Pharmakokinetik

Alle in den nachstehenden Abschnitten aufgeführten Parameter sind Schätzungen auf der Basis populationspharmakokinetischer (PK) Modelle.
Absorption
Nach der Infusion an Tag 1 von Zyklus 6 betrug der mediane Cmax-Wert bei CLL Patienten 465,7 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 8'961 µg*d/ml. Bei den iNHL-Patienten betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert 539,3 µg/ml und der mediane AUC(T)-Wert 10'956 µg*d/ml.
Bei Patienten mit LN betrug der geschätzte mediane Cmax-Wert im steady state 468 µg/ml und der AUC-Wert im steady state 8740 μg*d/ml.
Distribution
Das Verteilungsvolumen im steady state beträgt 2,72 Liter bei CLL Patienten und 3,82 Liter bei Patienten mit LN.
Metabolismus
Der Metabolismus von Gazyvaro wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden üblicherweise wie andere Proteine in der Leber abgebaut.
Elimination
Die Elimination von Gazyvaro umfasst zwei parallele Abbauwege: einen linearen Weg und einen zeitabhängigen, nichtlinearen Weg. Zu Beginn der Behandlung überwiegt der nicht-lineare Anteil und stellt daher den wesentlichen Abbauweg dar. Mit fortschreitender Behandlung lässt der Einfluss dieses Weges nach und der lineare Abbauweg überwiegt. Dies ist ein Hinweis auf Zielstruktur-vermittelte Arzneimittel-Disposition (TMDD), bei der die anfänglich zahlreich vorhandenen CD20-Zellen eine schnelle Entfernung von Obinutuzumab aus dem Blutkreislauf bewirken. Sobald die meisten CD20-Zellen an Obinutuzumab gebunden sind, ist der Einfluss der TMDD auf die PK minimiert.
Die Clearance von Gazyvaro betrug ungefähr 0,11 L/Tag bei CLL-Patienten, 0,08 l/Tag bei iNHL-Patienten und 0,13 l/Tag bei LN Patienten bei einer medianen Eliminationshalbwertzeit von 26,4 Tagen bei CLL-Patienten, 36,8 Tagen bei iNHL-Patienten und 22,4 Tagen bei LN Patienten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Zwischen Frauen und Männern bestehen keine signifikanten Unterschiede in der Exposition. Somit ist keine Dosisanpassung hinsichtlich des Geschlechts erforderlich.
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurden keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine formalen pharmakokinetischen Studien durchgeführt worden.
Bei CLL- und FL-Patienten hat die populationspharmakokinetische Analyse von Obinutuzumab gezeigt, dass die Kreatinin Clearance keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Obinutuzumab hat. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leicht eingeschränkter Kreatinin-Clearance (CrCl 50 bis 89 ml/min, n = 464) oder mit mittelschweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 30 bis 49 ml/min, n = 106) war mit den Werten von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 383) vergleichbar. Die pharmakokinetische Datenbasis bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CrCl 15 bis 29 ml/min) ist begrenzt (n = 8), deshalb können keine Dosisempfehlungen gegeben werden.
Die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro zeigte, dass die Kreatinin Clearance die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit LN nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Obinutuzumab bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung war ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Die Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Bei Patienten mit CLL ergab die populationspharmakokinetische Analyse von Gazyvaro keine Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Gazyvaro.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gazyvaro bei Patienten über 65 Jahren mit LN wurden nicht untersucht.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Gazyvaro bei Kindern durchgeführt.