzentrationen      Kontrazeptiva zu geben. Alternative
                      von Norgestimat beeinflusst     Kontrazeptionsmethoden sind in Betracht zu
                      werden.                         ziehen.
ANTIARRHYTHMIKA
Bepridil1 Disopyrami  Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung dieser
d2 Flecainid Systemi  untersucht. Bei gleichzeitiger  Antiarrhythmika mit Tybost ist Vorsicht
sches Lidocain         Anwendung mit Cobicistat       geboten und wird eine klinische Überwachung
Mexiletin2 Propafeno  können die Konzentrationen      empfohlen.
n                     dieser Antiarrhythmika          
                      ansteigen. ↑ Disopyramid ↑      
                      Flecainid ↑ Systemisches        
                      Lidocain ↑ Mexiletin ↑          
                      Propafenon                      
Digoxin (0,5 mg als   Bei gleichzeitiger Anwendung    Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist
Einzeldosis)/Cobicis  mit Cobicistat können die       die maximale Konzentration von Digoxin
tat (150 mg Mehrfach  Plasmakonzentrationen von       erhöht. Initial sollte die niedrigste
dosierung)            Digoxin ansteigen. Digoxinb:    Digoxin-Dosis verschrieben werden. Die
                      ↔ AUC:1,08 (1,00; 1,17) ↑       Digoxin-Serumkonzentrationen sollten
                      Cmax:1,41 (1,29; 1,55) Cmin:    überwacht und für eine schrittweise Anpassung
                      N/A                             der Dosis von Digoxin herangezogen werden, um
                                                      die gewünschten klinischen Wirkungen zu
                                                      erzielen.
ANTIHYPERTONIKA
Metoprolol Timolol    Interaktionen wurden nicht      Wenn diese Betablocker gleichzeitig mit
                      untersucht. Bei gleichzeitiger  Tybost angewendet werden, wird eine klinische
                       Anwendung mit Cobicistat       Überwachung empfohlen und es kann eine
                      können die Konzentrationen      Dosisreduktion erforderlich sein.
                      der Betablocker ansteigen. ↑    
                      Metoprolol ↑ Timolol            
Amlodipin Diltiazem   Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist
Felodipin Nicardipin  untersucht. Bei gleichzeitiger  Vorsicht geboten und wird eine klinische
2 Nifedipin Verapami   Anwendung mit Cobicistat       Überwachung empfohlen.
l                     können die Konzentrationen      
                      der Kalziumkanalblocker         
                      ansteigen. ↑ Amlodipin ↑        
                      Diltiazem ↑ Felodipin ↑         
                      Nicardipin ↑ Nifedipin ↑        
                      Verapamil                       
ANTIKOAGULANTIEN
Dabigatran            Interaktionen wurden nicht      Die gleichzeitige Anwendung von Tybost mit
                      untersucht. Die gleichzeitige   Dabigatran ist kontrainidiziert.
                      Anwendung von Cobicistat kann   
                      zu erhöhten Plasmakonzentratio  
                      nen von Dabigatran führen,      
                      mit ähnlichen Wirkungen wie     
                      bei anderen starken P-gp        
                      Hemmern. ↑ Dabigatran           
Apixaban Rivaroxaban  Interaktionen wurden nicht      Die gleichzeitige Anwendung von Tybost und
                      untersucht. Die gleichzeitige   Apixaban und Rivaroxaban, wird nicht
                      Anwendung von Cobicistat kann   empfohlen.
                      zu erhöhten Plasmakonzentratio  
                      nen von Apixaban und            
                      Rivaroxaban führen, was ein     
                      erhöhtes Blutungsrisiko zur     
                      Folge haben kann. ↑             
                      Rivaroxaban ↑ Apixaban          
Edoxaban              Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung von Tybost und
                      untersucht. Die gleichzeitige   Edoxaban wird eine klinische Überwachung
                      Anwendung von Cobicistat kann   und/oder eine Dosisanpassung empfohlen. Die
                      zu erhöhten Plasmakonzentratio  Fachinformation von Edoxaban bzgl.
                      nen von Edoxaban führen, was    Interaktionen mit P-gp Inhibitoren ist zu
                      ein erhöhtes Blutungsrisiko     beachten.
                      zur Folge haben kann. ↑         
                      Edoxaban                        
Warfarin2             Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost wird
                      untersucht. Die gleichzeitige   empfohlen, den INR-Wert (International
                      Anwendung mit Cobicistat kann   Normalised Ratio) zu überwachen.
                      die Warfarin-Konzentrationen    
                      beeinflussen. ↑ oder ↓          
                      Warfarin                        
THROMBOZYTENAGGREGAT
IONSHEMMER
Clopidogrel           Interaktionen wurden nicht      Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel
                      untersucht. Der aktive          und Tybost wird nicht empfohlen.
                      Metabolit von Clopidogrel       
                      wird durch mehrere CYP-Enzyme,  
                       darunter CYP3A4, gebildet.     
                      Aufgrund von Interaktionsstudi  
                      en mit Ketoconazol, einem       
                      anderen starken CYP3A4-Inhibit  
                      or, wird erwartet, dass die     
                      gleichzeitige Anwendung von     
                      Clopidogrel mit dem             
                      CYP3A4-Inhibitor Cobicistat     
                      die Plasmakonzentrationen des   
                      aktiven Metaboliten von         
                      Clopidogrel verringert, was     
                      die antithrombozytäre           
                      Aktivität von Clopidogrel       
                      reduzieren könnte: ↓ AUC        
                      aktiver Metabolit ↓ Cmax        
                      aktiver Metabolit               
Prasugrel             Interaktionen wurden nicht      Es ist keine Dosisanpassung von Prasugrel
                      untersucht. Aufgrund von        erforderlich.
                      Interaktions-studien mit        
                      Ketoconazol, einem anderen      
                      starken CYP3A4-Inhibitor,       
                      wird nicht erwartet, dass der   
