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Information for professionals for Lercanidipin-Mepha Lactab®:Mepha Pharma AG
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Lercanidipini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Tablettenkern: Lactose-Monohydrat, Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) , mikrokristalline Cellulose, Povidon K 29-32, Magnesiumstearat
Tablettenfilm: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E 171), Macrogol 3350, Talkum, gelbes Eisenoxid
(E 172), rotes Eisenoxid (E 172) (nur Lercanidipin-Mepha 20 mg).
Lercanidipin-Mepha 10 mg enthält 30 mg Lactose-Monohydrat und 0.65 mg Natrium.
Lercanidipin-Mepha 20 mg enthält 60 mg Lactose-Monohydrat und 1.3 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von leichtem bis mittelschwerem essenziellem Bluthochdruck.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung
Die empfohlene orale Dosis beträgt einmal täglich 10 mg und ist vorzugsweise am Morgen einzunehmen. Abhängig vom Ansprechen des Patienten kann die Dosis auf 20 mg erhöht werden.
Die Dosissteigerung sollte nach 2 Wochen erfolgen, weil erst dann die maximale blutdrucksenkende Wirkung erreicht ist.
Bei einigen Patienten, die mit einem einzigen blutdrucksenkenden Wirkstoff nicht ausreichend eingestellt werden können, kann die zusätzliche Gabe von Lercanidipin-Mepha zur Behandlung mit einem Beta-Adrenorezeptorenblocker (Atenolol), einem Diuretikum (Hydrochlorothiazid) oder einem ACE-Hemmer (Captopril oder Enalapril) nützlich sein.
Da die Dosis-Wirkungs-Kurve steil ansteigt und ein Plateau bei einer Dosis von 20–30 mg erreicht, ist es unwahrscheinlich, dass höhere Dosierungen zu einer Wirkungssteigerung führen; Nebenwirkungen können sich jedoch verstärken.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Anwendung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Beginn der Behandlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema von diesen Patientengruppen vertragen zu werden scheint, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg Vorsicht geboten.
Lercanidipin-Mepha soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht angewendet werden, da hierzu noch keine klinischen Erfahrungen vorliegen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Dialyse-Patienten mit Kreatinin-Clearance <10 ml/min) wurde eine um 70% erhöhte Exposition mit dem aktiven Enantiomer beobachtet. Daher soll Lercanidipin-Mepha bei solchen Patienten nicht angewendet werden.
Ältere Patienten
Obwohl die pharmakokinetischen Daten und die klinische Erfahrung darauf schliessen lassen, dass eine Anpassung der täglichen Dosis nicht erforderlich ist, ist zu Beginn der Behandlung von älteren Patienten wegen einer möglicherweise stärkeren Blutdrucksenkung besondere Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Da keine klinischen Erfahrungen bei der Behandlung von Patienten unter 18 Jahren vorliegen, ist die Anwendung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Lercanidipin, anderen Dihydropyridinen oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Frauen im gebärfähigen Alter, sofern keine sichere Verhütung erfolgt.
Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstraktes.
Unbehandelte kongestive Herzinsuffizienz.
Instabile Angina pectoris oder kürzlicher (innerhalb eines Monats) Herzinfarkt.
Schwere Leberfunktionsstörungen.
Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min).
Gleichzeitige Einnahme mit:
·starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin).
·Cyclosporin.
·Grapefruitsaft.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sinusknotensyndrom
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Sinusknotensyndrom (wenn kein Schrittmacher eingesetzt wurde).
Linksventrikuläre Funktionsstörung
Obwohl in kontrollierten hämodynamischen Studien keine Beeinträchtigung der Ventrikelfunktion festgestellt wurde, ist auch bei Patienten mit einer linksventrikulären Funktionsstörung Vorsicht geboten.
Ischämische Herzerkrankung
Es gibt Hinweise darauf, dass einige kurzzeitwirksame Calciumantagonisten vom Dihydropyridin-Typ mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung einhergehen. Obwohl Lercanidipin-Mepha Langzeitwirkung hat, ist bei solchen Patienten Vorsicht geboten. Einige Dihydropyridine können selten zu präkordialen Schmerzen oder Angina pectoris führen. Sehr selten können Patienten mit vorbestehender Angina pectoris eine erhöhte Häufigkeit, Dauer oder Schwere dieser Attacken erfahren. Einzelne Fälle von Myokardinfarkten wurden beobachtet.
Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichten bis mittelschweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen ist zu Beginn der Behandlung mit besonderer Vorsicht vorzugehen. Obwohl das übliche Dosierungsschema von 10 mg von diesen Patientengruppen vertragen zu werden scheint, ist bei Erhöhung der Tagesdosis auf 20 mg Vorsicht geboten. Der antihypertensive Effekt kann bei Patienten mit moderaten Leberfunktionsstörungen erhöht sein und eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden.
Lercanidipin-Mepha soll bei Patienten mit schwerer Leberfunktions- oder Nierenstörung, inklusive Hämodialyse, nicht angewendet werden.
Peritoneale Dialyse
Lercanidipin-Mepha wird bei Patienten mit einer peritonealen Dialyse mit der Entstehung eines trüben Peritonealergusses in Verbindung gebracht. Die Trübung ist auf eine erhöhte Triglyceridkonzentration im peritonealen Abwasser zurückzuführen. Während der Mechanismus unbekannt ist, verschwindet die Trübung bald nach dem Absetzen von Lercanidipin. Es ist wichtig, dass dieser Zusammenhang korrekt erkannt wird, da ein trüber Peritonealerguss mit einer infektiösen Peritonitis verwechselt werden kann, was zu einer unnötigen Hospitalisierung und einer empirischen Antibiotikagabe führt.
Alkohol
Der Genuss von Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefässerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann.
CYP3A4-Induktoren
CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin) und Rifampicin können die Lercanidipin-Plasmaspiegel erniedrigen. Dadurch kann die Wirksamkeit von Lercanidipin-Mepha geringer sein als erwartet.
Pädiatrische Population
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht. (siehe «Kontraindikationen»).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Lactab, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Gleichzeitige Einnahme kontrainduziert:
CYP3A4-Inhibitoren
Von Lercanidipin ist bekannt, dass es von CYP3A4-Enzymen metabolisiert wird. Daher können gleichzeitig verabreichte CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren den Metabolismus und die Elimination von Lercanidipin beeinflussen.
Eine Interaktionsstudie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor, Ketoconazol, hat einen erheblichen Anstieg der Lercanidipin-Plasmaspiegel gezeigt (15fache Erhöhung der AUC sowie 8fache Erhöhung der Cmax des Eutomers S-Lercanidipin).
Die gleichzeitige Einnahme von Lercanidipin-Mepha mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Erythromycin, Troleandomycin, Clarithromycin) ist kontraindiziert.
Cyclosporin
Nach der gleichzeitigen Gabe von Lercanidipin und Cyclosporin wurden erhöhte Plasmaspiegel beider Wirkstoffe beobachtet. Eine Studie an jungen gesunden Probanden hat gezeigt, dass die Plasmaspiegel von Lercanidipin unverändert blieben, wenn Cyclosporin 3 Stunden nach der Lercanidipin-Einnahme gegeben wurde, während die AUC von Cyclosporin um 27% erhöht war. Die gleichzeitige Gabe von Lercanidipin und Cyclosporin führte jedoch zu einer 3fachen Erhöhung der Lercanidipin-Plasmaspiegel und zu einer um 21% erhöhten AUC von Cyclosporin. Cyclosporin und Lercanidipin-Mepha sollen nicht zusammen angewendet werden.
Grapefruit und/oder Grapefruitsaft
Lercanidipin soll nicht zusammen mit Grapefruit und/oder Grapefruitsaft eingenommen werden.
Wie andere Dihydropyridine ist Lercanidipin gegen eine Hemmung des Stoffwechsels durch Grapefruitsaft – mit einem hieraus resultierenden Anstieg seiner systemischen Verfügbarkeit und verstärkter hypotensiver Wirkung – empfindlich.
Gleichzeitige Einnahme nicht empfohlen:
CYP3A4-Induktoren
Co-Administration von Lercanidipin-Mepha gleichzeitig mit CYP3A4-Induktoren wie Antikonvulsiva (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital) und Rifampicin, soll mit Vorsicht erfolgen, da die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin-Mepha herabgesetzt werden kann; der Blutdruck sollte häufiger als üblich überwacht werden.
Alkohol
Der Genuss von Alkohol sollte vermieden werden, weil er die Wirkung von gefässerweiternden, blutdrucksenkenden Arzneimitteln verstärken kann.
