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Präklinische Daten

Nach Verabreichung an Versuchstiere als intramuskuläre Injektion gleicht das toxikologische Profil von Aripiprazol bei vergleichbaren Plasmakonzentrationen im Allgemeinen dem nach oraler Verabreichung beobachteten Profil. Allerdings war nach intramuskulärer Injektion eine entzündliche Reaktion an der Injektionsstelle zu sehen, die aus einer granulomatösen Entzündung, Foki (abgelagertes Arzneimittel), zellulären Infiltraten, Ödemen (Schwellungen) und, in Affen, Fibrose, bestand. Diese Wirkungen bildeten sich nach Absetzen der Dosierungen teilweise zurück.
Präklinische Sicherheitsdaten zu oral verabreichtem Aripiprazol lassen keine besonderen Risiken für den Menschen erkennen, basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, kanzerogenem Potential sowie Reproduktions- und Entwicklungstoxizität.
Für orales Aripiprazol wurden nur bei Dosierungen oder Expositionen, die ausreichend über der maximalen Dosierung oder Exposition beim Menschen lagen, toxikologisch signifikante Effekte beobachtet, was darauf hinweist, dass die Effekte begrenzt oder ohne Relevanz für die klinische Anwendung sind.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Bei einer Studie mit wiederholter Gabe bei juvenilen Hunden war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde.
Bei einer Studie mit wiederholter Gabe bei juvenilen Ratten war das Toxizitätsprofil vergleichbar zu demjenigen welches bei erwachsenen Tieren beobachtet wurde. Aufgefallen ist jedoch, dass die Exposition der juvenilen Tiere im Vergleich zu adulten Tieren erhöht war, dass ZNS-Effekte innerhalb der Recoveryphase nicht vollständig reversibel waren und dass es bei den juvenilen Ratten zu einer verzögerten sexuellen Reifung kam.
Ein weiterer Befund war eine Cholelithiasis als Folge einer Präzipitation von Sulfat-Konjugaten der Hydroxy-Metaboliten von Aripiprazol in der Galle von Affen nach wiederholter oraler Verabreichung von 25 bis 125 mg/kg/Tag oder ungefähr des 16- bis 81-fachen der maximal empfohlenen Dosierung beim Menschen basierend auf mg/m2. Allerdings waren die Konzentrationen der Sulfat-Konjugate von Hydroxy-Aripiprazol in der menschlichen Galle bei der höchsten empfohlenen Dosierung, 30 mg pro Tag, nicht über 6% der bei Affen gemessenen Gallenkonzentrationen in der 39-Wochen Studie und deutlich unterhalb (6%) ihrer in vitro Löslichkeitsgrenze.
Karzinogenität
In Karzinogenitätsstudien verursachte Aripiprazol keine Tumore bei männlichen Mäusen oder Ratten. Bei weiblichen Mäusen war die Inzidenz des Hypophysenadenoms und des Adenokarzinoms sowie des Adenoakanthoms der Brustdrüse erhöht nach oraler Verabreichung von 3 bis 30 mg/kg/Tag (0,1 – 0,9 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 0,5 - 5 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Bei weiblichen Ratten war die Inzidenz des Brustdrüsen-Fibroadenoms erhöht nach oraler Verabreichung von 10 mg/kg/Tag (0,1 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC bzw. 3 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche). Ebenfalls war die Inzidenz des adrenocorticalen Karzinoms und des kombinierten adrenocorticalen Adenoms/Karzinoms erhöht bei einer oralen täglichen Verabreichung von 60 mg/kg (10 x die empfohlene max. Humandosis berechnet auf die AUC und 19,5 x die empfohlene max. Dosis berechnet auf mg/m2 Körperoberfläche).
Reproduktionstoxizität
Aripiprazol verminderte in Studien zur Reproduktionstoxizität die Fertilität nicht. Eine Entwicklungstoxizität, einschliesslich einer dosisabhängigen Verzögerung der fötalen Ossifikation und möglicher teratogener Effekte, wurde beobachtet bei Ratten unter Dosierungen, die zu subtherapeutischen Expositionen führten (auf Grundlage der AUC), und bei Kaninchen unter Dosierungen, die zu einer Exposition von ungefähr des 3- und 11-fachen als der bei maximal empfohlener klinischer Dosierung erreichten Steady-State-AUC führten. Toxizität bei den Muttertieren trat bei Dosierungen auf, die vergleichbar waren mit denjenigen, die Entwicklungstoxizität hervorriefen.

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