                      CYP3A4-Inhibitor Cobicistat     
                      einen klinisch relevanten       
                      Effekt auf die Plasmakonzentra  
                      tionen des aktiven Metaboliten  
                       von Prasugrel hat: ↔ AUC       
                      aktiver Metabolit ↓ Cmax        
                      aktiver Metabolit               
INHALATIVE BETA-AGON
ISTEN
Salmeterol            Interaktionen wurden nicht      Ein Anstieg der Salmeterol-Plasmakonzentration
                      untersucht. Die gleichzeitige   en ist potenziell mit schwerwiegenden
                      Anwendung von Salmeterol mit    und/oder lebensbedrohlichen Reaktionen
                      Cobicistat kann zu einem        verbunden. Die gleichzeitige Anwendung von
                      Anstieg der Salmeterol-Plasmak  Salmeterol und Tybost wird nicht empfohlen
                      onzentrationen führen. ↑        (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
                      Salmeterol                      ).
HMG-CoA-REDUKTASEHEM
MER
Atorvastatin (10 mg   Atorvastatin: ↑ AUC: 9,22       Plasmakonzentrationen von Atorvastatin sind
Einzeldosis)/Atazana  (7,58; 11,22) ↑ Cmax: 18,85     bei gleichzeitiger Anwendung mit
vir (300 mg)/         (13,53; 26,27) Cmin: N/A        Atazanavir/Cobicistat erhöht. Die
Cobicistat (150 mg                                    gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin mit
einmal täglich)                                       Atazanavir/Cobicistat ist kontraindiziert.
Rosuvastatin (10 mg   Rosuvastatin: ↑ AUC: 3,42       Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Einzeldosis)/Atazana  (2,87; 4,07) ↑ Cmax: 10,58      Atazanavir/Cobicistat steigen die
vir (300 mg einmal    (8,72; 12,83) Cmin: N/A         Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin an.
täglich)/Cobicistat                                   Alternativen sollten in Erwägung gezogen
(150 mg einmal                                        werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung von
täglich)                                              Rosuvastatin und Atazanavir/Cobicistat
                                                      notwendig ist, darf die Dosis von
                                                      Rosuvastatin 5 mg täglich nicht überschreiten.
Rosuvastatin (10 mg   Rosuvastatin: ↑ AUC: 1,93       Bei gleichzeitiger Anwendung mit
Einzeldosis)/Darunav  (1,70; 2,20) ↑ Cmax: 3,77       Darunavir/Cobicistat steigen die
ir (800 mg einmal     (3,29; 4,32) Cmin: N/A          Plasmakonzentrationen von Rosuvastatin an. Es
täglich)/Cobicistat                                   wird empfohlen die Behandlung mit der
(150 mg einmal                                        niedrigsten Dosis von Rosuvastatin zu
täglich)                                              beginnen und abhängig vom klinischen Effekt
                                                      und unter Überwachung der Sicherheit (z.B.
                                                      Myopathie) hochzutitireren. Die Dosis von
                                                      Rosuvastatin darf 20 mg täglich nicht
                                                      überschreiten.
Atorvastatin (10 mg   Atorvastatin: ↑ AUC: 3,90       Bei gleichzeitiger Anwendung von
Einzeldosis)/Darunav  (3,52; 4,32) ↑ Cmax: 4,19       Darunavir/Cobicistat steigen die
ir (800 mg)/Cobicist  (3,67; 4,78) Cmin: N/A          Plasmakonzentrationen von Atorvastatin an. Es
at (150 mg einmal                                     wird empfohlen die Behandlung mit der
täglich)                                              niedrigsten Dosis von Atorvastatin zu
                                                      beginnen und abhängig vom klinischen Effekt
                                                      und unter Überwachung der Sicherheit (z.B.
                                                      Myopathie) hochzutitireren. Die Dosis von
                                                      Atorvastatin darf 20 mg täglich nicht
                                                      überschreiten.
Fluvastatin Pitavast  Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung von
atin Pravastatin      untersucht. Bei gleichzeitiger  Atazanavir/Cobicistat oder Darunavir/Cobicista
                       Anwendung mit Cobicistat       t können die Plasmakonzentrationen von
                      können die Plasmakonzentration  Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin
                      en der HMG-CoA-Reduktasehemmer  ansteigen. Es wird empfohlen die Behandlung
                       ansteigen. ↑ Fluvastatin ↑     mit der niedrigsten Dosis von Fluvastatin,
                      Pitavastatin ↑ Pravastatin      Pitavastatin oder Pravastatin zu beginnen und
                                                      abhängig vom klinischen Effekt und unter
                                                      Überwachung der Sicherheit (z.B. Myopathie)
                                                      hochzutitireren. Die Fachinformation für
                                                      Atazanavir oder Darunavir ist bei Kombination
                                                      mit diesen Arzneimitteln zu beachten.
PHOSPHODIESTERASE-5-
HEMMER (PDE-5-HEMMER
)
Sildenafil (zur       Interaktionen wurden nicht      Bei der Behandlung der erektilen Dysfunktion
Behandlung der        untersucht. PDE-5-Hemmer        wird empfohlen, eine Einzeldosis von maximal
erektilen Dysfunktio  werden primär durch CYP3A       25 mg Sildenafil innerhalb von 48 Stunden
n) Tadalafil (zur     metabolisiert. Die gleichzeiti  bzw. eine Einzeldosis von maximal 10 mg
Behandlung der        ge Anwendung mit Tybost kann    Tadalafil innerhalb von 72 Stunden mit Tybost
pulmonal-arteriellen  zu einem Anstieg der            anzuwenden. Bei gleichzeitiger Anwendung von
 Hypertonie)          Plasmakonzentrationen von       Tybost mit Tadalafil zur Behandlung der
                      Sildenafil und Tadalafil        pulmonal-arteriellen Hypertonie ist Vorsicht
                      führen, was PDE-5-Hemmer-assoz  geboten, einschliesslich einer eventuellen
                      iierte unerwünschte Wirkungen   Dosisreduktion.
                      zur Folge haben kann. ↑         
                      Sildenafil ↑ Tadalafil          
ANALEPTIKA