Mit Vorsicht anwenden und mögliche Dosisanpassung in Betracht ziehen:
Substrate von CYP3A4
Co-Administration von Lecarnidipin gleichzeitig mit anderen CYP3A4-Substraten, wie Terfenadin, Astemizol, Antiarrhytmika der Klasse III, wie z.B. Amiodaron, Quinidin sollte mit Vorsicht erfolgen.
Midazolam
Nach gleichzeitiger oraler Anwendung von 20 mg zusammen mit Midazolam bei freiwilligen älteren Versuchspersonen war die Resorption von Lercanidipin um ca. 40% erhöht, während die Resorptionsgeschwindigkeit verringert wurde (tmax war von 1,75 Stunden auf 3 Stunden verlängert). Die Midazolam-konzentrationen blieben unverändert.
Metoprolol
Wenn Lercanidipin zusammen mit Metoprolol verabreicht wurde, einem Beta-Blocker, der hauptsächlich über die Leber eliminiert wird, war die Bioverfügbarkeit von Metoprolol nicht verändert, während die von Lercanidipin um 50% reduziert war. Dieser Effekt ist wahrscheinlich auf einen durch Beta-Blocker verringerten hepatischen Blutfluss zurückzuführen und kann deshalb auch bei anderen Wirkstoffen dieser Klasse auftreten. Daher kann Lercanidipin mit Beta-Adrenorezeptorenblockern sicher angewendet werden, jedoch kann eine Dosisanpassung erforderlich sein.
Digoxin
Die gleichzeitige Anwendung von 20 mg Lercanidipin bei mit Beta-Methyldigoxin chronisch behandelten Patienten erbrachte keine Hinweise auf eine pharmakokinetische Interaktion. Bei gesunden Probanden, die nach der Einnahme von 20 mg Lercanidipin mit Digoxin behandelt wurden, wurde ein mittlerer Anstieg der Cmax von Digoxin um 33% beobachtet, während die AUC sowie die renale Clearance nicht signifikant verändert wurden. Patienten unter gleichzeitiger Digoxin-Therapie sollten sorgfältig auf Anzeichen einer Digoxin-Intoxikation beobachtet werden.
Co-Administration mit anderen Arzneimitteln:
Fluoxetine
In einer Interaktionsstudie mit Fluoxetin (ein Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4), die mit Probanden im Alter von 65 ± 7 Jahren (Durchschnitt ± Standardabweichung) durchgeführt wurde, wurde keine klinisch relevante Veränderung der Pharmakokinetik von Lercanidipin festgestellt.
Cimetidin
Die gleichzeitige Anwendung von Cimetidin in einer Tagesdosis von 800 mg führt zu keiner signifikanten Änderung der Plasmaspiegel von Lercanidipin. Bei höheren Dosen ist jedoch Vorsicht geboten, da die Bioverfügbarkeit und die blutdrucksenkende Wirkung von Lercanidipin verstärkt werden können.
Simvastatin
Die wiederholte Anwendung einer Dosis von 20 mg Lercanidipin zusammen mit 40 mg Simvastatin hatte keine signifikante Veränderung der AUC von Lercanidipin zur Folge, während AUC von Simvastatin um 56% und die seines aktiven Betahydroxysäure-Metaboliten um 28% erhöht wurde. Eine klinische Relevanz derartiger Veränderungen ist unwahrscheinlich. Wenn Lercanidipin morgens und Simvastatin (wie für derartige Arzneimittel vorgesehen) abends gegeben wird, ist keine Wechselwirkung zu erwarten.
Warfarin
Bei gleichzeitiger Gabe von 20 mg Lercanidipin an gesunde Probanden blieb die Pharmakokinetik von Warfarin unverändert.
Diuretika und ACE Hemmer
Lercanidipin wurde gemeinsam mit Diuretika und ACE-Hemmern sicher verabreicht.
Andere Arzneimittel die den Blutdruck beeinflussen
Wie bei allen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann eine erhöhte blutdrucksenkende Wirkung beobachtet werden, wenn Lercanidipin-Mepha zusammen mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln angewendet wird, wie zB bei Alphablockern zur Behandlung von Harnwegssymptomen, trizyklischen Antidepressiva, Neuroleptika. Im Gegensatz dazu kann eine Reduktion der blutdrucksenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von Kortikosteroiden beobachtet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Lercanidipin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine teratogenen Effekte, jedoch eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Andere Dihydropyridine wiesen in tierexperimentellen Studien eine teratogene Wirkung auf. Somit darf Lercanidipin-Mepha während der Schwangerschaft nicht verordnet werden und zur Behandlung von Frauen im gebärfähigen Alter nur bei sicherer Kontrazeption eingesetzt werden. (siehe «Kontraindikationen»)
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lercanidipin / Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Daher wird eine Anwendung während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe «Kontraindikation»).
Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zu Lercanidipin hinsichtlich seiner Wirkung auf die Fruchtbarkeit vor. Über reversible biochemische Veränderungen im Kopf von Spermatozoen, die die Befruchtung beeinträchtigen können, wurde bei einigen Patienten berichtet, die mit Kanalblockern behandelt wurden. In Fällen, bei denen wiederholte In-vitro-Fertilisation nicht erfolgreich ist und wo keine andere Erklärung gefunden werden kann, sollte die Möglichkeit von Calciumkanalblockern als Ursache in Betracht gezogen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Lercanidipin hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Vorsicht ist jedoch geboten, da Schwindel, Asthenie, Müdigkeit und selten Schläfrigkeit auftreten können.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Lercanidipin mit einer Dosis von 10 resp. 20 mg einmal täglich wurde in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien (mit 1200 Patienten, die Lercanidipin erhielten und 603 Patienten, die Placebo erhielten) und in aktiv kontrollierten und unkontrollierten klinischen Langzeitstudien untersucht, an insgesamt 3534 hypertensiven Patienten, die Lercanidipin erhielten.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen aus klinischen Studien und der Post-Marketing-Erfahrung sind: periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Flush, Tachykardie und Herzklopfen.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach ihrer Häufigkeit sortiert, wobei die häufigste unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Die Häufigkeit ist wie folgt anzugeben: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: Hypersensitivität
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen
Gelegentlich: Schwindel
Selten: Somnolenz, Synkope
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Herzklopfen
Selten: Angina Pectoris
Gefässerkrankungen:
Häufig: Flush
Gelegentlich: Hypotension
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Gelegentlich: Dyspepsie, Übelkeit, Abdominale Schmerzen
Selten: Erbrechen, Diarrhö
Nicht bekannt: Gingivale Hypertrophie1, trüber Peritoneal Erguss1
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: Erhöhung der Serum-Trasaminase1
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: Rötung, Ausschlag
Selten: Urtikaria
Nicht bekannt: Angioödem1
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Polyurie
Selten: Pollakurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: periphere Oedeme
Gelegentlich: Asthenie, Müdigkeit
Selten: Brustschmerzen
1Nebenwirkungen aus Post-Marketing Spontanmeldungen weltweit.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Nebenwirkungen
In placebokontrollierten klinischen Studien betrug die Inzidenz von peripheren Ödemen 0,9% unter Lercanidipin 10-20 mg und 0,83% unter Placebo. Diese Häufigkeit erreichte 2% in der gesamten Studienpopulation einschliesslich langfristiger klinischer Studien.
Lercanidipin scheint den Blutzuckerspiegel oder die Serumlipidspiegel nicht negativ zu beeinflussen.
Einige Dihydropyridine können selten zu präkordialen Schmerzen und Angina pectoris führen. Bei Patienten mit bestehender Angina pectoris kann sich die Häufigkeit, Dauer und / oder Schwere der Episoden dieser Anfälle selten erhöhen. Einzelne Fälle von Myokardinfarkt können beobachtet werden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Nach Markteinführung von Lercanidipin wurden einige Fälle von Überdosierungen berichtet, die von 30-40 mg bis zu 800 mg reichten, einschliesslich Berichten über 150 mg resp. 280 mg Lercanidipin, die bei Suizidversuchen eingenommen wurden.
Symptome
Wie bei anderen Dihydropyridinen führt eine Überdosierung mit Lercanidipin zu einer übermässigen peripheren Vasodilatation mit ausgeprägter Hypotonie und Reflextachykardie. Bei sehr hohen Dosen kann jedoch die periphere Selektivität verloren gehen, was zu einer Bradykardie und einer negativen inotropen Wirkung führt. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit Überdosierungen waren Hypotonie, Schwindel, Kopfschmerzen und Herzklopfen.
