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Information for professionals for Abilify Maintena® Rekonstitutions-Set mit Pulver und Lösungsmittel in der Durchstechflasche:Lundbeck (Schweiz) AG
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
N05AX12
Wirkungsmechanismus
Es wird vermutet, dass die Wirksamkeit von Aripiprazol bei Schizophrenie über die Kombination einer partiell agonistischen Aktivität auf Dopamin D2- und Serotonin 5-HT1A-Rezeptoren und einer antagonistischen Aktivität auf Serotonin 5-HT2A-Rezeptoren vermittelt wird. Aripiprazol zeigte in Tiermodellen für dopaminerge Hyperaktivität antagonistische Eigenschaften und agonistische Eigenschaften in Modellen für dopaminerge Hypoaktivität. Aripiprazol zeigt eine hohe Bindungsaffinität in vitro zu Dopamin D2 und D3, Serotonin 5-HT1A und 5-HT2A Rezeptoren sowie eine mässige Affinität zu Dopamin D4, Serotonin 5-HT2C und 5-HT7, alpha-1-adrenergen und Histamin-H1-Rezeptoren. Aripiprazol zeigte auch eine mässige Bindungsaffinität zur Stelle der Serotonin-Wiederaufnahme, und keine nennenswerte Affinität zu cholinergen muscarinischen Rezeptoren. Die Interaktion mit anderen Rezeptoren als den Dopamin- und Serotonin-Subtypen könnte einige der anderen klinischen Effekte von Aripiprazol erklären.
Eine Verabreichung von oralem Aripiprazol in Dosierungen von 0,5 bis 30 mg einmal täglich während zwei Wochen an gesunde Versuchspersonen, bewirkte eine dosisabhängige Reduktion der Bindung von 11C-Racloprid, ein D2/D3 Rezeptor Ligand, am Nukleus Caudatus und am Putamen, die mit der Positronen-Emissions-Tomographie ermittelt wurde.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Erhaltungstherapie bei Erwachsenen mit Schizophrenie
Die Wirksamkeit von Abilify Maintena in der Erhaltungstherapie von Patienten mit Schizophrenie wurde in zwei randomisierten, doppelblinden Langzeitstudien gezeigt.
Die erste Studie war eine 38-Wochen, randomisierte, doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie und diente dem Nachweis der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von monatlichen Abilify Maintena Injektionen im Vergleich zur einmal täglichen Anwendung von oralem Aripiprazol 10-30 mg als Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Schizophrenie. Diese Studie umfasste eine Screening-Phase und 3 Behandlungs-Phasen: Umstellungs-Phase, orale Stabilisierungs-Phase und doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase.
662 Patienten, die für die 38-Wochen doppelblinde, aktiv-kontrollierte Phase in Frage kamen, wurden im Verhältnis 2:2:1 randomisiert einer von drei doppelblinden Behandlungsgruppen zugeteilt: 1) Abilify Maintena, 2) Stabilisierungsdosis von oralem Aripiprazol 10-30 mg oder 3) Aripiprazol langwirksame Injektion 50 mg/25 mg. Die Aripiprazol langwirksame Injektion 50 mg/25 mg wurde als niedrige Aripiprazol-Dosisgruppe aufgenommen, um die Testempfindlichkeit für das Non-Inferiority-Design zu prüfen.
Die Resultate der Auswertung des primären Wirksamkeitsendpunkts, geschätzter Anteil der Patienten mit drohendem Rückfall am Ende von Woche 26 der doppelblinden, aktiv-kontrollierten Phase zeigten, dass Abilify Maintena 400 mg/300 mg dem oralen Aripiprazol 10-30 mg nicht unterlegen ist.
Die geschätzte Rückfallrate am Ende von Woche 26 betrug 7,12% unter Abilify Maintena, und 7,76% unter oralem Aripiprazol 10-30 mg, ein Unterschied von -0,64%. Das 95%-Konfidenzintervall (-5,6; 3,99) für die Differenz im geschätzten Anteil der Patienten mit drohendem Rückfall am Ende von Woche 26 schloss die vordefinierte Grenze für non-inferiority aus (11,5%). Daher ist Abilify Maintena oralem Aripiprazol 10-30 mg nicht unterlegen.
Der geschätzte Anteil der Patienten mit drohendem Rückfall Ende Woche 26 betrug unter Abilify Maintena 7,12% und war damit statistisch signifikant niedriger als in der Gruppe mit Aripiprazol langwirksamer Injektion 50 mg/25 mg (21,80%; p = 0,0006). Somit wurde die Überlegenheit von Abilify Maintena gegenüber der Aripiprazol langwirksamen Injektion 50 mg/25 mg nachgewiesen und die Validität des Studiendesigns bestätigt.
Die Analyse des sekundären Wirksamkeits-Endpunktes, der Zeit bis zum drohenden Rückfall, zeigte keinen Unterschied zwischen der Abilify Maintena und der oralen Aripiprazol 10-30 mg Gruppe (Log-Rank Test, p = 0,9920), wohingegen in der Abilify Maintena Gruppe die Zeit bis zum drohenden Rückfall statistisch signifikant länger (d.h. verbessert) war im Vergleich zur Gruppe unter der Aripiprazol langwirksamen Injektion 50 mg/25 mg (Log-Rank Test, p <0,0001).
Die Nicht-Unterlegenheit von Abilify Maintena gegenüber oralem Aripiprazol 10-30 mg wird darüber hinaus durch die Auswertung des Positive and Negative Syndrome Scale Score (PANSS) unterstützt (siehe Tabelle unten).
Die zweite Studie war eine 52-Wochen, randomisierte, doppelblinde Studie zur Rückfallprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit einer aktuellen Schizophrenie-Diagnose. Diese Studie umfasste eine Screening-Phase und 4 Behandlungs-Phasen: Umstellung, orale Stabilisierung, Stabilisierung auf Abilify Maintena sowie doppelblind Placebo-kontrollierte Phase. Patienten, die in der oralen Stabilisierungs-Phase die Voraussetzungen für orale Stabilisierung erfüllten, wurden einer einfach verblindeten Behandlung mit Abilify Maintena zugeteilt und begannen eine Abilify Maintena-Stabilisierungs-Phase, die mindestens 12 Wochen und höchstens 36 Wochen dauerte. Patienten, die für die doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase in Frage kamen, wurden im Verhältnis 2:1 in eine doppelblinde Behandlung mit Abilify Maintena oder Placebo randomisiert.
Die abschliessende Wirksamkeitsanalyse umfasste 403 randomisierte Patienten und 80 Exazerbationen der psychotischen Symptome/drohende Rückfälle.
39,6% der Patienten in der Placebo Gruppe erlitten einen drohenden Rückfall, gegenüber 10% der Patienten in der Abilify Maintena Gruppe. Somit hatten die Patienten in der Placebo Gruppe ein 5-fach höheres Risiko für einen drohenden Rückfall als die Patienten in der Abilify Maintena Gruppe.
Die Überlegenheit von Abilify Maintena gegenüber Placebo wurde durch die Ergebnisse der PANSS Auswertung zusätzlich unterstützt.
Tabelle: PANSS-Gesamtscore – Veränderung vom Ausgangswert bis LOCF, randomisierte Wirksamkeits-Stichprobea