Modafinil             Interaktionen wurden nicht      Die Plasmakonzentrationen von Atazanavir oder
                      untersucht. Die gleichzeitige   Darunavir können infolge einer Verminderung
                      Anwendung von Modafinil,        der Plasmakonzentrationen von Cobicistat
                      einem CYP3A-Induktor, und       abnehmen, was zu einem Verlust der
                      Cobicistat kann die             therapeutischen Wirkung und zu einer
                      Plasmakonzentrationen von       Resistenzentwicklung führen kann. Die
                      Cobicistat verringern. ↓        gleichzeitige Anwendung von Modafinil und
                      Cobicistat                      Tybost wird nicht empfohlen (siehe
                                                      "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
                                                      Alternative Analeptika sind in Betracht zu
                                                      ziehen.
ANTIDEPRESSIVA
Selektive Serotonin-
Wiederaufnahme-Inhib
itoren (SSRIs)
Trazodon2             Interaktionen wurden nicht      Bei den meisten Arzneimitteln aus der Klasse
                      untersucht. Bei gleichzeitiger  der SSRIs kann eine schrittweise
                       Anwendung mit Cobicistat       Dosisanpassung erforderlich sein, wenn sie
                      können die Plasmakonzentration  gleichzeitig mit Tybost angewendet werden.
                      en dieser Antidepressiva        Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist
                      ansteigen. ↑ SSRIs ↑ Trazodon   die Konzentration von Desipramin erhöht. Die
                                                      Konzentrationen von Trazodon können bei
                                                      gleichzeitiger Anwendung mit Tybost
                                                      ansteigen. Eine gemeinsame Anwendung von
                                                      Desipramin oder Trazodon mit Tybost sollte
                                                      vorsichtig erfolgen, und es sollte eine
                                                      Reduktion der Dosis von Desipramin oder
                                                      Trazodon in Betracht gezogen werden.
Desipramin (50 mg     Desipramin: ↑ AUC: 1,65
als Einzeldosis)1     (1,36; 2,02) ↑ Cmax: 1,24
                      (1,08; 1,44) Cmin: N/A
IMMUNOSUPPRESSIVA
Cyclosporin Sirolimu  Interaktionen wurden nicht      Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tybost ist
s Tacrolimus          untersucht. Bei gleichzeitiger  Vorsicht geboten und es wird eine klinische
                       Anwendung mit Cobicistat       Überwachung sowie eine therapiebegleitende
                      können die Konzentrationen      engmaschige Überprüfung der Plasmaspiegel der
                      dieser Immunosuppressiva        Immunsuppressiva empfohlen.
                      stark ansteigen. ↑ Cyclosporin  
                       ↑ Sirolimus ↑ Tacrolimus       
NEUROLEPTIKA
Perphenazin Risperid  Interaktionen wurden nicht      Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Tybost
on Thioridazin2       untersucht. Die gleichzeitige   ist eine Dosisreduktion des Neuroleptikums zu
                      Anwendung von Neuroleptika      erwägen.
                      mit Cobicistat kann zu einem    
                      Anstieg der Plasmakonzentratio  
                      nen der Neuroleptika führen.    
                      ↑ Perphenazin ↑ Risperidon ↑    
                      Thioridazin                     
SEDATIVA/HYPNOTIKA
Buspiron2 Estazolam2  Interaktionen wurden nicht      Eine Dosisreduktion kann erforderlich sein
 Zolpidem             untersucht. Bei gleichzeitiger  und es wird empfohlen, die Konzentrationen zu
                       Anwendung mit Cobicistat       überwachen. Bei Kombinationen mit Tybost soll
                      können die Konzentrationen      wegen einer möglichen verlängerten Sedation
                      dieser Sedativa/Hypnotika       im Vergleich zur alleinigen Verabreichung auf
                      ansteigen. ↑ Buspiron ↑         das Autofahren und Bedienen von gefährlichen
                      Estazolam ↑ Zolpidem            Maschinen verzichtet werden.
GICHTMITTEL
Colchicin2            Interaktionen wurden nicht      Tybost sollte bei Patienten mit Nieren- oder
                      untersucht. Bei gleichzeitiger  Leberfunktionsstörungen nicht gleichzeitig
                       Anwendung mit Cobicistat       mit Colchicin angewendet werden. Behandlung
                      können die Plasmakonzentration  von Gicht-Schüben – gleichzeitige Anwendung
                      en von Colchicin ansteigen. ↑   von Colchicin bei Patienten unter Behandlung
                      Colchicin                       mit Tybost: 0,6 mg (1 Tablette) x 1 Dosis,
                                                      gefolgt von 0,3 mg (halbe Tablette) 1 Stunde
                                                      später. Die Behandlung darf frühestens nach 3
                                                      Tagen wiederholt werden. Prophylaxe von
                                                      Gicht-Schüben – gleichzeitige Anwendung von
                                                      Colchicin bei Patienten unter Behandlung mit
                                                      Tybost: Falls das ursprüngliche Regime in 0,6
                                                      mg zweimal täglich bestand, sollte dieses auf
                                                      0,3 mg einmal täglich reduziert werden. Falls
                                                      das ursprüngliche Regime in 0,6 mg einmal
                                                      täglich bestand, sollte dieses auf 0,3 mg
                                                      einmal alle zwei Tage reduziert werden.
                                                      Behandlung von familiärem Mittelmeerfieber –
                                                      gleichzeitige Anwendung von Colchicin bei
                                                      Patienten unter Behandlung mit Tybost:
                                                      Maximale tägliche Dosis von 0,6 mg (es können
                                                      auch 0,3 mg zweimal täglich angewendet
                                                      werden).

