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Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit
Mit der Kombination Azilsartan medoxomil mit Chlortalidon wurden keine Studien zur Karzinogenese, Mutagenese und Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit untersucht. Entsprechende Studien wurden jedoch für Azilsartan medoxomil allein durchgeführt.
Azilsartan medoxomil
Karzinogenese: Das kanzerogene Potential von Azilsartan medoxomil und M-II, dem Hauptmetaboliten beim Menschen, wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen rasH2-Mäusen und in einer anderen 2-jährigen Studie an Ratten untersucht. Keine der beiden Verbindungen erwies sich in einer der Spezies als karzinogen. Azilsartan, der nach Umwandlung von Azilsartan medoxomil entstehende aktive Wirkstoff, erwies sich darüber hinaus in 2-jährigen Studien an Mäusen und Ratten als nicht kanzerogen.
Mutagenese: In-vitro- und in-vivo-Untersuchungen von Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II in Bezug auf eine Mutagenese und Klastogenese weisen darauf hin, dass diese Verbindungen für den Menschen kein genotoxisches Risiko darstellen.
Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit: Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II hatten keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren
Edarbyclor
Die Sicherheitsprofile von Azilsartan medoxomil und Chlortalidon als Monotherapie wurden einzeln ermittelt. Zur Charakterisierung des toxikologischen Profils von Edarbyclor wurde eine 13-wöchige Toxizitätsstudie mit wiederholten Dosen an Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass die kombinierte Verabreichung von Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon zu einer erhöhten Chlortalidon-Exposition führt. Eine pharmakologisch vermittelte Toxizität, einschliesslich einer Unterdrückung der Gewichtszunahme und einer verringerten Nahrungsaufnahme bei männlichen Ratten, sowie erhöhter Blut-Harnstoff-Stickstoff-Werte bei beiden Geschlechtern, wurde bei gleichzeitiger Gabe von Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon verstärkt. Mit Ausnahme dieser Ergebnisse zeigten sich in dieser Studie keine toxikologischen, synergistischen Wirkungen.
In einer Studie zur embryo-fötalen Entwicklung bei Ratten zeigte bei den Würfen von Muttertieren, welche gleichzeitig Azilsartan medoxomil, M-II und Chlortalidon in für das Muttertier toxischen Dosen erhielten, keine teratogene Wirkung oder Erhöhung der fötalen Mortalität.
Azilsartan medoxomil
Reproduktionstoxizität: Azilsartan medoxomil, Azilsartan und M-II waren bei Ratten oder Kaninchen nicht teratogen. In Studien zur peri- und postnatalen Entwicklung von Ratten wurden nach Verabreichung von Azilsartan medoxomil an trächtige und säugende Ratten unerwünschte Wirkungen auf die Lebensfähigkeit der Welpen beobachtet (beim 1,2 fachen der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen auf mg/m2-Basis). In Ratten passierte Azilsartan die Plazenta, war in Föten von trächtigen Ratten nachweisbar und wurde in die Milch von säugenden Ratten ausgeschieden.
Chlortalidon
Versuche zur Induktion von Genmutationen an Bakterien oder Kulturen von Säugetierzellen verliefen negativ. In Zellkulturen des Ovars von chinesischen Hamstern (CHO-Zellen) führten hohe, zytotoxische Dosen zu Chromosomenaberrationen. Die Prüfung auf die Befähigung, DNS-Reparaturen an Hepatozyten der Ratte oder Mikronuklei im Knochenmark der Maus oder in der Rattenleber zu induzieren, ergab jedoch keinen Hinweis auf die Induktion von Chromosomenschäden. Deshalb werden die Befunde an CHO-Zellen als Folge eines zytotoxischen Effekts und nicht eines genotoxischen Effekts betrachtet. Es wird der Schluss gezogen, dass Chlortalidon kein mutagenes Risiko für den Menschen aufweist.
Langzeit-Karzinogenesestudien wurden mit Chlortalidon nicht durchgeführt.
Untersuchungen über die Teratogenität an Mäusen, Ratten, Hamster und Kaninchen liessen kein teratogenes Potential erkennen. Ein Anstieg in der Zahl der Resorptionen wurde in 1 Studie an Mäusen bei einer Dosierung beobachtet; in 3 anderen Studien an Mäusen bei der gleichen Dosisstufe wurde dies jedoch nicht beobachtet. Erhöhte embryo-foetale Toxizität bei maternaler Toxizität wurde in einer Studie in Ratten bereits bei der kleinsten Dosis von 75 mg/kg festgestellt; ähnliche Befunde wurden jedoch in anderen Studien an Ratten nicht berichtet, nicht mal bei höheren Dosisstufen.
Es wurde gezeigt, dass Chlortalidon in einer Dosierung keine Auswirkung auf die Fertilität bei Ratten hat.

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