Durchschnittlicher Ausgangswert
(SD)

Durchschnittliche Veränderung
(SD)

P-Wert

38-wöchige doppelblinde, aktiv-kontrollierte Studie

Abilify Maintena
400 mg/300 mg (n = 263)

57.9 (12.94)

-1.8 (10.49)

N/A

Orales Aripiprazol
10-30 mg/Tag (n = 266)

56.6 (12.65)

0.7 (11.60)

0.0272

Aripiprazol langwirksame Injektion 50 mg/25 mg (n = 131)

56.1 (12.59)

3.2 (14.45)

0.0002

52-wöchige doppelblinde, Studie zur Rückfallprophylaxe

Abilify Maintena
400 mg/300 mg (n = 266)

54.4 (11.96)

1.43 (10.82)

N/A

Placebo (n = 134)

54.4 (11.59)

11.6 (15.21)

<0.0001

SD = Standardabweichung
N/A = Not applicable
a Anmerkung: Es wurden nur Patienten eingeschlossen, die sowohl einen Ausgangswert (Baseline) sowie mindestens einen weiteren Wert (Post-Baseline) hatten. Die p-Werte stammen aus dem Vergleich der Veränderung vom Ausgangswert im Kovarianzanalyse-Modell mit Behandlung als Term und Ausgangswert als Kovariable.
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Abilify Maintena auf eine Verpflichtung zur Einreichung von Studienergebnissen in allen pädiatrischen Altersklassen bei der Schizophrenie verzichtet

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