 
N/A = nicht vorhanden
a alle "no effect" Grenzen sind 70-143%, wenn nicht anders angegeben
b "no-effect" Grenze 80-125%
1 Wenn Daten aus Interaktionsstudien zur Verfügung stehen
2 In der Schweiz nicht zugelassen

Schwangerschaft, Stillzeit

Die Fachinformationen zu den gleichzeitig angewendeten Mitteln Atazanavir oder Darunavir sind zu beachten.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder limitierte klinische Erfahrungen mit der Anwendung von Tybost bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe "Präklinische Daten" ).
Es wurde über geringere Darunavir- und Cobicistat-Expositionen während des zweiten und dritten Trimenons der Schwangerschaft berichtet. Die verminderte Cobicistat-Konzentration bietet möglicherweise keine ausreichende pharmakokinetische Booster Wirkung. Die verringerte Darunavir-Exposition kann mit einem erhöhten Risiko für Therapieversagen und für eine Mutter-Kind-Übertragung der HIV-Infektion einhergehen.
Es liegen limitierte Daten über den Einsatz von Cobicistat und Atazanavir bei schwangeren Frauen vor. Die Plasmakonzentration von Cobicistat und folglich auch jene von Atazanavir kann ebenfalls während der Schwangerschaft sinken. Daher sollte während einer Schwangerschaft keine Therapie mit Tybost zusammen mit Darunavir oder Atazanavir eingeleitet werden und Frauen, die während einer Behandlung mit Tybost schwanger werden, sollten auf eine alternative HIV-Behandlung umgestellt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cobicistat in die menschliche Muttermilch übertritt. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Cobicistat in die Milch übergeht. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Tybost während der Stillzeit nicht angewendet werden.
Um eine Übertragung von HIV auf das Kind zu vermeiden, wird empfohlen, dass HIV-infizierte Frauen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Tybost auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir stimmten mit dem Sicherheitsprofil von Ritonavir-geboostetem Atazanavir überein. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir waren mit erhöhten Bilirubinspiegeln assoziiert (siehe Tabelle 3).
Die Sicherheit von Tybost beruht auf 144 Wochen-Daten aus einer randomisierten, aktiv kontrollierten klinischen Phase-3-Studie (GS-US-216-0114), in der 692 therapienaive Patienten mindestens eine Dosis Tybost-geboostetes Atazanavir (n = 344) oder Ritonavir-geboostetes Atazanavir (n = 348) jeweils zusammen mit Truvada erhielten. Von diesen 692 Patienten wurden 613 Patienten (300 mit Tybost-geboostetem Atazanavir und 313 mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir) mindestens 48 Wochen lang behandelt und 496 Patienten (250 mit Tybost-geboostetem Atazanavir und 246 mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir) mindestens 144 Wochen lang.
Unerwünschte Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir aus den 144-Wochen-Daten der klinischen Studie GS-US-216-0114 sind in Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und gelegentlich (≥1/1000, <1/100).
Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen von Tybost-geboostetem Atazanavir auf Basis der 144-Wochen-Daten der Phase-3-Studie GS-US-216-0114

