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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AX03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
Cobicistat ist ein selektiver, mechanismus-basierter Inhibitor der Cytochrome P450 aus der Untergruppe CYP3A. Die Hemmung des durch CYP3A vermittelten Metabolismus durch Cobicistat erhöht die systemische Exposition von CYP3A-Substraten wie Atazanavir oder Darunavir. Durch den CYP3A-abhängigen Metabolismus wird hingegen die Bioverfügbarkeit von Cobicistat limitiert und deren Halbwertzeit verkürzt.
Die Wirkung von Cobicistat auf die Pharmakokinetik von Atazanavir wurde in der Pharmakokinetik-Substudie (n = 48) der Phase-3-Studie GS-US-216-0114 beurteilt, in der HIV-1infizierte Patienten Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg erhielten, jeweils in Kombination mit Truvada. Die pharmakokinetischen Parameter von Atazanavir im Steadystate waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Atazanavir in der Pharmakokinetik-Substudie der Phase-3-Studie (Studie GS-US-216-0114)

Pharmakokinetische Parameter von Atazanavir

Atazanavir + Cobicistat
+ Truvada
(n = 22)

Atazanavir + Ritonavir
+ Truvada
(n = 26)

AUCtau (µg•h/ml)

46,13 ± 26,18

47,59 ± 24,39

Cmax (µg/ml)

3,91 ± 1,94

4,76 ± 1,94

Ctau (µg/ml)

0,80 ± 0,72

0,85 ± 0,72

Der pharmakokinetische Boostingeffekt von Cobicistat auf Darunavir wurde in einer klinischen Phase-1-Studie (Studie GS-US-216-0115) beurteilt, in der 31 gesunde Probanden 10 Tage lang Darunavir 800 mg in Kombination mit Cobicistat 150 mg oder Ritonavir 100 mg, jeweils einmal täglich, erhielten. Die pharmakokinetischen Parameter von Darunavir im Steadystate waren beim Boosting mit Cobicistat ähnlich wie beim Boosting mit Ritonavir (siehe Tabelle 5). Diese Ergebnisse waren vergleichbar mit den Ergebnissen von früheren klinischen Studien mit Darunavir 800 mg in Kombination mit Ritonavir 100 mg einmal täglich.
Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter (Mittel ± SD) von Darunavir in der Pharmakokinetik-Studie der Phase-1-Studie (Studie GS-US-216-0115)

Pharmakokinetische Parameter von Darunavir

Darunavir 800 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich
(n = 31)

Darunavir 800 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich
(n = 31)

AUCtau (µg•h/ml)

81,08 ± 25,15

79,99 ± 27,20

Cmax (µg/ml)

7,74 ± 1,69

7,46 ± 1,52

C0h (µg/ml)

2,40 ± 1,22

2,48 ± 0,85

Antivirale Aktivität in vitro:
Cobicistat weist keine nachweisbare Aktivität gegen HIV-1, HBV oder HCV auf und hat keinen hemmenden Einfluss auf die antiviralen Wirkungen von HIV-Inhibitoren.
Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm:
Die Auswirkungen von Cobicistat auf das Elektrokardiogramm wurden in einer Studie an 48 gesunden erwachsenen Probanden untersucht. Cobicistat verlängerte nicht das QTcF-Intervall bei einer Dosierung von 250 mg und 400 mg, die zu einer um das 2- bzw. 4fache höheren Exposition führt als die empfohlene therapeutische Dosis. Ein geringer Anstieg im PR-Intervall (+9,6 msec) im Cmax-Bereich trat 3 bis 5 Stunden nach Verabreichung von 250 mg Cobicistat auf. Dies entsprach einer um etwa das 2fache höheren Konzentration als die Konzentration, die nach Verabreichung von 150 mg Cobicistat einmal täglich beobachtet wurde. Dieses Ergebnis wurde nicht als klinisch signifikant erachtet.
In einer klinischen Humanstudie mit 35 gesunden Probanden ergaben die Echokardiographien, die bei Studienbeginn und nach Erhalt von 150 mg Cobicistat einmal täglich über mindestens 15 Tage durchgeführt wurden, keine Hinweise auf klinisch signifikante Veränderungen der linksventrikulären Funktion.
Auswirkungen auf das Serumkreatinin
Die Auswirkungen von Tybost auf das Serumkreatinin wurden in einer Phase-1-Studie an Probanden mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥80 ml/min, n = 18) und mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 50-79 ml/min, n = 12) untersucht. Eine statistisch signifikante Veränderung der nach der Cockcroft-Gault-Methode berechneten geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFRCG) gegenüber dem Wert zu Studienbeginn wurde nach einer Behandlung mit Cobicistat 150 mg über 7 Tage bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (-9,9 ± 13,1 ml/min) sowie bei Probanden mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (-11,9 ± 7,0 ml/min) festgestellt. Diese Verminderungen der eGFRCG waren nach Absetzen von Cobicistat reversibel. Die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate, gemessen anhand der Clearance der Testsubstanz Iohexol, war bei Probanden mit normaler Nierenfunktion sowie mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Behandlung mit Tybost gegenüber dem Wert zu Studienbeginn nicht verändert. Dies lässt darauf schliessen, dass Cobicistat die tubuläre Kreatinin-Sekretion hemmt, was sich in der Verminderung der eGFRCG ohne Auswirkungen auf die tatsächliche glomeruläre Filtrationsrate zeigt.
Klinische Wirksamkeit:
Die Aktivität von Cobicistat als pharmakokinetischer Booster für Atazanavir oder Darunavir wurde in pharmakokinetischen Studien nachgewiesen. In diesen pharmakokinetischen Studien stimmte die Exposition von Atazanavir oder Darunavir beim Boosting mit Cobicistat 150 mg mit der beim Boosting mit Ritonavir 100 mg überein (siehe «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Angaben zur klinischen Wirksamkeit von Darunavir 800 mg/Ritonavir 100 mg einmal täglich sind der Fachinformation zu Darunavir zu entnehmen.
Bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten:
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tybost in Kombination mit Atazanavir bei HIV-1-infizierten Patienten wurden in einer randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studie (GS-US-216-0114) bei therapienaiven HIV-1-infizierten Patienten mit einer bei Studienbeginn geschätzten Kreatinin-Clearance von oder über 70 ml/min beurteilt (n = 692).
In der Studie GS-US-216-0114 wurden die Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atazanavir 300 mg + Cobicistat 150 mg einmal täglich oder Atazanavir 300 mg + Ritonavir 100 mg einmal täglich, jeweils zusammen mit einer Fixdosis als Basistherapie, die aus Tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg und Emtricitabin 200 mg in Form einer Einzeltablette (Truvada) bestand. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach HIV-1-RNA-Spiegel beim Screening (≤100’000 Kopien/ml oder >100’000 Kopien/ml). Die virologische Ansprechrate wurde in beiden Behandlungsarmen beurteilt und definiert als Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren Viruslast (<50 HIV-1-RNA-Kopien/ml).
Tabelle 6 und 7 zeigen die Werte bei Studienbeginn bzw. die Behandlungsergebnisse in Woche 48 und 144 für die Studie GS-US-216-0114.
Tabelle 6: Demographische Charakteristika und Krankheitsparameter bei Studienbeginn von antiretroviral naiven HIV-1-infizierten erwachsenen Patienten der Studie GS-US-216-0114

