Zusammensetzung

Wirkstoffe
Obinutuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
L-histidinum, L-histidinum hydrochloridum monohydricum, trehalosum dihydricum, poloxamerum 188, aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
1 Durchstechflasche zu 40 ml enthält 1000 mg Obinutuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Chronische lymphatische Leukämie
Gazyvaro ist in Kombination mit Chlorambucil zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) und zusätzlichen Komorbiditäten indiziert.
Follikuläres Lymphom
Gazyvaro in Kombination mit einer Chemotherapie gefolgt von anschliessender Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre) ist zur Behandlung von Patienten mit bisher unbehandeltem follikulärem Lymphom (FL), welche eine systemische Therapie benötigen, indiziert. Bezüglich Therapieindikation, siehe "Klinische Wirksamkeit" und bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe "Dosierung/Anwendung" .
Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin, gefolgt von Gazyvaro Erhaltungstherapie (maximal für 2 Jahre), ist zur Behandlung von Patienten mit follikulärem Lymphom (FL) indiziert, welche während oder nach einer Behandlung mit Rituximab oder eines Rituximab enthaltenden Regimens nicht auf die Therapie angesprochen haben oder während oder nach dieser progredient waren.
Bezüglich Dauer der Induktions- und Erhaltungstherapie siehe "Dosierung/Anwendung" .
Lupusnephritis
Gazyvaro ist indiziert in Kombination mit Mycophenolatmofetil (MMF) zur Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Lupusnephritis (LN) der Klasse III oder IV, mit oder ohne begleitender LN der Klasse V.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie mit Gazyvaro sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist. Die Infusion darf nur an einem Ort, an dem alle Einrichtungen zur Durchführung von Wiederbelebungsmassnahmen sofort zur Verfügung stehen, und unter engmaschiger Überwachung eines erfahrenen Arztes verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prophylaxe und Prämedikation gegen Tumorlysesyndrom (TLS)
Bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (>25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min) wird ein Risiko für ein TLS angenommen. Diese Patienten sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte entsprechend der institutionellen Praxis vor Beginn der Gazyvaro-Infusion gegeben werden und aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), bestehen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Patienten sollten die Prophylaxe auch vor jeder nachfolgenden Infusion erhalten, wenn dies als angemessen erachtet wird.
Prophylaxe und Prämedikation gegen Infusionsreaktionen (IRR)
Zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen soll vor jeder Gazyvaro Infusion eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum (z.B. Paracetamol) und einem Antihistaminikum (z.B. Diphenhydramin) verabreicht werden (Vorgehen siehe Tabelle 1).
Während der ersten Infusion wird eine Prämedikation mit einem Kortikosteroid für Patienten mit FL empfohlen und ist für Patienten mit CLL und Patienten mit LN zwingend erforderlich.
Bei allen Patienten im ersten Zyklus (CLL: Tag 1 und 2, FL: Tag 1) sowie in weiteren Zyklen nach Auftreten mit einer Infusionsreaktion Grad 3 während der vorausgegangenen Infusion oder mit einer Lymphozytenzahl > 25 x 109/l sollte vor der nächsten Behandlung eine Gabe von Glukokortikoiden intravenös (100 mg Prednison/Prednisolon oder 20 mg Dexamethason oder 80 mg Methylprednisolon; Hydrocortison wird bei CLL nicht empfohlen, da es die Häufigkeit von IRRs nicht reduzieren konnte) mindestens eine Stunde vor Beginn der Gazyvaro Infusion erfolgen. Wenn am selben Tag wie Gazyvaro eine kortikosteroidhaltige Chemotherapie verabreicht wird, kann das Kortikosteroid oral verabreicht werden, wenn die Gabe mindestens 60 Min. vor der Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im Falle einer oralen Verabreichung des Kortikosteroids ist eine zusätzliche Prämedikation mit einem intravenösen Kortikosteroid nicht erforderlich.
Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien im Rahmen von Infusionsreaktionen auftreten. Daher sollte eine Unterbrechung antihypertensiver Therapien 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro erwogen werden.
Tabelle 1: Prämedikation vor der Infusion von Gazyvaro zur Reduzierung des Risikos von Infusionsreaktionen

Indikation/ Behandlungstag/ Zyklus  Patienten, bei        Prämedikation         Anwendung
                                    denen eine Prämedika                        
                                    tion erforderlich                           
                                    ist                                         
Zyklus 1:   CLL Tag 1, Tag 2   FL   Alle Patienten        Intravenöses Kortiko  Mindestens 1 Stunde
Tag 1                                                     steroid1, 2           vor der Infusion
                                                                                von Gazyvaro.
Orales Analgetikum/Antipyretikum3   Mindestens 30
                                    Minuten vor der
                                    Infusion von Gazyvar
                                    o.
Antihistaminikum4
Alle nachfolgenden Infusionen:      Patienten ohne IRR    Orales Analgetikum/A  Mindestens 30
CLL und FL                          bei der vorgängigen   ntipyretikum3         Minuten vor der
                                    Infusion                                    Infusion von Gazyvar
                                                                                o.
Patienten mit einer IRR (Grad 1     Orales Analgetikum/A  Mindestens 30
oder 2) bei der vorgängigen         ntipyretikum3         Minuten vor der
Infusion                                                  Infusion von Gazyvar
                                                          o.
Antihistaminikum4
Patienten mit einer IRR Grad 3      Intravenöses Kortiko  Mindestens 1 Stunde
bei der vorgängigen Infusion ODER   steroid1              vor der Infusion
Patienten mit einer Lymphozytenzah                        von Gazyvaro.
l > 25 x 109/l vor der nächsten                           
Behandlung                                                
Orales Analgetikum/Antipyretikum3   Mindestens 30
                                    Minuten vor der
                                    Infusion von Gazyvar
                                    o.
Antihistaminikum4
LN                                  Alle Patienten        Intravenöses Kortiko  30 bis 60 Minuten
                                                          steroid5              vor der Infusion
                                                                                von Gazyvaro.   Ab
                                                                                Dosis 6 sollte die
                                                                                Gabe von intravenöse
                                                                                m Kortikosteroid
                                                                                nur noch bei Patient
                                                                                en erfolgen, bei
                                                                                denen bei der
                                                                                vorgängigen Infusion
                                                                                 eine IRR aufgetrete
                                                                                n ist.
Orales Analgetikum/Antipyretikum6
Antihistaminikum4
1 100 mg Prednison/Prednisolon i.
v. oder 20 mg Dexamethason i. v.
oder 80 mg Methylprednisolon i.
v. Hydrocortison sollte nicht
angewendet werden, da es bei der
Senkung der IRR-Rate nicht
wirksam war. 2 Wenn am selben Tag
wie Gazyvaro eine kortikosteroidha
ltige Chemotherapie verabreicht
wird, kann das Kortikosteroid
oral verabreicht werden, wenn die
Gabe mindestens 60 Min. vor der
Gabe von Gazyvaro erfolgt. Im
Falle einer oralen Verabreichung
des Kortikosteroids ist eine
zusätzliche Prämedikation mit
einem intravenösen Kortikosteroid
nicht erforderlich. 3 z.B. 1000
mg Acetaminophen/Paracetamol 4
z.B. 50 mg Diphenhydramin 5 80 mg
Methylprednisolon i. v. 6
650–1000 mg Acetaminophen/Paraceta
mol

 
Chronische lymphatische Leukämie
Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden. Bei Beginn der Behandlung (erste Infusion) sollte die Gesamtdosis auf zwei Infusionsbeutel verteilt werden (Beutel 1 à 100 mg und Beutel 2 à 900 mg) (siehe "Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung und Entsorgung" ).
Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)).
Erste Infusion: Die erste Infusion wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 mg/h über 4 Stunden verabreicht (Beutel 1 à 100 mg Obinutuzumab). Traten keine Infusionsreaktionen (IRRs) auf, kann der zweite Beutel direkt im Anschluss (Beutel 2 à 900 mg Obinutuzumab), sofern genügend Zeit, entsprechende Bedingungen und ärztliche Überwachung während der Infusion gegeben sind, beginnend mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h, verabreicht werden. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Trat während der ersten 100 mg Obinutuzumab eine Infusionsreaktion auf (Vorgehen siehe Tabelle 1), muss der zweite Infusionsbeutel am darauffolgenden Tag verabreicht werden. Wenn der Patient während der vorhergehenden Infusion eine IRR entwickelte, wird die Verabreichung in einer Geschwindigkeit von 25 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
Weitere Infusionen (1 Zyklus Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6): Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRRs aufgetreten sind, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um jeweils 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Follikuläres Lymphom
Gazyvaro wird über einen separaten Zugang als intravenöse Infusion verabreicht und darf nicht als intravenöse Stoss- oder Bolusinfusion gegeben werden. Zur Herstellung der Infusionslösung sollte isotonische 0,9% Natriumchloridlösung verwendet werden.
Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom
Induktionstherapie
Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab in Kombination mit Chemotherapie beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15):
und je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage) in Kombination mit Bendamustin
respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-6 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CHOP, gefolgt von 2 zusätzlichen Zyklen nur mit Gazyvaro
respektive je 1mal am Tag 1 in Zyklus 2-8 (Zyklen à 21 Tage) in Kombination mit CVP.
Erhaltungstherapie
Bisher unbehandelte Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen auf die Induktionstherapie (Gazyvaro plus Chemotherapie) sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie mit Gazyvaro (1000 mg Obinutuzumab einmal alle 2 Monate) weiterbehandelt werden.
Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die nach einer Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab enthaltenden Regime ein Rezidiv entwickelt haben oder auf diese Behandlung nicht ansprechen, sollte Gazyvaro in sechs Zyklen à 28 Tage in Kombination mit Bendamustin verabreicht werden. Rezidivierte/refraktäre Patienten, die ein komplettes oder partielles Ansprechen respektive Stable disease erzielen, sollten bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren mit einer Erhaltungstherapie aus 1000 mg Gazyvaro einmal alle 2 Monate weiterbehandelt werden.
Die empfohlene Dosierung von Obinutuzumab beträgt 1000 mg (verabreicht 3mal im ersten Zyklus, Tag 1, 8 und 15, und je 1mal in Zyklus 2-6 (Zyklen à 28 Tage)), gefolgt von 2-monatlicher Verabreichung (jeweils eine Infusion à 1000 mg Obinutuzumab) bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre.
Die empfohlene Dosierung von Bendamustin in Kombination mit Obinutuzumab beträgt 90 mg/m2, intravenös verabreicht am Tag 1 und 2 in jedem der Zyklen 1-6 (Zyklen à 28 Tage).
Alle Patienten mit follikulärem Lymphom
Erste Infusion (Zyklus 1 Tag 1): Die erste Infusion (1000 mg Obinutuzumab) wird mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 50 mg/h begonnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Patienten, die respiratorische Symptome oder Hypotonie entwickeln, sind über 24 Stunden zu überwachen.
Weitere Infusionen (jeweils 1000 mg Obinutuzumab, Zyklus 1 Tag 8 und 15 und Zyklus 2-6/8, gefolgt von Erhaltungstherapie mit jeweils 1000 mg Obinutuzumab alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder für bis zu zwei Jahre):
Wenn während der vorhergehenden Infusion mit einer finalen Infusionsgeschwindigkeit von ≥100 mg/h keine IRR oder eine IRR vom Grad 1 aufgetreten ist, können die folgenden Infusionen mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h begonnen werden, und nach den ersten 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 100 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden. Ist bei dem Patienten während der vorhergehenden Infusion eine IRR vom Grad 2 oder höher aufgetreten, ist mit einer Rate von 50 mg/h zu beginnen. Die Infusionsgeschwindigkeit kann nach 30 Minuten stufenweise alle 30 Minuten um 50 mg/h bis auf einen Höchstwert von 400 mg/h gesteigert werden.
Gazyvaro sollte in Zyklus 1 mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit verabreicht werden. Bei Patienten mit follikulärem Lymphom, bei denen in Zyklus 1 keine infusionsbedingte Reaktion (IRR) mit einem Grad ≥3 auftritt, kann Gazyvaro ab Zyklus 2 als Kurzinfusion (etwa 90 Minuten) verabreicht werden.
Kurzinfusion bei Patienten mit follikulärem Lymphom
Zyklus 2-6 oder 2-8 (Tag 1): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
Erhaltungstherapie (Alle 2 Monate bis zur Krankheitsprogression oder über eine Dauer von bis zu 2 Jahren): Wenn während Zyklus 1 keine IRR mit Grad ≥3 aufgetreten ist, kann die Infusion (1000 mg Obinutuzumab) mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 100 mg/h über 30 Minuten begonnen werden, dann auf 900 mg/h über etwa 60 Minuten erhöht werden. Wenn während der vorherigen Kurzinfusion eine IRR mit Grad 1–2 mit anhaltenden Symptomen oder eine IRR mit Grad 3 aufgetreten ist, ist Obinutuzumab mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit zu verabreichen.
Tabelle 2: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen für die Indikationen CLL und FL