Häufigkeit                              Unerwünschte Wirkung
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
Häufig:                                 Hyperglykämie, vermehrter Appetit
Psychiatrische Erkrankungen:
Häufig:                                 Schlaflosigkeit, abnorme Träume
Gelegentlich:                           Depression, Schlafstörungen
Erkrankungen des Nervensystems:
Häufig:                                 Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Somnolenz, Dysgeusie
Augenerkrankungen:
Sehr häufig:                            Okulärer Ikterus (17,4%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakt
s:
Sehr häufig:                            Übelkeit (12,5%)
Häufig:                                 Erbrechen, Diarrhö, Dyspepsie, Bauchschmerzen,
                                        Bauchaufblähung, Flatulenz, Mundtrockenheit
Leber- und Gallenerkrankungen:
Sehr häufig:                            Gelbsucht (16,0%)
Häufig:                                 Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes:
Häufig:                                 Exanthem
Gelegentlich:                           Pruritus
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und
Knochenerkrankungen:
Gelegentlich:                           Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
Gelegentlich:                           Nierensteine, Hämaturie, Proteinurie
Allgemeine Erkrankungen:
Häufig:                                 Müdigkeit
Gelegentlich:                           Fieber, Asthenie

 
Weitere Informationen zu den unerwünschten Wirkungen von Atazanavir oder Darunavir sind der Fachinformation zu dem gleichzeitig angewendeten Arzneimittel zu entnehmen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Nierenfunktionsstörungen
Es konnte gezeigt werden, dass Tybost die geschätzte Kreatinin-Clearance durch Hemmung der tubulären Sekretion von Kreatinin verringert, ohne die tatsächliche renale glomeruläre Filtration zu beeinflussen. Der Anstieg des Serumkreatinins infolge der hemmenden Wirkung von Tybost beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 0,4 mg/dl im Vergleich zu Behandlungsbeginn.
In Studie GS-US-216-0114 traten Abnahmen der geschätzten Kreatinin-Clearance früh während der Behandlung mit Tybost auf, stabilisierten sich aber im weiteren Verlauf. Die mittlere (± SD) Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) gemäss der Cockcroft-Gault-Methode betrug nach 144 Wochen Behandlung -15,1 ± 16,5 ml/min in der Gruppe mit Tybost-geboostetem Atazanavir + Truvada und -8,0 ± 16,8 ml/min in der Gruppe mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir + Truvada (siehe "Pharmakodynamik" ).
Auswirkungen auf die Leber
In der Studie GS-US-216-0114 trat häufig Hyperbilirubinämie (>1 x oberer Normalwert) auf: über einen Zeitraum von 144 Behandlungswochen bei 97,7% in der Gruppe mit Tybost-geboostetem Atazanavir + Truvada und bei 97,4% in der Gruppe mit Ritonavir-geboostetem Atazanavir + Truvada. Jedoch war in der Gruppe mit Tybost als Booster bei einem höheren Anteil der Patienten ein Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x oberer Normalwert zu verzeichnen als in der Gruppe mit Ritonavir als Booster (88,0% versus 80,9%). Die Raten an Behandlungsabbrüchen aufgrund Bilirubin-bedingter unerwünschter Ereignisse waren niedrig und in beiden Gruppen ähnlich (4,9% in der Gruppe mit Tybost als Booster und 4,0% in der Gruppe mit Ritonavir als Booster). Ein Anstieg der Alaninaminotransferase oder Aspartataminotransferase von >3 x oberer Normalwert wurde bei 12,8% der Patienten in der Gruppe mit Tybost als Booster und bei 9,0% in der Gruppe mit Ritonavir als Booster dokumentiert.
Osteonekrose
Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit von Tybost wurde in einer offenen klinischen Studie (GS-US-236-0118) mit durch Cobicistat geboostetem Atazanavir oder Darunavir plus zwei NRTI an 73 HIV-1infizierten vorbehandelten Patienten mit leichten oder mittelgradigen Nierenfunktionsstörungen (nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzte eGFR von 50-89 ml/min) untersucht, bei denen der pharmakokinetische Booster von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurde. Nach 48 Wochen betrug die mittlere Veränderung des Serumkreatinins 0,04 ± 0,19 mg/dl und die mittlere Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode geschätzten eGFR -4,1 ± 9,5 ml/min. Die Wirkung von Cobicistat auf das Serumkreatinin und die eGFR bei Patienten, die in der Studie GS-US-236-0118 von Ritonavir auf Cobicistat umgestellt wurden, war konsistent mit der Wirkung bei therapienaiven Patienten in der Studie GS-US-216-0114.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Fachinformationen zu den gleichzeitig angewendeten Mitteln Atazanavir oder Darunavir sind zu beachten.
Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) zu beobachten und falls erforderlich, müssen unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.
Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Tybost. Aufgrund der starken Plasmaproteinbindung von Cobicistat ist es unwahrscheinlich, dass es durch Hämodialyse oder Peritonealdialyse in bedeutendem Umfang aus dem Blut herausgefiltert werden kann.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V03AX03
Wirkungsmechanismus
Cobicistat ist ein selektiver, mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrome P450 aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Atazanavir oder Darunavir. Durch den CYP3A-abhängigen Metabolismus wird hingegen die Bioverfügbarkeit von Cobicistat limitiert und deren Halbwertzeit verkürzt.
Die Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde in der Pharmakokinetik-Substudie (n = 48) der Phase-3-Studie GS-US-216-0114 beurteilt, in der HIV-1infizierte Patienten Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg erhielten, jeweils in Kombination mit Truvada. Die pharmakokinetischen Parameter von Atazanavir im Steadystate waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Atazanavir in der Pharmakokinetik-Substudie der Phase-3-Studie (Studie GS-US-216-0114)