Behandlung
Eine klinisch signifikante Hypotonie erfordert eine aktive kardiovaskuläre Unterstützung einschliesslich einer stetigen Überwachung der Herz- und Atemfunktion, Beinhochlagerung und Überwachung des zirkulierenden Flüssigkeitsvolumens und Urinausscheidung. Angesichts der anhaltenden pharmakologischen Wirkung von Lercanidipin ist es wichtig, dass der kardiovaskuläre Status des Patienten mindestens 24 Stunden lang überwacht wird. Da das Produkt eine hohe Proteinbindung aufweist, ist eine Dialyse wahrscheinlich nicht wirksam. Patienten, bei denen eine mittelschwere bis schwere Intoxikation zu erwarten ist, sollten in einer hochmedizinischen Umgebung beobachtet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
C08CA13
Selektiver Calciumkanalblocker, mit vorwiegender Gefässwirkung
Wirkungsmechanismus
Lercanidipin ist ein Calciumantagonist aus der Dihydropyridingruppe und hemmt den transmembranösen Calciumeinstrom in den Herzmuskel und die glatte Muskulatur. Der Mechanismus der antihypertensiven Wirkung ist auf eine direkte relaxierende Wirkung auf die glatte Gefässmuskulatur zurückzuführen, wodurch insgesamt der periphere Widerstand herabgesetzt wird.
Pharmakodynamik
Trotz seiner kurzen pharmakokinetischen Plasmahalbwertszeit besitzt Lercanidipin aufgrund seines hohen Membranverteilungskoeffizienten eine verlängerte antihypertensive Wirkung. Es hat wegen seiner hohen vaskulären Selektivität keine negativ-inotrope Wirkung. Da die durch Lercanidipin bewirkte Gefässerweiterung graduell eintritt, wurde bei hypertonen Patienten nur in seltenen Fällen eine akute Hypotonie mit Reflextachykardie beobachtet.
Die antihypertensive Wirkung beruht wie bei anderen asymmetrischen 1,4-Dihydropyridinen hauptsächlich auf dem (S)-Enantiomer.
Klinische Wirksamkeit
Zusätzlich zu den zur Stützung der therapeutischen Indikationen durchgeführten klinischen Studien wurde in einer weiteren kleinen, unkontrollierten aber randomisierten Studie an Patienten mit schwerer Hypertonie (mittlerer diastolischer Blutdruck ± SD 114,5 ± 3,7 mmHg) gezeigt, dass sich bei 40% der 25 Patienten mit einmal täglich 20 mg und bei 56% der 25 Patienten mit zweimal täglich 10 mg Lercanidipin der Blutdruck normalisierte (DBP ≤90 mmHg am Ende einer 60tägigen Behandlung). In einer placebo-kontrollierten, randomisierten Doppelblindstudie an Patienten mit isolierter systolischer Hypertonie führte Lercanidipin zur Senkung des mittleren systolischen Blutdrucks von 172,6 ± 5,6 mmHg auf 140,2 ± 8,7 mmHg.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung von 10–20 mg wird Lercanidipin vollständig resorbiert, und Plasmaspitzenspiegel von 3,30 ± 2,09 ng/ml bzw. 7,66 ± 5,90 ng/ml treten etwa 1,5–3 Stunden nach Verabreichung auf. Die Plasmaspiegel von Lercanidipin zeigen keine direkte Dosislinearität (nicht-lineare Kinetik). Nach 10, 20, oder 40 mg wurden Plasmaspitzenspiegel im Verhältnis 1:3:8 und AUC-Werte im Verhältnis 1:4:18 beobachtet. Dies deutet auf eine progressive Sättigung des First-pass Metabolismus hin. Demgemäss erhöht sich die Verfügbarkeit bei zunehmender Dosis.
Die beiden Enantiomere von Lercanidipin zeigen ein ähnliches Profil der Plasmaspiegel: die Zeit bis zum Erreichen der Plasmaspitzenspiegel und die Halbwertszeit für die Ausscheidung sind für beide Enantiomere gleich, Plasmaspitzenkonzentrationen und AUC sind im Durchschnitt für das (S)-Enantiomer 1,2fach grösser. In vivo wurde keine Interkonversion der Enantiomere beobachtet.
Aufgrund des hohen First-Pass-Metabolismus beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei Patienten, die Lercanidipin zusammen mit einer Mahlzeit einnahmen, ca. 10%. Bei gesunden nüchternen Probanden ist die Bioverfügbarkeit auf ein Drittel dieses Wertes reduziert.