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Demographische Charakteristika

Medianes Alter, Jahre (niedrigstes bis höchstes)

36 (19-62)

37 (19-70)

Geschlecht

Männlich

83,4%

82,5%

Weiblich

16,6%

17,5%

Ethnische Zugehörigkeit

Weiss

57,6%

61,8%

Farbig/afro-amerikanisch

18,9%

18,1%

Asiatisch

12,8%

10,6%

Andere

10,8%

9,5%

Krankheitsparameter bei Studienbeginn

Medianer Wert der Plasma HIV-1-RNA bei Studienbeginn (Bereich) log10 Kopien/ml

4,78
(3,22-6,43)

4,84
(3,21-6,44)

Prozentsatz der Patienten mit Viruslast >100'000 Kopien/ml

38,4%

41,1%

Mediane CD4+-Zellzahl bei Studienbeginn (Bereich), Zellen/mm3

348
(1-1'075)

341
(10-1'455)

Prozentsatz der Patienten mit CD4+-Zellzahlen ≤200 Zellen/mm3

17,4%

16,4%

Tabelle 7: Virologisches Ergebnis der randomisierten Behandlung in der Studie GS-US-216-114 in Woche 48 und 144

Woche 48a

Woche 144b

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Virologischer Erfolg
HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

85%

87%

72%

74%

Unterschiede in der Behandlung

-2,2% (95%-KI = -7,4%, 3,0%)

2,1% (95% KI = -8,7%, 4,5%)

Virologisches Versagenc

6%

4%

8%

5%

Keine virologischen Daten im Woche-48oder -144-Zeitintervall

9%

9%

20%

21%

Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Wirkungen (UW) oder Tod abgesetztd

6%

7%

11%

11%

Studienmedikation aus anderen Gründen abgesetzt und zuletzt verfügbare Messung HIV-1-RNA <50 Kopien/mle

3%

2%

8%

10%

Fehlende Daten im Zeitintervall bei gleichzeitiger Einnahme der Studienmedikation

0%

0%

<1%

<1%

a Das Woche-48-Zeitintervall ist definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 309 und 378 (inklusive).b Das Woche-144-Zeitintervall reicht von Tag 967 bis Tag 1'050 (inklusive).
c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche-48- oder -144-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als eines unerwünschten Ereignisses, Tod oder fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.
d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von unerwünschten Ereignissen oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zum Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.
e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einer unerwünschten Wirkung, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten, z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up.
Atazanavir + Cobicistat + Truvada war nicht-unterlegen hinsichtlich des Erreichens einer HIV-1-RNA-Konzentration von <50 Kopien/ml im Vergleich zu Atazanavir + Ritonavir + Truvada.
Die Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS-US-216-0114 nach 48 und 144 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8: Veränderungen der CD4-Zellzahlen in Studie GS-US-216-0114 nach 48 und 144 Wochen

Woche 48

Woche 144

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Atazanavir + Cobicistat + Truvada
(n = 344)

Atazanavir + Ritonavir + Truvada
(n = 348)

Mittlerer Anstieg der CD4- T-Zellzahl (Zellen/mm3) gegenüber dem Ausgangswerta

213

219

310

332

a Fehlend = von der Analyse ausgeschlossen
Bei einer Analyse der Teilnehmer mit Therapieversagen in der Studie GS-US-216-0114 bis Woche 144 lagen in allen 21 Fällen von virologischem Versagen in der Cobicistat-Gruppe auswertbare genotypische Daten für gepaarte Isolate von Studienbeginn und Therapieversagen vor. Von diesen 21 Patienten entwickelten 3 die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V. Bei keinem der Teilnehmer traten die mit Tenofovir assoziierten Resistenz-Substitutionen K65R oder K70E oder eine primär mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitution auf. In der Ritonavir-Gruppe lagen für alle 19 Fälle von virologischem Versagen genotypische Daten vor. Von diesen 19 Patienten entwickelte 1 Patient die mit Emtricitabin assoziierte Resistenz-Substitution M184V; mit Tenofovir oder primäre mit Proteaseinhibitoren assoziierte Resistenz-Substitutionen traten nicht auf.

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