Pharmakokinetische Parameter von   Atazanavir + Cobicistat+         Atazanavir + Ritonavir+
Atazanavir                         Truvada(n = 22)                  Truvada(n = 26)
AUCtau (µg•h/ml)                   46,13 ± 26,18                    47,59 ± 24,39
Cmax (µg/ml)                       3,91 ± 1,94                      4,76 ± 1,94
Ctau (µg/ml)                       0,80 ± 0,72                      0,85 ± 0,72

 
Der pharmakokinetische Boostingeffekt von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer klinischen Phase-1-Studie (Studie GS-US-216-0115) beurteilt, in der 31 gesunde Probanden 10 Tage lang Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg, jeweils einmal täglich, erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steadystate waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 5). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit den Ergebnissen von früheren klinischen Studien mit Darunavir 800 mg in Kombination mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Darunavir in der Pharmakokinetik-Studie der Phase-1-Studie (Studie GS-US-216-0115)

Pharmakokinetische         Darunavir 800 mg +Cobicistat 150     Darunavir 800 mg +Ritonavir 100
Parameter von Darunavir    mg einmal täglich(n = 31)            mg einmal täglich(n = 31)
AUCtau (µg•h/ml)           81,08 ± 25,15                        79,99 ± 27,20
Cmax (µg/ml)               7,74 ± 1,69                          7,46 ± 1,52
C0h (µg/ml)                2,40 ± 1,22                          2,48 ± 0,85

 
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität in vitro
Cobicistat weist keine nachweisbare Aktivität gegen HIV-1, HBV oder HCV auf und hat keinen hemmenden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von HIV-Inhibitoren.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Intervall bei einer Dosierung von 250 mg und 400 mg, die zu einer um das 2- bzw. 4fache höheren Exposition führt als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung von 250 mg Cobicistat auf. Dies entsprach einer um etwa das 2fache höheren Konzentration als die Konzentration, die nach Verabreichung von 150 mg Cobicistat einmal täglich beobachtet wurde. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
In einer klinischen Humanstudie mit 35 gesunden Probanden ergaben die Echokardiographien, die bei Studienbeginn und nach Erhalt von 150 mg Cobicistat einmal täglich über mindestens 15 Tage durchgeführt wurden, keine Hinweise auf klinisch signifikante Veränderungen der linksventrikulären Funktion.
Auswirkungen auf das Serumkreatinin
Die Auswirkungen von Tybost auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase-1-Studie an Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥80 ml/min, n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 50-79 ml/min, n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode berechneten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFRCG) gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (-11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Probanden mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Tybost gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFRCG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate zeigt.
Klinische Wirksamkeit
Die Aktivität von Cobicistat als pharmakokinetischer Booster für Atazanavir oder Darunavir wurde in pharmakokinetischen Studien nachgewiesen. In diesen pharmakokinetischen Studien stimmte die Exposition von Atazanavir oder Darunavir beim Boosting mit Cobicistat 150 mg mit der beim Boosting mit Ritonavir 100 mg überein (siehe "Wirkungsmechanismus" ). Angaben zur klinischen Wirksamkeit von Darunavir 800 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich sind der Fachinformation zu Darunavir zu entnehmen.
Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost in Kombination mit Atazanavir bei HIV-1infizierten Patienten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (GS-US-216-0114) bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten mit einer bei Studienbeginn geschätzten Kreatinin-Clearance von oder über 70 ml/min beurteilt (n = 692).
In der Studie GS-US-216-0114 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer Fixdosis als Basistherapie, die aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg und Emtricitabin 200 mg in Form einer Einzeltablette (Truvada) bestand. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HIV-1-RNA-Spiegel beim Screening (≤100'000 Kopien/ml oder >100'000 Kopien/ml). Die virologische Ansprechrate wurde in beiden Behandlungsarmen beurteilt und definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml).
Tabelle 6 und 7 zeigen die Werte bei Studienbeginn bzw. die Behandlungsergebnisse in Woche 48 und 144 für die Studie GS-US-216-0114.
Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Krankheitsparameter bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1infizierten erwachsenen Patienten der Studie GS-US-216-0114