Grad 4 (lebensbedroh  Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.
lich)                 
Grad 3 (schwerwiegen  Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. -Falls bei der
d)                    Standardinfusionsgeschwindigkeit IRR von Grad 3 auftreten, kann nach
                      Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen
                      Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum
                      Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet
                      wurde) fortgesetzt werden. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
                      kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
                      erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis. -Falls bei Patienten mit
                      follikulärem Lymphom (FL) während einer Kurzinfusion IRR von Grad 3
                      auftreten, kann nach Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der
                      Hälfte der vorherigen Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit
                      gemeint, die zum Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion
                      (IRR) verwendet wurde) und mit maximal 400 mg/h fortgesetzt werden. Wenn die
                      Infusion abgeschlossen werden kann, ohne dass weitere IRR von Grad 3
                      auftreten, muss die nächste Infusion in der Standardinfusionsgeschwindigkeit
                      verabreicht werden. Bei Auftreten einer zweiten Infusionsreaktion von Grad 3
                      ist die Behandlung mit Gazyvaro abzubrechen. Bei Patienten mit CLL, bei
                      welchen die erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die
                      Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h
                      gesteigert werden, darf jedoch nicht weiter erhöht werden.
Grad 1-2 (leicht      Infusionsgeschwindigkeit verringern und Symptome behandeln. Nach Abklingen
und mittelschwer)     der Symptome die Infusion fortsetzen. Wenn keine Infusionsreaktionssymptome
                      mehr auftreten, kann eine Steigerung der Infusionsgeschwindigkeit in den der
                      Behandlungsdosis angemessenen Schritten und Zeitabständen erfolgen (siehe
                      weiter oben: "Weitere Infusionen" ). Bei Patienten mit CLL, bei welchen die
                      erste Dosis des Zyklus 1 auf zwei Tage aufgeteilt wird, kann die
                      Infusionsgeschwindigkeit am Tag 1 nach 1 Stunde wieder bis auf 25 mg/h
                      gesteigert werden, darf aber nicht weiter erhöht werden.

 
Verspätete Dosisgabe
Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen; die Dosis nicht auslassen und nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Wenn vor Zyklus 1 Tag 8 oder Zyklus 1 Tag 15 eine Toxizität auftritt, die es erforderlich macht, die Behandlung zu verschieben, sollten diese Dosen nach Abklingen der Toxizität gegeben werden. In solchen Fällen müssen alle anschliessenden Besuche sowie der Beginn von Zyklus 2 der Verzögerung bei Zyklus 1 entsprechend verlegt werden. Bei der Erhaltungstherapie den ursprünglichen Dosierungsplan beibehalten.
Lupusnephritis
Die empfohlene Dosierung von Gazyvaro beträgt 1000 mg intravenös nach den Angaben in Tabelle 3.
Gazyvaro sollte in Kombination mit Mycophenolatmofetil angewendet werden.
Tabelle 3: Dosis und Infusionsgeschwindigkeit von Gazyvaro bei Patienten mit LN

Dosis                 Behandlungs-zeitpunk  Dosis                 Infusionsgeschwindigkeit
                      t                                           
1                     Erste Infusion        1000 mg               Die Infusion bei einer
                                                                  Geschwindigkeit von 50 mg/h
                                                                  durchführen. Die Infusionsgeschwin
                                                                  digkeit kann alle 30 Minuten in
                                                                  Schritten von 50 mg/h auf maximal
                                                                  400 mg/h erhöht werden. Für
                                                                  Informationen zur Behandlung von
                                                                  IRRs, die während der Infusion
                                                                  auftreten, siehe Tabelle 4.
2                     Woche 2 (zwei         1000 mg               Die Infusion bei einer
                      Wochen nach Dosis 1)                        Geschwindigkeit von 100 mg/h
                                                                  durchführen. Die Infusionsgeschwin
                                                                  digkeit kann alle 30 Minuten um
                                                                  100 mg/h bis auf maximal 400 mg/h
                                                                  erhöht werden.
3                     Woche 24              1000 mg
4                     Woche 26 (zwei        1000 mg
                      Wochen nach Dosis 3)  
5* und nachfolgende   Alle 6 Monate         1000 mg
Dosen                                       

 
* Dosis 5 sollte sechs Monate nach Dosis 4 gegeben werden.
Tabelle 4: Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund Infusionsreaktionen für die Indikation LN

Grad 4 (lebensbedroh  Infusion abbrechen und Therapie dauerhaft beenden.
lich)                 
Grad 3 (schwerwiegen  Infusion vorübergehend unterbrechen und Symptome behandeln. -Falls bei der
d)                    Standardinfusionsgeschwindigkeit IRR von Grad 3 auftreten, kann nach
                      Abklingen der Symptome die Infusion mit höchstens der Hälfte der vorherigen
                      Infusionsgeschwindigkeit (damit ist die Geschwindigkeit gemeint, die zum
                      Zeitpunkt des Auftretens der infusionsbedingten Reaktion (IRR) verwendet
                      wurde) fortgesetzt werden. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
                      kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
                      erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis. -Bei Auftreten einer
                      zweiten IRR von Grad 3 die Infusion abbrechen und die Therapie dauerhaft
                      beenden.
Grad 1-2 (leicht      Die Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der Infusionsgeschwindigkeit zum
und mittelschwer)     Zeitpunkt des Auftretens der Reaktion reduzieren und Symptome behandeln. Nach
                      Abklingen der Symptome die Infusion weitere 30 Minuten mit der reduzierten
                      Geschwindigkeit fortsetzen. Sobald keine Symptome einer IRR mehr auftreten,
                      kann die Infusionsgeschwindigkeit in den Schritten und Intervallen wieder
                      erhöht werden, entsprechend der Behandlungsdosis.