Die orale Verfügbarkeit von Lercanidipin erhöht sich um das 4fache, wenn Lercanidipin bis zu 2 Stunden nach einer fettreichen Mahlzeit eingenommen wird. Die Erfahrung zeigt dennoch, dass die Einnahmezeit in Bezug auf das Frühstück die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels nicht beeinflusst.
Distribution
Die Verteilung des Wirkstoffs aus dem Plasma ins Gewebe und in die Organe erfolgt schnell und ausgeprägt.
Die Serumproteinbindung beträgt über 98%. Da die Plasmaproteinspiegel bei Patienten mit schweren Nieren- oder Leberfunktionsstörungen herabgesetzt sind, kann der freie Anteil des Arzneimittels erhöht sein.
Metabolismus
Lercanidipin-Mepha wird extensiv durch CYP3A4 metabolisiert. In Urin und Faeces findet sich kein unveränderter Wirkstoff. Lercanidipin wird vorwiegend in inaktive Metaboliten umgewandelt und ca. 50% der Dosis werden im Urin ausgeschieden.
In-vitro-Versuche mit menschlichen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Lercanidipin in gewissem Masse hemmend auf CYP3A4 und CPY2D6 wirkt, wenn Konzentrationen zugrunde gelegt werden, die dem 160fachen bzw. 40fachen der Plasmaspitzenspiegel nach einer Dosis von 20 mg entsprechen.
Ausserdem ergaben Interaktionsstudien beim Menschen, dass Lercanidipin die Plasmaspiegel von Midazolam, einem typischen Substrat von CYP3A4, oder von Metoprolol, einem typischen Substrat von CYP2D6, nicht beeinflusste. Eine Hemmung der Biotransformation von Arzneistoffen, die durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert werden, ist daher durch therapeutische Dosen von Lercanidipin nicht zu erwarten.
Elimination
Die Elimination erfolgt hauptsächlich durch Biotransformation.
Es wurde eine mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von 8–10 Stunden ermittelt; aufgrund der hohen Bindung an die Lipidmembran dauert die therapeutische Wirksamkeit 24 Stunden an. Nach wiederholter Anwendung wurde keine Kumulation beobachtet.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Lercanidipin waren bei älteren Patienten und Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung vergleichbar mit den im Allgemeinen vorgefundenen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten fanden sich höhere Plasmaspiegel (um ca. 70%). Bei mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung ist die systemische Bioverfügbarkeit wahrscheinlich erhöht, da Lercanidipin in der Leber metabolisiert wird.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologische Studien an Tieren haben keine Wirkungen auf das autonome Nervensystem, das ZNS oder auf Magen-Darm-Funktionen bei antihypertensiven Dosen ergeben.
Die relevanten Wirkungen, die in Langzeitstudien an Ratten und Hunden beobachtet wurden, standen direkt oder indirekt in Zusammenhang mit den bekannten Wirkungen von hochdosierten Calciumantagonisten und äusserten sich vorwiegend in überhöhter pharmakodynamischer Aktivität.
Lercanidipin war nicht mutagen, und es gab keine Hinweise auf ein karzinogenes Potential. Die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsleistung bei Ratten wurde von der Behandlung mit Lercanidipin nicht beeinflusst.
Es gab keinen Hinweis auf teratogene Wirkungen bei Ratten und Kaninchen, jedoch führte Lercanidipin bei Ratten in hohen Dosen zu Prä- und Postimplantationsverlusten sowie zu einer Verzögerung der Fötalentwicklung.
Die Anwendung von Lercanidipinhydrochlorid in hohen Dosen (12 mg/kg/Tag) während der Wehen führte zu Dystokie.
Die Distribution von Lercanidipin und/oder seinen Metaboliten in trächtigen Tieren und der Übergang in die Muttermilch sind nicht untersucht worden.
Die Metaboliten wurden nicht in separaten Toxizitätsstudien untersucht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung und nicht über 25°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65579 (Swissmedic).

Packungen

Lercanidipin-Mepha 10 mg (mit Bruchrille, teilbar): Packungen mit 30 und 100 Lactab (B)
Lercanidipin-Mepha 20 mg (mit Bruchrille, teilbar): Packungen mit 30 und 100 Lactab (B)

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Dezember 2018.
Interne Versionsnummer: 3.2

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