                                                 Atazanavir +Cobicistat    Atazanavir +Ritonavir +
                                                 + Truvada(n = 344)        Truvada(n = 348)
Demographische Charakteristika
Medianes Alter, Jahre (niedrigstes bis           36 (19-62)                37 (19-70)
höchstes)                                                                  
Geschlecht                                                                 
Männlich                                         83,4%                     82,5%
Weiblich                                         16,6%                     17,5%
Ethnische Zugehörigkeit                                                    
Weiss                                            57,6%                     61,8%
Farbig/afro-amerikanisch                         18,9%                     18,1%
Asiatisch                                        12,8%                     10,6%
Andere                                           10,8%                     9,5%
Krankheitsparameter bei Studienbeginn
Medianer Wert der Plasma HIV-1-RNA bei           4,78 (3,22-6,43)          4,84 (3,21-6,44)
Studienbeginn (Bereich) log10 Kopien/ml                                    
Prozentsatz der Patienten mit Viruslast          38,4%                     41,1%
>100'000 Kopien/ml                                                         
Mediane CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn          348 (1-1075)              341 (10-1455)
(Bereich), Zellen/mm3                                                      
Prozentsatz der Patienten mit CD4+-Zellzahlen    17,4%                     16,4%
≤200 Zellen/mm3                                                            

 
Tabelle 7: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in der Studie GS-US-216-0114 in Woche 48 und 144

                      Woche 48a             Woche 144b
                      Atazanavir + Cobicis  Atazanavir + Ritonav  Atazanavir + Cobicis  Atazanavir + Ritonav
                      tat + Truvada(n =     ir + Truvada(n =      tat + Truvada(n =     ir + Truvada(n =
                      344)                  348)                  344)                  348)
Virologischer         85%                   87%                   72%                   74%
Erfolg HIV-1-RNA                                                                        
<50 Kopien/ml                                                                           
Unterschiede in der   -2,2% (95%-KI =       2,1% (95% KI =
Behandlung            -7,4%, 3,0%)          -8,7%, 4,5%)
Virologisches         6%                    4%                    8%                    5%
Versagenc                                                                               
Keine virologischen   9%                    9%                    20%                   21%
Daten im Woche-48-od                                                                    
er -144-Zeitinterval                                                                    
l                                                                                       
Studienmedikation     6%                    7%                    11%                   11%
aufgrund von unerwün                                                                    
schten Wirkungen                                                                        
(UW) oder Tod                                                                           
abgesetztd                                                                              
Studienmedikation     3%                    2%                    8%                    10%
aus anderen Gründen                                                                     
abgesetzt und                                                                           
zuletzt verfügbare                                                                      
Messung HIV-1-RNA                                                                       
<50 Kopien/mle                                                                          
Fehlende Daten im     0%                    0%                    <1%                   <1%
Zeitintervall bei                                                                       
gleichzeitiger                                                                          
Einnahme der Studien                                                                    
medikation                                                                              

 
a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).
b Das Woche-144-Zeitintervall reicht von Tag 967 bis Tag 1050 (inklusive).
c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder -144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als eines unerwünschten Ereignisses, Tod oder fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zum Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up.
Atazanavir + Cobicistat + Truvada war nicht-unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml im Vergleich zu Atazanavir + Ritonavir + Truvada.
Die Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS-US-216-0114 nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8: Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS-US-216-0114 nach 48 und 144 Wochen

                      Woche 48              Woche 144
                      Atazanavir + Cobicis  Atazanavir + Ritonav  Atazanavir + Cobicis  Atazanavir + Ritonav
                      tat + Truvada(n =     ir + Truvada(n =      tat + Truvada(n =     ir + Truvada(n =
                      344)                  348)                  344)                  348)
Mittlerer Anstieg     213                   219                   310                   332
der CD4- T-Zellzahl                                                                     
(Zellen/mm3) gegenüb                                                                    
er dem Ausgangswerta                                                                    