 
(Siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Infusionsreaktionen)
Der Zustand und das Ansprechen des Patienten sollten in Woche 76 und darüber hinaus beurteilt werden, und für die Fortsetzung der Therapie sollte eine geeignete Risiko-Nutzen-Analyse durchgeführt werden.
Versäumte oder ausgelassene Dosen
Wird eine geplante Dosis von Gazyvaro ausgelassen, ist diese so rasch wie möglich zu verabreichen – nicht bis zur nächsten geplanten Dosis warten. Der Verabreichungsplan ist anzupassen, um den entsprechenden Abstand zwischen den Dosen einzuhalten.
Dosisanpassungen während der Behandlung (alle Indikationen)
Eine Dosisreduktion von Gazyvaro wird nicht empfohlen. Bezüglich der Behandlung von symptomatischen unerwünschten Ereignissen (einschliesslich IRR) siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Bezüglich der Dosisanpassung von Bendamustin beachten Sie bitte die Fachinformation von Bendamustin.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro wurden bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei CLL, FL und LN wurden bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (einer CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
Ältere Patienten
Bei Patienten mit CLL und FL ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit LN ≥65 Jahre wurden nicht ermittelt (siehe "Kinetik spezieller Patientengruppen" ).
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Untersuchungen zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren durchgeführt.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Besondere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen werden separat für die Indikationen Onkologie (chronische lymphatische Leukämie und follikuläres Lymphom) und Lupusnephritis aufgeführt.
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)
Infusionsreaktionen
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro waren Infusionsreaktionen (IRR). Diese traten vorwiegend während der Infusion der ersten 1000 mg auf. Die Massnahmen zur Prophylaxe von Infusionsreaktionen, wie in "Dosierung/Anwendung" beschrieben, führten bei Patienten mit CLL zu einer verringerten Inzidenz von Infusionsreaktionen aller Grade. Die Inzidenzen von Grad 3-4 Infusionsreaktionen waren jedoch mit und ohne diese Massnahmen ähnlich häufig. Die vorbeugenden Massnahmen zur Verringerung von IRR (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sollten durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten traten während den nachfolgenden Infusionen von Gazyvaro keine Infusionsreaktionen auf.
Bei der Mehrzahl der Patienten waren die Infusionsreaktionen ungeachtet der Indikation leicht bis mittelschwer und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehende Unterbrechung der ersten Infusion behandelt werden. Jedoch wurden auch schwerwiegende und lebensbedrohliche Infusionsreaktionen berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Bei CLL- Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) kann ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende Infusionsreaktionen bestehen. Für Hinweise zur Prophylaxe siehe "Dosierung/Anwendung" und die Richtlinien zur Anpassung der Infusionsgeschwindigkeit aufgrund von Infusionsreaktionen für die Indikationen CLL und FL (Tabelle 2) bzgl. der Vorgehensweise zum Management von IRRs auf der Basis des Schweregrads der Reaktionen.
Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:
-Akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
-Eine Infusionsreaktion von Grad 4 (d.h. eine lebensbedrohliche Infusionsreaktion) oder
-Eine zweite (verlängerte/rekurrierende) Infusionsreaktion von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).
Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Es kann erwartet werden, dass während Infusionen von Gazyvaro Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten die Nutzen und Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie
Bei Patienten, die mit Gazyvaro gegen CLL und NHL behandelt wurden, wurden Überempfindlichkeitsreaktionen vom Soforttyp (z.B. Anaphylaxie) oder verzögerten Typ (z.B. Serumkrankheit) berichtet. Wenn während oder nach einer Infusion eine Überempfindlichkeitsreaktion vermutet wird (z.B. bei Symptomen, die typischerweise nach einer vorausgegangenen Exposition und sehr selten bei der ersten Infusion auftreten), sollte die Infusion angehalten und die Behandlung dauerhaft beendet werden. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Gazyvaro dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden (siehe "Kontraindikationen" ). Es kann schwierig sein, Überempfindlichkeitsreaktionen klinisch von Infusionsreaktionen zu unterscheiden.
Tumorlysesyndrom
Unter der Behandlung von CLL- und NHL-Patienten mit Gazyvaro wurden Fälle eines Tumorlysesyndroms (TLS) berichtet. CLL- und NHL-Patienten, bei welchen ein Risiko für ein TLS angenommen wird (z.B. Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten (> 25 x 109/l) und/oder Niereninsuffizienz (CrCl <70 ml/min)), sollten eine Prophylaxe erhalten. Die Prophylaxe sollte, wie im Abschnitt "Dosierung/Anwendung" beschrieben, aus einer ausreichenden Hydrierung und der Verabreichung von Urikostatika (z.B. Allopurinol) oder einer geeigneten Alternative, wie beispielsweise Uratoxidase (z.B. Rasburicase), vor Beginn der Gazyvaro-Infusion bestehen. Alle Patienten, bei welchen ein Risiko angenommen wird, sollten während der ersten Behandlungstage sorgfältig überwacht werden, mit besonderer Berücksichtigung der Nierenfunktion sowie der Kalium- und Harnsäurewerte. Alle sonstigen Leitlinien der institutionellen Praxis sollten ebenfalls befolgt werden.
Zur Behandlung eines TLS sollten eine Korrektur von Elektrolytabweichungen, die Überwachung der Nierenfunktion und des Flüssigkeithaushaltes sowie nach Bedarf unterstützende Massnahmen einschliesslich Dialyse erfolgen.
Neutropenie
Unter der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenien einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, die eine Neutropenie erleiden, sollten bis zum Abklingen durch Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Eine gegebenenfalls erforderliche Behandlung sollte in Übereinstimmung mit den lokalen Leitlinien durchgeführt und die Verabreichung von Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktoren (G-CSF) erwogen werden. Mögliche Anzeichen einer Begleitinfektion sollten angemessen behandelt werden. Bei CLL- und FL-Patienten kann es zu einem späten (28 Tage nach Ende der Behandlung) oder verlängerten (länger als 28 Tage über den Abschluss bzw. den Abbruch der Behandlung hinaus anhaltenden) Auftreten von Neutropenien kommen.
Thrombozytopenie
Unter der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Thrombozytopenien einschliesslich akuter (innerhalb von 24 Stunden nach der Infusion auftretender) Thrombozytopenien beobachtet.
In Zyklus 1 unter Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro sind ausserdem Blutungsereignisse mit tödlichem Verlauf aufgetreten.
CLL- und FL-Patienten sollten insbesondere während des ersten Zyklus engmaschig hinsichtlich des Auftretens einer Thrombozytopenie überwacht werden; bis zum Abklingen des Ereignisses sollten regelmässige Laboruntersuchungen durchgeführt und im Fall von schweren oder lebensbedrohlichen Thrombozytopenien Dosisverzögerungen erwogen werden. Eine Transfusion von Blutprodukten (d.h. eine Plättchentransfusion) entsprechend der institutionellen Praxis liegt im Ermessen des behandelnden Arztes. Es sollte ausserdem die Anwendung jeglicher Begleittherapien, die Ereignisse in Zusammenhang mit Thrombozytopenie möglicherweise verschlimmern können, sorgfältig auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis abgewogen werden, beispielsweise Thrombozytenhemmer und Antikoagulanzien, insbesondere während des ersten Zyklus.
Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) wurde bei Personen berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines FL oder einer CLL erhielten. In der Mehrheit der Fälle gingen die Ereignisse mit subklinischen (asymptomatischen) Veränderungen der Thrombozyten- und Gerinnungswerte nach der ersten Infusion einher, die üblicherweise bis Tag 8 spontan abklangen. Jedoch wurden auch Fälle von schwerwiegender und lebensbedrohlicher DIC berichtet. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen
Bei Patienten mit kardialen Grunderkrankungen sind unter der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro Arrhythmien wie Vorhofflimmern und Tachyarrhythmien, Angina pectoris, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und Herzinsuffizienz aufgetreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen, Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen" ). Diese Ereignisse können im Rahmen einer Infusionsreaktion auftreten und tödlich verlaufen. Daher sollten Patienten mit anamnestisch bekannten kardialen Erkrankungen engmaschig überwacht werden. Darüber hinaus sollten diese Patienten vorsichtig hydriert werden, um eine mögliche Flüssigkeitsüberlastung zu vermeiden.
Infektionen
Bei Bestehen einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rekurrierenden oder chronischen Infektionen sollte die Anwendung von Gazyvaro mit Vorsicht erwogen werden. Während und nach Abschluss der Behandlung von CLL- und FL-Patienten mit Gazyvaro können schwerwiegende bakterielle, Pilz- sowie neue oder reaktivierte virale Infektionen auftreten. Es wurde über Fälle von tödlich verlaufenden Infektionen berichtet.
In den FL Studien wurde in jeder Phase der Behandlung, einschliesslich der Nachbeobachtung, eine hohe Inzidenz von Infektionen beobachtet, wobei die Inzidenz während der Erhaltungstherapie am höchsten war. In der Phase der Nachbeobachtung wurden bei Patienten, die in der Induktionsphase Gazyvaro plus Bendamustin erhalten hatten, häufiger Infektionen vom Grad 3-5 festgestellt.
Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Anti-CD20 Antikörpern berichtet worden. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
Hepatitis-B-Reaktivierung
Bei Patienten, die mit Anti-CD20 Antikörpern einschliesslich Gazyvaro behandelt werden, kann eine Hepatitis-B Reaktivierung auftreten, die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führen können (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und eventuell durch weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B sollten nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird. Eine HBV-Reaktivierung wurde bei Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiven (HBsAg-positiven) CLL- und NHL-Patienten, die mit Gazyvaro behandelt wurden, sowie bei HBsAg-negativen und bei anti-HBs-positiven Patienten berichtet.
Patienten mit einer bestehenden oder früheren HBV-Infektion sollten während und bis mindestens 12 Monate nach der Behandlung mit Gazyvaro auf klinische Symptome oder Laborbefunde, die auf eine Hepatitis oder eine HBV-Reaktivierung hinweisen, beobachtet werden. Im Falle einer Hepatitis-B Reaktivierung soll Gazyvaro unverzüglich abgesetzt werden. Eine Wiederaufnahme der Behandlung sollte mit einem in der Behandlung der Hepatitis-B erfahrenen Arzt besprochen werden. Bezüglich der Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Gazyvaro bei Patienten mit reaktivierter Hepatitis-B liegen keine Daten vor.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