 
a Fehlend = von der Analyse ausgeschlossen
Bei einer Analyse der Teilnehmer mit Therapieversagen in der Studie GS-US-216-0114 bis Woche 144 lagen in allen 21 Fällen von virologischem Versagen in der Cobicistat-Gruppe auswertbare genotypische Daten für gepaarte Isolate von Studienbeginn und Therapieversagen vor. Von diesen 21 Patienten entwickelten 3 die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V. Bei keinem der Teilnehmer traten die mit Tenofovir assoziierten Resistenz-Substitutionen K65R oder K70E oder eine primär mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitution auf. In der Ritonavir-Gruppe lagen für alle 19 Fälle von virologischem Versagen genotypische Daten vor. Von diesen 19 Patienten entwickelte 1 Patient die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V; mit Tenofovir oder primäre mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitutionen traten nicht auf.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Verabreichung von Tybost zusammen mit einer Mahlzeit wurden bei HIV-1infizierten Patienten die maximalen Plasmakonzentrationen von Cobicistat 4 Stunden nach Einnahme gemessen. Die mittleren Werte von Cmax, AUCtau und Ctrough (Mittelwert ± SD) im Steadystate nach wiederholter Gabe von Tybost bei HIV-1infizierten Patienten (n = 68) lagen bei 1,2 ± 0,3 µg/ml, 10,9 ± 3,8 µg•h/ml bzw. 0,07 ± 0,07 µg/ml.
Es wurde keine Studie mit Tybost zu den Auswirkungen von Nahrung durchgeführt. In klinischen Studien wurde Tybost gleichzeitig mit Atazanavir oder Darunavir zusammen mit einer Mahlzeit verabreicht, in Übereinstimmung mit den Fachinformationen zu diesen Arzneimitteln. Es wird empfohlen, Tybost zusammen mit einer Mahlzeit zu verabreichen.
Distribution
Cobicistat bindet zu 97-98% an humane Plasmaproteine und das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels lag bei 2.
Metabolismus
Cobicistat wird durch CYP3A-vermittelte (in höherem Ausmass) und/oder CYP2D6-vermittelte (in geringerem Ausmass) Oxidation metabolisiert und nicht glukuronidiert. Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat waren 99% der im Plasma zirkulierenden Radioaktivität auf unverändertes Cobicistat zurückzuführen. Im Urin und in den Fäzes liegen niedrige Konzentrationen von Metaboliten vor, die nicht zur CYP3A-hemmenden Wirkung von Cobicistat beitragen.
Elimination
Nach oraler Verabreichung von [14C]Cobicistat lagen 86% der Dosis in den Fäzes und 8,2% im Urin vor. Die mediane terminale Plasmahalbwertzeit von Cobicistat nach Verabreichung von Tybost liegt bei ungefähr 3-4 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Exposition von Cobicistat verhält sich im Dosisbereich von 50 mg bis 400 mg nichtlinear und überproportional zur Dosis, entsprechend einem mechanismus-basierten CYP3A-Inhibitor.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei pädiatrischen Probanden nicht untersucht.
Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei älteren Patienten (über 65 Jahren) nicht vollständig untersucht.
Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Cobicistat identifiziert.
Leberfunktionsstörungen
Cobicistat wird primär durch die Leber metabolisiert und eliminiert. Eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) durchgeführt. In der Pharmakokinetik von Cobicistat wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt. Eine Dosisanpassung von Tybost ist bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung nicht erforderlich. Die Auswirkung einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh) auf die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde nicht untersucht.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Cobicistat wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Studie zur Pharmakokinetik von Cobicistat wurde an nicht-HIV-1infizierten Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung durchgeführt (geschätzte Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min). In der Pharmakokinetik von Cobicistat wurden keine bedeutsamen Unterschiede zwischen Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung und gesunden Probanden festgestellt, was mit der geringen renalen Clearance von Cobicistat in Einklang steht.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Langzeittoxizität, Genotoxizität und der Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Eine verkürzte Aktionspotenzials-Dauer und negative inotropische Effekte wurden in Ex-vivo-Studien mit Cobicistat und isoliertem Herzgewebe aus Kaninchen ohne Sicherheitsabstände zu klinischen Expositionen beobachtet. Invivo-Studien an Hunden lassen vermuten, dass Cobicistat ein geringes Potenzial zur QT-Verlängerung besitzt und bei Konzentrationen, die mindestens 11fach höher liegen als bei der beim Menschen empfohlenen Tagesdosis von 150 mg (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm), das PR-Intervall geringfügig verlängern und die linksventrikuläre Funktion leicht einschränken kann.
Cobicistat hatte in der Ratte hämatologische Veränderungen zur Folge (tiefere Hämoglobin-, rote Blutkörperchen-, Hämatokrit-, und höhere Thrombozyten-Werte) bei Konzentrationen, die keinen Sicherheitsabstand zu den erwarteten Expositionen beim Menschen ergaben.
In der Schilddrüse von Ratten wurden nach einer Cobicistat-Behandlung Adenome und Karzinome, und in der Leber zentrilobuläre Hypertrophien beobachtet. Der Effekt ist möglicherweise ratten-spezifisch und für den Menschen nicht relevant. Eine Langzeit-Karzinogenitätsstudie an Mäusen zeigte kein karzinogenes Potenzial.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf schädliche Wirkungen von Cobicistat in Bezug auf die Fertilität. Bei Ratten waren bei 125 mg/kg/Tag Cobicistat erhöhte fetale Verluste nach der Einnistung und verringertes Fetalgewicht zu beobachten, assoziiert mit signifikant verringertem Körpergewicht des Muttertiers.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

62965 (Swissmedic)

Packungen

Tybost, Filmtabletten: 30 [A]

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Juli 2024