Bei CLL- und NHL-Patienten sind Fälle einer PML berichtet worden. Bei jedem Patienten mit neu auftretenden neurologischen Manifestationen oder Veränderungen vorbestehender neurologischer Symptome sollte die Diagnose einer PML in Erwägung gezogen werden. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können je nach betroffener Hirnregion variieren. Häufig sind motorische Symptome mit Befunden des Kortikospinaltrakts (z.B. Muskelschwäche, Paralyse und sensorische Störungen), sensorische Abweichungen, zerebelläre Symptome und Gesichtsfelddefekte. Es können auch einige als "kortikal" betrachtete Anzeichen/Symptome (z.B. Aphasie oder visuell-spatiale Desorientierung) auftreten. Die Beurteilung einer PML umfasst unter anderem die Konsultation eines Neurologen, die Untersuchung des Gehirns mittels Magnetresonanztomographie (MRT) sowie die Lumbalpunktion (Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA). Die Behandlung mit Gazyvaro sollte während der Untersuchung auf eine mögliche PML ausgesetzt und im Fall der Bestätigung der PML dauerhaft beendet werden. Darüber hinaus sollte das Absetzen oder eine Verringerung von begleitenden Chemotherapien oder immunsuppressiven Therapien in Erwägung gezogen werden. Der Patient sollte zur Beurteilung und Behandlung der PML an einen Neurologen verwiesen werden.
Hautreaktionen
Bei anderen anti-CD20-Antikörpern wurden schwere Hautreaktionen wie toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum beobachtet. Für den Fall, dass ein derartiges Ereignis eintritt, ist ein Abbruch der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebendimpfstoffen oder attenuierten viralen Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur Erholung der B-Zellen nicht empfohlen.
Intrauterine Exposition gegenüber Gazyvaro und Impfung von Neugeborenen mit viralen Lebendimpfstoffen:
Aufgrund der Möglichkeit einer B-Zell-Depletion bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte die Sicherheit und Terminierung von Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen mit dem Kinderarzt besprochen werden. Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.
Lupusnephritis
Infektionen
Während einer aktiven Infektion sollte Gazyvaro nicht verabreicht werden. Die Anwendung von Gazyvaro bei Patienten mit rezidivierenden oder chronischen Infektionen in der Anamnese sollte mit Vorsicht erfolgen. Schwerwiegende Bakterien-, Pilz- und neue oder reaktivierte Virusinfektionen können während und nach Abschluss der Behandlung mit Gazyvaro auftreten. Tödlich verlaufende Infektionen wurden berichtet.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit Gazyvaro ein Screening auf Hepatitis-B-Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens den HBsAg-Status und den HBcAb-Status beinhalten und kann, gemäss lokalen Empfehlungen, mit weiteren geeigneten Markern ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis-B-Erkrankung dürfen nicht mit Gazyvaro behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie sollten überwacht und gemäss lokalen medizinischen Standards behandelt werden, um eine Hepatitis-B-Reaktivierung zu verhindern.
Neutropenie
Während der Behandlung mit Gazyvaro wurden schwere und lebensbedrohliche Neutropenie einschliesslich febriler Neutropenie berichtet. Patienten, bei denen eine Neutropenie auftritt, sollten bis zur Wiederherstellung normaler Werte durch regelmässige Laboruntersuchungen engmaschig überwacht werden. Wenn eine Behandlung erforderlich ist, sollte sie entsprechend den lokalen Empfehlungen erfolgen und die Verabreichung von G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor) in Betracht gezogen werden. Etwaige Anzeichen für eine Begleitinfektion sollten entsprechend behandelt werden.
Infusionsreaktionen (IRR)
Bei Patienten mit LN traten Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion (IRRs) vorwiegend während der Infusion der ersten 1 000 mg auf. Die IRRs waren im Allgemeinen leicht (Grad 1) bis mittelschwer (Grad 2) und konnten durch Verlangsamung oder vorübergehendes Anhalten der Infusion behandelt werden (siehe Umgang mit IRRs). Es wurden jedoch auch schwere (Grad 3) und lebensbedrohliche (Grad 4) IRRs berichtet, die eine symptomatische Behandlung erforderten. Siehe Abschnitt "Dosierung/Anwendung" bzgl. Information zur Prophylaxe.
Patienten, bei denen eines der folgenden Ereignisse eintritt, sollten keine weiteren Infusionen von Gazyvaro erhalten:
akute lebensbedrohliche respiratorische Symptome
-IRR von Grad 4 (d.h. lebensbedrohliche IRR) oder
eine zweite (verlängerte/rekurrierende) IRR von Grad 3 (nach Fortsetzen der ersten Infusion oder während einer nachfolgenden Infusion).
Patienten mit vorbestehenden kardialen oder pulmonalen Erkrankungen sollten während und nach der Infusion sorgfältig überwacht werden. Während intravenöser Infusionen von Gazyvaro können Hypotonien auftreten. Daher sollte das Absetzen von Antihypertensiva 12 Stunden vor, während und in der ersten Stunde nach jeder Infusion von Gazyvaro in Erwägung gezogen werden. Bei Patienten mit einem akuten Risiko für eine hypertensive Krise sollten der Nutzen und die Risiken eines Absetzens der antihypertensiven Medikation beurteilt werden.
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML)
PML wurde bei Patienten berichtet, die wegen CLL und/oder FL mit Gazyvaro behandelt wurden (siehe Abschnitte "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, CLL und FL" und "Unerwünschte Wirkungen" ) und es wurde nicht berichtet bei Patienten, die während placebokontrollierten LN-Studien mit Gazyvaro behandelt wurden. Bei allen Patienten mit neu auftretender oder einer Veränderung einer bereits existierenden neurologischen Symptomatik ist die Diagnose einer PML in Betracht zu ziehen. Die Symptome einer PML sind unspezifisch und können in Abhängigkeit von der betroffenen Region des Gehirns variieren. Motorische Symptome mit Befunden im Kortikospinaltrakt (z.B. Muskelschwäche, Lähmungen und Wahrnehmungsstörungen), sensorische Auffälligkeiten, zerebelläre Symptome und Gesichtsfeldausfälle sind häufig. Es können auch sogenannte kortikale Anzeichen/Symptome auftreten (z.B. Aphasie oder visuell-räumliche Desorientierung). Die Abklärung einer PML beinhaltet unter anderem eine fachärztliche neurologische Untersuchung, eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns und eine Lumbalpunktion (Liquoruntersuchung auf John-Cunningham-Virus-DNA). Während der Überprüfung auf eine mögliche PML sollte die Behandlung mit Gazyvaro unterbrochen und, falls die PML bestätigt wird, dauerhaft abgesetzt werden. Es ist auch zu erwägen, eine begleitende Chemotherapie oder immunsupprimierende Therapie abzusetzen oder zu reduzieren. Zur Abklärung und Behandlung der PML sollte der Patient an einen Neurologen überwiesen werden.
Immunisierung
Die Sicherheit einer Immunisierung mit viralen Lebend- oder abgeschwächten Impfstoffen nach einer Behandlung mit Gazyvaro wurde nicht untersucht. Eine Impfung mit viralen Lebendimpfstoffen wird während der Behandlung und bis zur B-Zell-Regeneration nicht empfohlen.
Exposition mit Obinutuzumab in utero und Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen
Säuglinge von Müttern, die während der Schwangerschaft Gazyvaro ausgesetzt waren, sollten hinsichtlich einer potenziellen B-Zell-Depletion überwacht werden. Die Impfung von Säuglingen mit viralen Lebendimpfstoffen sollte verschoben werden, bis sich ihre B-Zell-Werte normalisiert haben. Die Sicherheit und der Zeitpunkt der Impfung sollten mit dem zuständigen Kinderarzt besprochen werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelinteraktionen durchgeführt, jedoch in begrenztem Umfang Substudien zu Arzneimittelinteraktionen zwischen Gazyvaro und Bendamustin sowie Chlorambucil. Die gleichzeitige Anwendung von Gazyvaro hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Bendamustin.
Ausserdem waren keine Auswirkungen von Bendamustin, oder Chlorambucil auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro erkennbar. Ein Risiko für Interaktionen mit gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln kann nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Die Anwendung von Gazyvaro sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt das mögliche Risiko für den Föten. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe "Pharmakokinetik, Elimination" ). Bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber Gazyvaro exponiert waren, sollte erwogen werden, Impfungen mit viralen Lebendimpfstoffen aufzuschieben, bis die B-Zell-Zahlen im Normalbereich liegen.
Bei schwangeren Frauen wurden keine Studien durchgeführt. Eine Reproduktionsstudie an Cynomolgus-Affen ergab keine Hinweise auf embryofötale Toxizität oder teratogene Wirkungen, zeigte jedoch eine vollständige Depletion von B-Lymphozyten bei den Neugeborenen. Die B-Zell-Zahlen der Neugeborenen kehrten auf Normalwerte zurück, und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt (siehe "Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität" ). Darüber hinaus waren die Serumkonzentrationen von Gazyvaro bei den Neugeborenen an Tag 28 nach der Geburt ähnlich wie die bei den Müttern, wohingegen die Konzentrationen in der Milch am selben Tag sehr niedrig waren, was den Schluss zulässt, dass Gazyvaro die Plazenta passiert.
Stillzeit
Da humanes IgG in die Muttermilch ausgeschieden wird und das Potenzial für eine Absorption und eine Schädigung des Neugeborenen unbekannt ist, sollten Frauen angewiesen werden, das Stillen während der Behandlung mit Gazyvaro und bis zu 18 Monate nach Gabe der letzten Dosis von Gazyvaro abzubrechen. Tierexperimentelle Studien haben die Ausscheidung von Gazyvaro in die Muttermilch gezeigt (siehe "Präklinische Daten, Reproduktionstoxizität" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen durchgeführt. Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum Abklingen der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien
Chronische lymphatische Leukämie (CLL) und follikuläres Lymphom (FL)
Patienten mit unterschiedlichen hämatologischen Erkrankungen (z.B. CLL und iNHL) wurden in klinischen Studien mit Gazyvaro überwiegend in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP, Chlorambucil oder Bendamustin) behandelt. In diesem Abschnitt wird das Sicherheitsprofil der klinischen Studienpopulation von rund 4900 Patienten dargestellt (siehe auch "Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit" ).
Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren:
-Infusionsreaktionen, überwiegend bei CLL-Patienten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
-Tumorlysesyndrom, überwiegend bei Patienten mit einer hohen Tumorlast und/oder einer hohen Anzahl an zirkulierenden Lymphozyten und/oder Niereninsuffizienz (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
-Thrombozytopenie, die im ersten Zyklus tödlich verlaufen kann (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien Gazyvaro erhielten, waren IRR, Neutropenie, Diarrhoe, Obstipation und Husten.
Untenstehend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen aufgelistet, die in mehreren Indikationen mit der Anwendung von Gazyvaro in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien assoziiert waren. Die aufgelisteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen fallen in die Kategorien: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden entsprechend der höchsten Inzidenz, mit der sie in einer der grossen klinischen Studien beobachtet wurden, der jeweiligen Kategorie zugeordnet.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 22,1%, Grad 3-5: 2,0%), Sinusitis (alle Grade: 12,3, Grad 3-5: 1,0%), Herpes zoster (alle Grade: 11,0%, Grad 3-5: 1,6%), Pneumonie (alle Grade: 10,9%, Grad 3-5: 5,4%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 2,9%), Nasopharyngitis (alle Grade: 10,8%, Grad 3-5: < 1%).
Häufig: oraler Herpes, Rhinitis, Pharyngitis, Lungeninfektion, Influenza.
Einzelfälle: progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML), Reaktivierung einer Hepatitis B.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 50,7%, Grad 3-5: 46,8%), Thrombozytopenie (alle Grade: 15,4%, Grad 3-5: 11,2%), Anämie (alle Grade: 12,4%, Grad 3-5: 6,9%), Leukopenie (alle Grade: 12,5%, Grad 3-5: 8,7%).
Häufig: Lymphknotenschmerzen, verminderte Neutrophilenzahl, verminderte Leukozytenzahl, febrile Neutropenie.
Gelegentlich: disseminierte intravasale Koagulopathie.
Erkrankungen des Immunsystems
Einzelfälle: Anaphylaxie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hypokaliämie, Tumorlysesyndrom, Hyperurikämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Insomnia (alle Grade: 14,3%, Grad 3-5: < 1%).
Häufig: Depression, Angstzustände.
Augenerkrankungen
Häufig: okuläre Hyperämie*.
Herzerkrankungen
Häufig: Vorhofflimmern, Herzinsuffizienz*.
Gefässerkrankungen
Häufig: Hypertonie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (alle Grade: 30,8%, Grad 3-5: < 1%).Häufig: nasale Kongestion, Rhinorrhoe, Schmerzen in Mund und Rachen.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Obstipation (alle Grade: 32,4%, Grad 3-5: < 1%), Diarrhoe (alle Grade: 28,4%, Grad 3-5: 2,5%).
Häufig: Dyspepsie, Kolitis*, Hämorrhoiden.
Gelegentlich: Transaminasenerhöhung*.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Alopezie (alle Grade: 12,6%, Grad 3-5: 0%), Pruritus (alle Grade: 10,6%, Grad 3-5: < 1%).
Häufig: Nachtschweiss*, Ekzem.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (alle Grade: 15,9%, Grad 3-5: <1%), Rückenschmerzen (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: < 1%), Gliederschmerzen (alle Grade: 10,3%, Grad 3-5: 1%).Häufig: muskuloskelettale Brustschmerzen, Knochenschmerzen.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (alle Grade: 16,8%, Grad 3-5: <1%).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Dysurie, Harninkontinenz.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (alle Grade: 20,3%, Grad 3-5: 2,4%), Infusionsreaktionen (alle Grade: 71,6%, Grad 3-5: 21,2%), Asthenie (alle Grade: 11,8%, Grad 3-5: 1,0%), Müdigkeit (alle Grade 34,0%, Grad 3-5: 2,5%).
Häufig: Thoraxschmerzen.
Untersuchungen
Häufig: Gewichtszunahme.
* In der Primäranalyse der Studie GAO4753g/GO01297 betrug die Inzidenz gegenüber dem Vergleichspräparat ≥2%, in der Abschlussanalyse jedoch < 2%.
Erhaltungstherapie bei iNHL-Patienten:
In der Studie GAO4753g erhielten die Patienten im Bendamustin-Arm über 6 Monate ausschliesslich eine Induktionstherapie, wohingegen die Patienten im Gazyvaro plus Bendamustin-Arm nach der Induktionsphase eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro erhielten. Während der Erhaltungsphase mit Gazyvaro waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen Husten (20,3%), Neutropenie (12,7%), Infektionen der oberen Atemwege (12,0%), Diarrhoe (10,1%), Bronchitis (9,5%), Sinusitis (9,5%), Übelkeit (8,9%), Müdigkeit (8,9%), Infusionsreaktionen (8,2%), Harnwegsinfektionen (7,0%), Nasopharyngitis (7,0%), Pyrexie (7,0%), Arthralgie (6,3%), Erbrechen (5,7%), Hautausschlag (5,7%), Pneumonie (5,1%), Dyspnoe (5,1%), und Gliederschmerzen (5,1%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3-5, die während der Erhaltungsphase beobachtet wurden, waren Neutropenie (10,8%), febrile Neutropenie (1,9%), Anämie, Thrombozytopenie, Pneumonie, Sepsis, Infektion der oberen Atemwege und Infektion der Harnwege (jeweils 1,3%).
Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Wirkungen
Infusionsreaktionen (IRR):
Die am häufigsten (≥5%) im Zusammenhang mit einer IRR berichteten Symptome waren Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Schwindel, Erschöpfung, Schüttelfrost, Pyrexie, Hypotonie, Gesichtsröte (Flushing), Hypertonie, Tachykardie, Dyspnöe und Unbehagen im Brustkorb. Ebenfalls wurden respiratorische Symptome wie Bronchospasmus, Kehlkopf- und Halsreizung, Giemen, Kehlkopfödem und kardiale Symptome wie Vorhofflimmern berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Chronische lymphatische Leukämie
Die Inzidenz von IRRs betrug bei der Infusion der ersten 1000 mg Gazyvaro 65% (20% der Patienten erlitten eine IRR von Grad 3-4, wobei keine tödlichen Ereignisse berichtet wurden). Ab der Infusion der zweiten 1000 mg wurden keine IRRs von Grad 3-4 berichtet. Insgesamt erlitten 7% der Patienten eine IRR, die zum Abbruch der Behandlung von Gazyvaro führte. Die Inzidenz von IRRs bei der Infusion der zweiten 1000 mg-Dosis betrug 3% und bei der dritten und weiteren Infusionen 1%. Bei Patienten, bei denen die empfohlenen Massnahmen zur Prophylaxe von IRRs entsprechend der Beschreibung in "Dosierung/Anwendung" angewendet wurden, wurde ein Trend in Richtung einer verringerten Inzidenz von IRRs aller Grade beobachtet. Diese Massnahmen schienen nicht die Inzidenz von IRRs von Grad 3-4 zu verringern.
Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
In Zyklus 1 war die Gesamtinzidenz von IRRs bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chemotherapie höher als diejenige der Patienten im Vergleichsarm. Bei den mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten war die IRR Inzidenz an Tag 1 am höchsten und ging bei den anschliessenden Infusionen allmählich zurück. Diese Tendenz nach unten setzte sich während der Erhaltungstherapie mit Gazyvaro fort. Insgesamt erlitten 4% der Patienten eine IRR, die einen Abbruch der Behandlung mit Gazyvaro zur Folge hatte. In einer Studie zur Beschreibung des Sicherheitsprofils kurzer (etwa 90 Minuten dauernder) Gazyvaro-Infusionen ab Zyklus 2 bei Patienten mit nicht vorbehandeltem FL ähnelten die Häufigkeit, die Schwere und die Arten der Symptome von IRRs jenen, die bei Patienten beobachtet wurden, die Infusionen mit der Standardinfusionsgeschwindigkeit erhielten.
Neutropenie und Infektionen:
Chronische lymphatische Leukämie
Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chlorambucil-Arm 38%, wobei Ereignisse von Grad 3-5 bei 12% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf bei <1% berichtet wurden. Ausserdem wurden bei 2% der Patienten über verlängerte Neutropenien und bei 16% über spät auftretende Neutropenien berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
In dem Gazyvaro plus Chemotherapie Arm war die Inzidenz von Neutropenien höher als im Vergleichsarm, mit einem erhöhten Risiko während der Induktionsphase. Die Inzidenz von verlängerten Neutropenien und Neutropenien mit spätem Beginn betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 3% bzw. 7%. Die Inzidenz von Infektionen betrug im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm 81% (mit Grad 3-5 Ereignissen von 22% und Ereignisse mit tödlichem Verlauf von 3%). Patienten, die G-CSF Prophylaxe erhielten, hatten eine geringere Rate an Infektionen vom Grad 3-5.
Thrombozytopenie und hämorrhagische Ereignisse:
Chronische lymphatische Leukämie
Vier Prozent der Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil erlitten eine akute Thrombozytopenie (die innerhalb 24 Stunden nach der Gazyvaro-Infusion einsetzte) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen den Thrombozytopenien und den Blutungsereignissen wurde nicht gezeigt.
Non-Hodgkin-Lymphom (vorwiegend FL)
Während Zyklus 1 traten Thrombocytopenien häufiger im Gazyvaro plus Chemotherapie Arm auf. Die mit Gazyvaro plus Chemotherapie behandelten Patienten hatten häufiger eine Thrombozytopenie, die während der Infusion oder in den 24 Stunden danach auftrat (akute Thrombozytopenie) als die Patienten im relevanten Vergleichsarm. Hämorrhagische Ereignisse und hämorrhagische Ereignisse vom Grad 3-5 traten bei 12% bzw. 5% der Patienten auf. Weniger als 1% der Patienten entwickelten hämorrhagische Ereignissen mit tödlichem Ausgang, und keines dieser tödlich verlaufenen UE trat in Zyklus 1 auf.
Koagulationsanomalien einschliesslich disseminierter intravasaler Koagulopathie (DIC)
DIC wurde bei Patienten berichtet, die Obinutuzumab zur Behandlung eines follikulären Lymphoms oder einer chronischen lymphatischen Leukämie erhielten. In einigen Fällen waren die Ereignisse mit IRR und/oder TLS assoziiert. Es wurden keine spezifischen Ausgangsrisikofaktoren für DIC identifiziert. Unter den insgesamt 1'135 Patienten, die in den drei grössten vom Unternehmen gesponserten kontrollierten Studien (CLL11/BO21004, GALLIUM/BO21223, GADOLIN/GO01297/GAO4753g) bei FL und CLL mit Obinutuzumab behandelt wurden, wurden 3 Fälle von DIC gemeldet (einer schwerwiegend, zwei nicht schwerwiegend). Alle Ereignisse traten in den Obinutuzumab-Behandlungsgruppen auf; in den Vergleichsgruppen wurden keine Fälle gemeldet. Alle Ereignisse traten innerhalb von 1 bis 2 Tagen nach der ersten Infusion auf. Alle Patienten setzten die Behandlung fort (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML):
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von PML berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Hepatitis-B-Reaktivierung:
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von Hepatitis-B-Reaktivierungen berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Verschlechterung vorbestehender kardialer Erkrankungen:
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro wurden Fälle von kardialen Ereignissen mit tödlichem Ausgang berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Gastrointestinale Perforation:
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro, vorrangig bei Patienten mit NHL, wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet.
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl < 50 ml/min) traten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Grad 3 bis 5) auf als bei solchen mit einer Kreatinin Clearance (CrCl) ≥50 ml/min.
Lupusnephritis
Die Sicherheit von Gazyvaro bei Patienten mit LN der Klasse III oder IV (ISN/RPS 2003) mit oder ohne gleichzeitige LN der Klasse V wurde in einer Phase-II und einer Phase-III-Studie bei insgesamt 200 Patienten untersucht.
Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in klinischen Studien bei Patienten, die Gazyvaro gegen LN erhielten, waren Infektion der oberen Atemwege (29%), COVID-19 (22.5%) und Harnwegsinfektion (21%).
Nebenwirkungen bei Patienten mit LN, die Gazyvaro + Standardtherapie* erhielten:
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (alle Grade: 29.0%, Grad 3-5: 0%), COVID-19 (alle Grade 22.5%, Grad 3-5: 5.0%), Harnwegsinfektionen (alle Grade: 21,0%, Grad 3-5: 3,0%), Bronchitis (alle Grade 14,0%, Grad 3-5 0%).
Häufig: Pneumonie (alle Grade 9,5%, Grad 3-5 2,0%), Herpes Simplex (alle Grade 2,5%, Grad 3-5 0%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (alle Grade: 14,0%, Grad 3-5: 7,0%).
Untersuchungen
Sehr häufig: Immunglobulin M im Blut erniedrigt**.
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
Sehr häufig: Reaktion im Zusammenhang mit einer Infusion (alle Grade: 13,5%, Grad 3-5: 1,5%).
* Mycophenolatmofetil (MMF) und Corticosteroide.
** Frequenzkategorie, abgeleitet aus Laborwerten, die im Rahmen der routinemässigen Laborüberwachung in klinischen Studien erhoben wurden.
Weitere Angaben zu ausgewählten unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Infektionen
Infektionen wurden bei 72,0% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 61,7% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Die am häufigsten berichteten Infektionen waren Infektionen der oberen und unteren Atemwege. Infektionen von Grad 3–5 wurden bei 11,5% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 9,8% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Infektionen mit tödlichem Ausgang wurden bei 1% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 0,5% der Patienten im Placebo-Arm berichtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Neutropenie
Neutropenie und damit verbundene Ereignisse wurden bei 14,0% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 6,2% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Neutropenie von Grad 3–4 wurde bei 7% der mit Gazyvaro behandelten Patienten und bei 0,5% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Neutropenien und damit verbundene Ereignisse klangen überwiegend spontan ab bzw. besserten sich überwiegend spontan oder durch die Anwendung von Granulozytenkolonie-stimulierenden Faktoren (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Infusionsreaktionen
IRR wurden bei 13,5% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 10,4% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. IRR in beiden Armen waren überwiegend von Grad 1–2 und traten während/nach der ersten Infusion auf. IRR von Grad 3–4 wurden bei 1,5% der Patienten im Gazyvaro-Arm und bei 0,5% der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Alle Ereignisse von Grad 3–4 traten während/nach entweder der ersten oder der zweiten Infusion auf. Die Häufigkeit und Schwere der IRR nahmen mit nachfolgenden Infusionen ab. Es wurden keine IRR von Grad 5 berichtet (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
In der REGENCY-Studie waren die häufigsten Anzeichen/Symptome einer IRR Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen. In der NOBILITY-Studie waren die häufigsten IRR-Symptome Pyrexie und Tachykardie.
Nierenfunktionsstörung
Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro zeigte, dass die Kreatinin-Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit LN hat. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leichter (CrCl 60 - <90 ml/min, n = 45) oder mittelschwerer (CrCl 30 - <60 ml/min, n = 17) Nierenfunktionsstörung war mit den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion vergleichbar. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurden nicht formal untersucht.
Zusätzliche Sicherheitsinformationen aus klinischen Studienerfahrung
Auffällige Laborwerte
Die Behandlung mit Obinutuzumab führte zu einer Verringerung der Gesamt-Immunglobuline in gepoolten LN-Daten aus placebokontrollierten Studien, die hauptsächlich auf eine Verringerung der IgM-Werte zurückzuführen war.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Studien am Menschen liegen keine Erfahrungen mit Überdosierungen vor. In klinischen Studien mit Gazyvaro wurden Dosen von 50 mg bis einschliesslich 2000 mg pro Infusion verabreicht. Die Inzidenz und Intensität der in diesen Studien berichteten unerwünschten Wirkungen schien nicht dosisabhängig zu sein.
Bei Patienten, die eine Überdosierung erleiden, sollte die Infusion sofort unterbrochen oder reduziert und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden. Es sollte beachtet werden, dass die Patienten während der B-Zell-Depletion eine regelmässige Überwachung des Blutbildes und des erhöhten Infektionsrisikos benötigen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FA03
Wirkungsmechanismus
Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler humanisierter, im Glycoengineering-Verfahren hergestellter Typ II-anti-CD20-Antikörper vom IgG1-Isotyp. CD20 wird gleichermassen auf der Oberfläche von nicht-malignen und malignen Prä-B- und reifen B-Lymphozyten, jedoch nicht auf hämatopoetischen Stammzellen, Pro-B-Zellen, normalen Plasmazellen oder anderen normalen Geweben exprimiert. Das Glycoengineering des Fc-Teils von Obinutuzumab bewirkt im Vergleich zu Antikörpern, die nicht im Glycoengineering-Verfahren hergestellt wurden, eine höhere Affinität zu FcRIII-Rezeptoren auf Immun-Effektor-Zellen wie z.B. natürliche Killerzellen (NK-Zellen) sowie Makrophagen und Monozyten. In nicht-klinischen Studien induziert Obinutuzumab direkten Zelltod und vermittelt antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) und antikörperabhängige Phagozytose (ADCP) durch Rekrutierung FcRIII-positiver Effektor-Zellen. Darüber hinaus vermittelt Obinutuzumab in geringem Ausmass komplementabhängige Zytotoxizität (CDC). In mehreren Tiermodellen vermittelt Obinutuzumab eine potente B-Zell-Depletion im Blut und sekundären Lymphorganen sowie eine stärkere antitumorale Wirksamkeit im Vergleich zu Typ-I-CD20-Antikörpern. Zudem bewirkte Obinutuzumab im Vergleich zu Typ-I-CD20-Antikörpern eine effektivere Depletion von CD19-positiven B-Zellen in der Milz und verbesserte Krankheitsparameter wie Glomerulonephritis in einem Tiermodell mit etablierter Lupus-Erkrankung.
Pharmakodynamik
In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit CLL (BO21004/CLL11) wurde bei 91% (40 von 44) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen < 0,07 x 109/l) beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb. In der zulassungsrelevanten klinischen Studie mit Patienten mit iNHL (GAO4753/GADOLIN) wurde bei 97% (171 von 176) der auswertbaren mit Gazyvaro behandelten Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion beobachtet, die während der ersten 6 Monate der Nachbeobachtungszeit bestehen blieb.
Klinische Wirksamkeit
Chronische lymphatische Leukämie
In einer offenen, dreiarmigen Phase-III-Studie (BO21004/CLL11) in zwei Teilen wurde bei 781 Patienten mit bislang unbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie mit Begleiterkrankungen (Komorbidität) Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil alleine verglichen.
Die Patienten mussten eine oder beide der folgenden Messgrössen für Begleiterkrankungen aufweisen: Komorbiditätsscore (CIRS) grösser als 6 oder eingeschränkte Nierenfunktion (CrCl < 70 ml/min). Patienten mit Leberinsuffizienz und schwerer Niereninsuffizienz waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 781 Patienten im Verhältnis 2:2:1 einer Behandlung mit Gazyvaro plus Chlorambucil, Rituximab plus Chlorambucil oder Chlorambucil allein randomisiert zugeordnet. In Stadium 1 wurde bei 356 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Chlorambucil allein und in Stadium 2 bei 663 Patienten Gazyvaro plus Chlorambucil mit Rituximab plus Chlorambucil verglichen. Das mediane Alter war 73 Jahre.
Die am häufigsten berichteten Begleiterkrankungen waren: Funktionsstörungen der Gefässe 73%, Funktionsstörungen des Herzens 46%, Gastrointestinale Störungen 38%, Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 40%, Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege 38%, Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen 33%.
Primärer Endpunkt der Studie war das durch den Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben. Dieses betrug bei Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil 26,7 Monate vs. 11,1 Monate, HR 0,18 (95%KI 0,13; 0,24), p<0,0001 und bei Rituximab plus Chlorambucil 15,7 Monate HR 0,32 (95% KI 0,24, 0,44) p<0,0001. Der Unterschied Gazyvaro vs. Rituximab war mit einer HR 0,39 (95% KI 0,31, 0,49) p<0,0001 ebenfalls signifikant. Die Analyse durch ein unabhängiges Review Komitee ergab vergleichbare Ergebnisse. Die Ansprechrate war im Gazyvaro plus Chlorambucil Arm 78,4%, im Rituximab plus Chlorambucil Arm 65% und bei Chlorambucil allein 31,4%.
26% der Patienten hatten unter Gazyvaro eine molekulare Remission.
44% der mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelten Patienten waren 75 Jahre oder älter (das mediane Alter betrug 73 Jahre). Diese Patienten erlitten mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse als die Patienten unter 75 Jahren. Hinsichtlich der Wirksamkeit wurden zwischen Patienten ≥75 Jahren und Patienten < 75 Jahren keine signifikanten Unterschiede beobachtet.
Es wiesen 91% (40 von 44) der mit Gazyvaro behandelten auswertbaren Patienten am Ende der Behandlungsphase eine B-Zell-Depletion (definiert als Anzahl an CD19+ B-Zellen < 0,07 x 109/l) auf, welche während der sechsmonatigen Nachbeobachtungsphase bestehen blieb. Eine Erholung der B-Zellen innerhalb von 12 bis 18 Monaten der Nachbeobachtungsphase wurde bei 35% (14 von 40) der Patienten mit nicht-progressiver Erkrankung und bei 13% (5 von 40) mit progressiver Erkrankung beobachtet.
Zu einem späteren cut off der Studie (10. Oktober 2017) zeigten Patienten, die mit Gazyvaro plus Chlorambucil behandelt wurden, sowohl gegenüber Patienten, die mit Chlorambucil alleine als auch gegenüber Patienten die mit Rituximab plus Chlorambucil behandelt wurden, eine klinische bedeutsame Verbesserung des Überlebens (OS HR 0,68 95%-Kl 0,49; 0,94 bzw. HR 0,76 95%-Kl 0,60; 0,97). Die mediane Beobachtungsdauer zur Erhebung der OS-Daten betrug 62,5 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Chlorambucil (Stadium 1) und 59,4 Monate für Gazyvaro plus Chlorambucil vs. Rituximab plus Chlorambucil (Stadium 2).
Non-Hodgkin-Lymphom (Follikuläres Lymphom)
Bisher unbehandeltes follikuläres Lymphom
In einer multizentrischen, unverblindeten, randomisierten Phase-III-Studie (BO21223/GALLIUM) wurden 1202 bisher unbehandelte Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), Stadiums II (mit grossen Tumormassen Bulky Disease)/III/IV Grad 1-3a beurteilt. Die Patienten mussten gemäss den GELF-Kriterien eine systemische Behandlung benötigen. Die Patienten wurden 1:1 randomisiert, um eine Behandlung entweder mit Gazyvaro oder mit Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie (CHOP, CVP oder Bendamustin) zu erhalten, an die sich bei Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen eine Erhaltungstherapie mit Gazyvaro oder Rituximab anschloss. Die demografischen Daten und Merkmale zum Studienbeginn in der FL-Population waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen Gazyvaro (1000 mg) wurde vor der Chemotherapie intravenös verabreicht (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bendamustin wurde in Kombination mit Gazyvaro in allen Behandlungszyklen (Zyklen 1-6) an Tag 1 und 2 in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag intravenös verabreicht. CHOP und CVP wurden in der Standarddosierung in Kombination mit Gazyvaro gegeben. Nach den Zyklen 6-8, in denen Gazyvaro in Kombination mit der Chemotherapie angewendet wurde, erhielten ansprechende Patienten 2 Jahre lang oder bis zum Fortschreiten ihrer Krankheit alle 2 Monate Gazyvaro als Erhaltungstherapie. Die primäre Wirksamkeitsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 35 Monaten zeigte eine statistisch signifikante 34%ige Reduktion des Risikos für Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt bei Patienten mit FL, die Gazyvaro + Chemotherapie gefolgt von einer Gazyvaro-Erhaltungstherapie erhielten, im Vergleich zu Patienten, die Rituximab plus Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie erhielten (Hazard Ratio [HR] 0,66; 95% KI: 0,51; 0,85, p-Wert (Log-Rank-Test, stratifiziert) = 0,0012).
Weitere wichtige Endpunkte#
Die unterstützende Analyse des durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC) beurteilten PFS, zeigte eine 29%ige Reduktion des Risikos für PD oder Tod (HR 0,71; 95% KI: 0,54; 0,93).
Insgesamt waren 81 randomisierte Patienten gestorben: 46/601 Patienten (7,7%) im Rituximab plus Chemotherapie-Arm und 35/601 Patienten (5,8%) im Gazyvaro plus Chemotherapie-Arm (HR 0,75 [95% KI: 0,49, 1,17]).
Die geschätzte Wahrscheinlichkeit, nach 3 Jahren am Leben zu sein und keine neue Antilymphombehandlung (NALT) zu benötigen, betrug im R-Chemo-Arm 81,2% (95% KI: 77,6, 84,2) und im G-Chemo-Arm 87,1% (95% KI: 84,0, 89,6) (HR 0,68 [95% KI: 0,51, 0,91]).
Basierend auf der Beurteilung durch den Prüfarzt (anhand CT-Aufnahmen gemäss den IWG-Kriterien von 2007) betrug die Gesamtansprechrate (komplette (CR) oder partielle Remission) am Ende der Induktion im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 87% [95% KI: 83,9; 89,5] und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 89% (p = 0,33, Cochran-Mantel-Haenszel-Test). Die CR-Rate betrug im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 24% (95% KI: 20,4; 27,4) und im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie 20% (95% KI: 16,4; 22,9). Die durch die Prüfärzte mittels kombinierter CT/Positronen-Emissions-Tomographie (PET) bei einer Subgruppe von 595 Patienten beurteilten CR-Raten am Ende der Induktion betrugen im Arm mit Rituximab plus Chemotherapie 57% im Vergleich zu 62% im Arm mit Gazyvaro plus Chemotherapie.
# nicht signifikant gemäss einem sequentiellen hierarchischen Testverfahren
Die Ergebnisse der relevanten PFS-Subgruppenanalysen entsprachen insgesamt den im FL-Kollektiv festgestellten Ergebnissen.
Rezidiviertes/refraktäres follikuläres Lymphom
In einer offenen, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie (GAO4753g/GADOLIN) wurden 396 Patienten mit iNHL untersucht, die auf eine Behandlung mit Rituximab oder einem Rituximab-enthaltenden Therapieschema nicht angesprochen hatten oder bei denen es während oder bis zu 6 Monate nach einer solchen Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen war. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert einer Behandlung mit Bendamustin (B) allein (n = 202) oder Gazyvaro in Kombination mit Bendamustin (G+B) (n = 194) während 6 Zyklen von jeweils 28 Tagen Dauer zugeteilt. Die Patienten im G+B-Arm, bei denen es am Ende der Induktionsbehandlung nicht zu einer Krankheitsprogression gekommen war [d. h. Patienten mit einer kompletten Remission (CR), partiellen Remission (PR) oder stabilen Erkrankung (SD)], erhielten weiterhin Gazyvaro als Erhaltungstherapie bis zur Progression der Erkrankung oder während bis zu zwei Jahren (je nachdem, was zuerst eintrat). Die demographischen Daten und Ausgangsmerkmale waren gut ausgeglichen [medianes Alter 63 Jahre; die Mehrzahl der Patienten waren Kaukasier (88%) sowie männlich (58%)]. Die mediane Zeit ab der initialen Diagnose betrug 3 Jahre und die mediane Anzahl der vorangegangenen Therapien betrug 2 (Bereich 1 bis 10); 44% der Patienten hatten eine und 34% der Patienten hatten zwei vorangegangene Therapien erhalten.
Obinutuzumab wurde als intravenöse 1000-mg-Dosis an den Tagen 1, 8 und 15 des Zyklus 1, am Tag 1 der Zyklen 2-6 und bei Patienten, bei denen keine Krankheitsprogression auftrat, alle 2 Monate während bis zu 2 Jahren oder bis zum Auftreten einer Krankheitsprogression verabreicht. Bendamustin wurde intravenös an den Tagen 1 und 2 aller Behandlungszyklen (Zyklen 1–6) in einer Dosierung von 90 mg/m2/Tag bei Verabreichung in Kombination mit Gazyvaro bzw. 120 mg/m2/Tag bei alleiniger Gabe verabreicht.
Die primäre Analyse ergab bei Patienten mit iNHL unter Behandlung mit G+B gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit G eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Reduktion des Risikos für eine Krankheitsprogression (PD) oder Tod, basierend auf der Beurteilung durch ein unabhängiges Review-Komitee (IRC), um 45% (HR = 0,55, 95%-KI: 0,39; 0,67, stratifizierter Log-Rank-Test, p-Wert = 0,0001) im Vergleich zur alleinigen Behandlung mit B. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Zeit bis zum Ereignis im B-Arm 14,9 Monate (95%-KI: 12,8; 16,6), während der Median im G+B-Arm nicht erreicht wurde (95%-KI: 22,5; nicht erreicht). Die Daten zum Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren noch nicht reif. Die durch das IRC-beurteilten Ansprechraten am Ende der Induktionsbehandlung sowie das durch das IRC-beurteilte beste Gesamtansprechen innerhalb 12 Monaten ab Beginn der Behandlung waren in beiden Armen vergleichbar.
Die meisten Patienten hatten ein follikuläres Lymphom (FL) (81,1%). Die primäre Analyse bei Patienten mit FL, welche mit G+B vs. B alleine behandelt wurden, ergab eine durch das IRC-beurteilte klinisch bedeutsame Verringerung des Risikos für PD oder Tod um 52% (HR = 0,48, 95%-KI: 0,34; 0,68). Das durch das IRC-beurteilte mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) betrug im B-Arm 13,8 Monate, während der Median im G+B-Arm noch nicht erreicht war.
Unter den Patienten mit nicht follikulärem Lymphom waren 11,6% mit Marginalzonen-Lymphom (MZL) und 7,1% mit kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL). Bezüglich der Wirksamkeit bei MZL und SLL konnten keine Schlussfolgerungen abgeleitet werden.
Bei der finalen Analyse betrug die mediane Beobachtungsdauer bei FL-Patienten 45,9 Monate (Bereich: 0–100,9) im B-Arm und 57,3 Monate (Bereich: 0,4–97,6) im G+B-Arm, was einer zusätzlichen medianen Nachbeobachtungszeit von 25,6 Monaten und 35,2 Monaten im B- bzw. im G+B-Arm seit der Primäranalyse entspricht. Bei der finalen Analyse wurden lediglich die vom Prüfarzt (INV) beurteilten Endpunkte berichtet, da die Beurteilungen durch das unabhängige Review-Komitee (IRC) nicht fortgesetzt wurden. Das mediane PFS (INV-Beurteilung) im Patientenkollektiv mit FL betrug 24,1 Monate (95%-KI: 17,4; 36,0) im G+B-Arm vs. 13,7 Monate (95%-KI: 11,3; 15,3) im B-Arm (HR = 0,51, 95%-KI: 0,39; 0,67). Es gab 66 Todesfälle (40,2%) im G+B-Arm und 85 Todesfälle (51,3%) im B-Arm (OS HR = 0,71, 95%-KI: 0,51; 0,98).
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Non-Hodgkin Lymphom (vorwiegend FL)
In den Zulassungsstudien bei iNHL traten bei Patienten im Alter ab 65 Jahren mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse, die zum Therapieabbruch oder zum Tod führten, auf als bei Patienten unter 65 Jahren. Was die Wirksamkeit anbelangt, wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede festgestellt.
Lupusnephritis
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten ≥65 Jahre wurden nicht ermittelt.
Lupusnephritis
Es wurde eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie der Phase III (CA41705/REGENCY) durchgeführt, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Gazyvaro im Vergleich zu Placebo bei Patienten mit LN der Klasse III oder IV (ISN/RPS 2003) mit oder ohne gleichzeitige membranöse LN (Klasse V) unter Behandlung mit einer Standardtherapie bestehend aus MMF und Kortikosteroiden untersucht wurden.
Die Patienten hatten eine anhand einer Nierenbiopsie bestätigte aktive oder aktive/chronische LN der Klasse III oder IV (ISN/RPS 2003) mit oder ohne gleichzeitige membranöse proliferative LN der Klasse V, waren aktuell oder vorgängig positiv auf antinukleäre Antikörper (ANA), wiesen ein Urin-Protein:Kreatinin-Verhältnis (UPCR) von ≥1 g/g auf und hatten in den 6 Monaten vor dem Screening oder während des Screenings mindestens eine Dosis Methylprednisolon i. v. (≥250 mg) oder eine gleichwertige Behandlung gegen LN erhalten.
Von der Teilnahme ausgeschlossen waren Patienten, auf die eines der Folgenden zutraf: eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 oder Dialyse- oder Transplantationspflichtigkeit, Sklerose in > 50% der Glomeruli per Nierenbiopsie, Vorliegen einer rasch fortschreitenden Glomerulonephritis, Vorliegen von Anzeichen einer aktiven Infektion, Erhalt einer Anti-CD20-Therapie < 9 Monate vor oder während des Screenings oder Erhalt einer Behandlung mit Cyclophosphamid, Tacrolimus, Ciclosporin oder Voclosporin innerhalb von 2 Monaten vor oder während des Screenings.
Insgesamt 271 Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten 1000 mg Gazyvaro oder Placebo intravenös in Kombination mit 2–2,5 g Mycophenolatmofetil (MMF)/Tag und einem ausschleichenden Zyklus mit Kortikosteroiden. Die Patienten wurden über 76 Wochen untersucht. Patienten, die randomisiert Gazyvaro erhielten, wurden weiter im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder 1000 mg Gazyvaro i. v. an Tag 1, Woche 2, 24, 26, 50 und 52 (Arm 1) oder 1000 mg Gazyvaro i. v. an Tag 1, Woche 2, 24, 26 und 52 (Arm 2).
Alle Patienten erhielten Prednison oral in einer Dosierung von 0,5 mg/kg/Tag (maximal 60 mg/Tag) und behielten diese Dosis bis Woche 2 bei. Ab Tag 15 wurde die Prednison-Dosis reduziert, um bis Woche 24 eine Zieldosis von 5 mg/Tag zu erreichen. Von Woche 24 bis Woche 80 wurde Prednison in einer niedrigen Dosis (5 mg/Tag) fortgesetzt.
Das mediane Alter der Patienten betrug 31 Jahre, 84,5% waren weiblich, 57,6% waren Hispanoamerikaner oder Latinos, 47,6% waren Weisse, 14,8% waren Schwarze oder Afroamerikaner. Unterteilt nach Klasse per Nierenbiopsie waren 39,5% Klasse III und 60,5% Klasse IV, bei 31,4% lag gleichzeitig Klasse V vor. Die mittlere (SD) eGFR zur Baseline betrug 102,3 (± 30,8) ml/min/1,73 m2. Das mittlere (SD) UPCR zur Baseline betrug 3,34 (± 2,87) mg/mg, wobei 42,2% der Patienten zur Baseline ein UPCR ≥3 mg/mg aufwiesen. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit vollständigem renalem Ansprechen (CRR) in Woche 76, definiert als Erfüllung aller folgenden Kriterien: UPCR < 0,5 g/g; geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥85% des Baselinewerts, berechnet mit der CKD-EPI-Gleichung (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) von 2009; kein Auftreten der folgenden interkurrenten Ereignisse: Rescue-Therapie, Behandlungsversagen, Tod oder vorzeitiger Studienabbruch.
Der Anteil der Patienten, die in Woche 76 ein CRR erreichten, war unter Behandlung mit Gazyvaro in Kombination mit der Standardtherapie signifikant höher (46,4%) als unter Behandlung mit Placebo plus Standardtherapie (33,1%) (Differenz 13,40% [95%-KI 1,95; 24,84]; p-Wert = 0.0232).
42,7% der mit Gazyvaro in Kombination mit der Standardtherapie behandelten Patienten erreichten in Woche 76 ein CRR, wobei die Prednisondosis von Woche 64 bis Woche 76 auf ≤7,5 mg/Tag oder eine äquivalente Dosis reduziert wurde, gegenüber 30,9% der Patienten in der Placebogruppe (Differenz 11,88% [95%-KI 0,57; 23,18]; p-Wert = 0.0421). Mehr Patienten erreichten unter Gazyvaro in Kombination mit der Standardtherapie eine UPCR <0.8 g/g in Woche 76 (55.5% gegenüber 41.9% in der Placebogruppe; Differenz 13,68% [95%-KI 2,01; 25,36]; p-Wert = 0.0227). Vorab festgelegte Analysen des primären Endpunkts (CRR) ergaben einen konsistenten Behandlungsvorteil zugunsten von Gazyvaro in verschiedenen Subgruppen (UPCR, LN-Biopsieklasse III und IV, gleichzeitiger LN der Klasse V).
Bei Patienten unter Behandlung mit Gazyvaro in Kombination mit der Standardtherapie wurde im Vergleich zu Patienten, die Placebo in Kombination mit der Standardtherapie erhielten, eine klinisch bedeutsame, aber nicht statistisch signifikante Verringerung der Todesfälle oder nierenbedingten Ereignisse beobachtet (18,9% vs. 35,6%; Differenz von -16,83% [95%-KI -27,42 bis -6,23]).
Immunogenität
Die CLL-Patienten der Zulassungsstudie BO21004/CLL11 wurden zu mehreren Zeitpunkten auf anti-therapeutische Antikörper (ATA) gegen Gazyvaro untersucht. Es wiesen 2 der 6 Patienten der Run-in-Phase und 8 der 140 Patienten der randomisierten Phase III Studien nach 12 Monaten Nachbeobachtung ein positives Testergebnis bezüglich ATA auf. Bei diesen Patienten traten weder anaphylaktische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf, die in Zusammenhang mit ATA gebracht werden konnten, noch wurde das klinische Ansprechen beeinträchtigt.
Bei Patienten mit iNHL, die refraktär auf eine vorgängige Rituximab enthaltende Therapie waren, wurden keine Anti-Human-Antikörper (HAHA) nach dem Beginn der Gazyvaro Behandlung festgestellt.
Bei bisher unbehandelten iNHL Patienten entwickelte 1/565 Patienten HAHA (0,2% der iNHL Patienten, die nach Beginn der Gazyvaro-Behandlung auf HAHA untersucht wurden). Die klinische Bedeutung von Antikörpern gegen Obinutuzumab ist nicht bekannt. Eine mögliche Korrelation zwischen Antikörpern gegen Obinutuzumab und dem klinischen Verlauf ist nicht auszuschliessen.
Bei den mit Gazyvaro behandelten Patienten in den LN-Studien war bei insgesamt 12 von 200 (6%) zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie mindestens eine Probe ADA-positiv. Sechs (3%) Teilnehmende wiesen zur Baseline ADA-positive Proben auf. Zwei der 6 Patienten, die zur Baseline ADA-positiv waren, blieben während der gesamten jeweiligen Studie ADA-positiv, von einem Patienten lag eine einzige Probe nach Baseline vor, die ADA-positiv war, und bei den verbleibenden drei Patienten waren alle Proben nach Baseline ADA-negativ. Sechs (3%) Patienten, bei denen die Baseline-Probe ADA-negativ war, hatten nach Baseline einen positiven ADA-Titer (behandlungsinduzierte ADA).
Keiner der 12 Patienten mit positivem ADA-Titer hatte während der Behandlungsdauer eine IRR oder eine anaphylaktische Reaktion oder Überempfindlichkeitsreaktion.

Pharmakokinetik

Alle in den nachstehenden Abschnitten aufgeführten Parameter sind Schätzungen auf der Basis populationspharmakokinetischer (PK) Modelle.
Absorption
Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
Bei Patienten mit LN betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert im steady state 468 µg/ml und der AUC-Wert im steady state 8740 μg*d/ml.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im steady state beträgt 2,72 Liter bei CLL Patienten und 3,82 Liter bei Patienten mit LN.
Metabolismus
Der Metabolismus von Gazyvaro wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden üblicherweise wie andere Proteine in der Leber abgebaut.
Elimination
Die Elimination von Gazyvaro umfasst zwei parallele Abbauwege: einen linearen Weg und einen zeitabhängigen, nichtlinearen Weg. Zu Beginn der Behandlung überwiegt der nicht-lineare Anteil und stellt daher den wesentlichen Abbauweg dar. Mit fortschreitender Behandlung lässt der Einfluss dieses Weges nach und der lineare Abbauweg überwiegt. Dies ist ein Hinweis auf Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (TMDD), bei der die anfänglich zahlreich vorhandenen CD20-Zellen eine schnelle Entfernung von Obinutuzumab aus dem Blutkreislauf bewirken. Sobald die meisten CD20-Zellen an Obinutuzumab gebunden sind, ist der Einfluss der TMDD auf die PK minimiert.
Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten, 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten und 0,13 l/Tag bei LN Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten, 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten und 22,4 Tagen bei LN Patienten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Zwischen Frauen und Männern bestehen keine signifikanten Unterschiede in der Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung hinsichtlich des Geschlechts erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt worden.
Bei CLL- und FL-Patienten hat die populationspharmakokinetische Analyse von Obinutuzumab gezeigt, dass die Kreatinin Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab hat. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Kreatinin-Clearance (CrCl 50 bis 89 ml/min, n = 464) oder mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 30 bis 49 ml/min, n = 106) war mit den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 383) vergleichbar. Die pharmakokinetische Datenbasis bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 15 bis 29 ml/min) ist begrenzt (n = 8), deshalb können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro zeigte, dass die Kreatinin Clearance die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit LN nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten mit CLL ergab die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten über 65 Jahren mit LN wurden nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Kindern durchgeführt.

Präklinische Daten

Kanzerogenität
Es wurden keine Kanzerogenitätsstudien zur Bestimmung des kanzerogenen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.
Genotoxizität
Es wurden keine Studien zur Bestimmung des genotoxischen Potentials von Gazyvaro durchgeführt.
Beeinträchtigung der Fertilität
Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Beurteilung der Wirkung von Gazyvaro auf die Fertilität durchgeführt. In Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Cynomolgus-Affen wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen und weiblichen Reproduktionsorgane beobachtet.
Reproduktionstoxizität
An trächtigen Cynomolgus-Affen wurde eine erweiterte Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung [enhanced pre- and postnatal development (ePPND)] durchgeführt. Trächtige Tiere erhielten wöchentliche intravenöse Gaben von Gazyvaro [die mittlere AUC0-168 h im Steady-State (an Tag 139 p.c.) betrug 125'000 (µg•h)/ml unter 25 mg/kg bzw. 250'000 (µg•h)/ml unter 50 mg/kg; die mittlere Cmax betrug 1'220 µg/ml unter 25 mg/kg bzw. 2'470 µg/ml unter 50 mg/kg] während der Trächtigkeit (Phase der Organogenese; Tag 20 post conceptionem bis zur Geburt). Die exponierten Nachkommen wiesen keine teratogenen Wirkungen auf, jedoch bestand an Tag 28 post partum eine vollständige B-Zell-Depletion. Die Exposition der Nachkommen an Tag 28 post partum deutet darauf hin, dass Gazyvaro die Blut-Plazenta-Schranke passieren kann. Die Konzentrationen im Serum der Neugeborenen an Tag 28 post partum lagen im Bereich der Konzentrationen im mütterlichen Serum, während die Konzentrationen in der Milch am gleichen Tag sehr niedrig (unter 0,5% der entsprechenden Konzentrationen im mütterlichen Serum) waren. Dies deutet darauf hin, dass die Exposition der Neugeborenen in utero erfolgt sein muss. Die B-Zell-Zahlen kehrten auf Normalwerte zurück und die immunologische Funktion war innerhalb von 6 Monaten nach der Geburt wiederhergestellt.
Sonstige
In einer 26-wöchigen Studie an Cynomolgus-Affen wurden Überempfindlichkeitsreaktionen festgestellt und darauf zurückgeführt, dass der humanisierte Antikörper von Cynomolgus-Affen als fremd erkannt wird [Cmax bzw. AUC0-168 h im Steady-State (Tag 176) nach wöchentlicher Verabreichung von 5, 25 und 50 mg/kg betrug 377, 1'530 und 2'920 µg/ml bzw. 39'800, 183'000 und 344'000 (µg•h)/ml]. Die Befunde umfassten akute anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen sowie eine erhöhte Prävalenz von systemischen Entzündungen und Infiltraten, die mit Immunkomplex-vermittelten Überempfindlichkeitsreaktionen wie z.B. Arteriitis/Periarteriitis, Glomerulonephritis und Entzündung der Serosa/Adventitia kompatibel sind. Diese Reaktionen führten bei 6/36 der mit Gazyvaro behandelten Tiere zu unvorhergesehenen Euthanasien während der Dosierungs- und der Erholungsphase; diese Veränderungen waren teilweise reversibel. Opportunistische Infektionen wurden auf die pharmakologische Wirkung von Gazyvaro zurückgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nach Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Gazyvaro im Konzentrationsbereich von 0,4 mg/ml bis 20,0 mg/ml und Polyvinylchlorid-/Polyethylen-/Polypropylen-/Polyolefin-Infusionsbeuteln oder Polyvinylchlorid- (PVC)-/Polyurethan- (PUR)-/Polyethylen-(PE)-Infusionssets sowie optionalen Inline-Filtern mit Produktkontaktoberflächen aus Polyethersulfon (PES), einem Dreiwegehahn aus Polycarbonat (PC) sowie Kathetern aus Polyetherurethan (PEU) beobachtet. Das verdünnte Produkt nicht schütteln oder einfrieren.
Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht zur Verdünnung von Gazyvaro verwendet werden, da deren Verwendung nicht untersucht wurde.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Gazyvaro enthält keine antimikrobiellen Konservierungsstoffe. Deshalb muss sorgfältig darauf geachtet werden, dass die Infusionslösung während der Zubereitung nicht mikrobiologisch beeinträchtigt wird. Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Infusionslösung wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C, gefolgt von 24 Stunden bei Umgebungstemperatur (≤30 °C), gefolgt von einer Infusion von maximal 24 Stunden Dauer gezeigt.
Aus mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte die zubereitete Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls die zubereitete Lösung nicht direkt verabreicht werden kann, liegen die Lagerungszeit und Lagerungsbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise 24 Stunden bei 2-8 °C nicht übersteigen, es sei denn, die Verdünnung hat unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Nicht schütteln. Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Gazyvaro sollte durch eine medizinische Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Gazyvaro eine sterile Nadel und Spritze verwenden.
CLL 1. Infusion (d1 und d2)
Zum Ausschluss einer Verwechslung der beiden Infusionsbeutel für die Initialdosis von 1000 mg wird die Verwendung von Infusionsbeuteln unterschiedlicher Grösse empfohlen, um die Dosis von 100 mg für Tag 1 des Zyklus 1 von der Dosis von 900 mg für Tag 1 (Fortsetzung) oder Tag 2 des Zyklus 1 unterscheiden zu können. Zur Vorbereitung der beiden Infusionsbeutel werden 40 ml Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnommen und 4 ml in einem 100-ml-Infusionsbeutel und die verbleibenden 36 ml in einem 250-ml-Infusionsbeutel aus PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnt. Beschriften Sie alle Infusionsbeutel eindeutig.
CLL, alle weiteren Infusionen (Zyklus 1 d8 und d15 sowie Zyklen 2-6) und FL, alle Infusionen, sowie während der gesamten Behandlung bei LN
Vierzig Milliliter Gazyvaro-Konzentrat aus der Durchstechflasche entnehmen und z.B. in PVC- oder PVC-freien Polyolefin-Infusionsbeuteln mit steriler, pyrogenfreier 0,9% wässriger Natriumchloridlösung verdünnen.

Zu verabreichende       Benötigte Menge an flüssigem   Grösse des Infusionsbeutels aus
Dosis von Gazyvaro      Gazyvaro-Konzentrat            PVC-haltigem oder PVC-freiem Polyolefin
100 mg                  4 ml                           100 ml
900 mg                  36 ml                          250 ml
1'000 mg                40 ml                          250 ml

 
Andere Verdünnungsmittel als 0,9% NaCl-Lösung sollten nicht verwendet werden (siehe "Inkompatibilitäten" ).
Den Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf drehen, um die Lösung zu mischen und übermässige Schaumbildung zu vermeiden.
Arzneimittel zur parenteralen Anwendung sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden.
Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

63172 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 1000 mg: 1 [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2025.