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Information for professionals for Uptravi®:Actelion Pharmaceuticals Ltd
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Selexipagum.
Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 200, 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 und 1600 µg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei Patienten mit fortgeschrittener funktioneller Einschränkung (NYHA-Funktionsklassen III/IV) zur Verzögerung der Krankheitsprogression.

Dosierung/Anwendung

Uptravi ist wirksam in Kombination mit einem Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (ERA) bzw. einem Phosphodiesterase-5 (PDE-5)-Inhibitor oder in einer Dreifachkombination mit einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor oder als Monotherapie.
Die Filmtabletten werden morgens und abends oral eingenommen.
Es wird empfohlen, Uptravi mit einer Mahlzeit einzunehmen.
Die Tabletten sollten nicht zerteilt, zerstossen oder gekaut werden und sind mit etwas Wasser einzunehmen.
Individualisierte Dosistitration
Ziel ist es, für jeden einzelnen Patienten die individuell geeignete Dosis (die individualisierte Erhaltungsdosis) zu erreichen.
Die empfohlene Startdosis von Uptravi beträgt 200 µg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden. Die Dosis wird normalerweise in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg zweimal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, oder bis zum Erreichen der Höchstdosis von 1600 µg zweimal täglich erhöht. Es wird empfohlen, während der Dosistitration die Behandlung nicht aufgrund von zu erwartenden pharmakologischen Nebenwirkungen abzubrechen, da diese normalerweise vorübergehend sind oder symptomatisch behandelt werden können. Wenn ein Patient eine Dosis erreicht, die er nicht tolerieren kann, sollte die Dosierung auf die vorherige Dosisstufe reduziert werden.
Individualisierte Erhaltungsdosis
Die während der Dosistitration höchste tolerierte Dosis sollte beibehalten werden. Falls die Behandlung mit einer bestimmten Dosierung im Lauf der Zeit weniger gut toleriert wird, sollte eine symptomatische Behandlung oder eine Reduzierung der Dosierung auf die nächstgeringere Dosisstufe erwogen werden.
Unterbrechung und Abbruch der Behandlung
Falls eine Dosis des Arzneimittels versehentlich ausgelassen wird, sollte die Einnahme so bald wie möglich nachgeholt werden. Die ausgelassene Dosis sollte nicht nachgeholt werden, wenn es allmählich Zeit für die nächste planmässige Dosis ist (innerhalb ungefähr 6 Stunden).
Falls die Behandlung 3 Tage oder länger unterbrochen wird, sollte die Behandlung mit Uptravi mit einer niedrigeren Dosierung wieder aufgenommen und anschliessend hochtitriert werden.
Dosierung bei Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) liegen keine Erfahrungen mit Uptravi vor. Deshalb sollte Uptravi diesen Patienten nicht verabreicht werden.
Bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse B) ist die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten erhöht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Bei diesen Patienten sollte die Startdosis 200 µg einmal täglich betragen. Die Dosis sollte in wöchentlichen Intervallen schrittweise um jeweils 200 µg einmal täglich bis zum Auftreten von unerwünschten pharmakologischen Wirkungen, die nicht toleriert oder medizinisch behandelt werden können, erhöht werden.
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (d.h. Child-Pugh-Klasse A) ist keine Anpassung des Dosierungsschemas erforderlich.
Dosierung bei Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1.73 m2) ist keine Veränderung der Startdosis erforderlich; jedoch ist während der Dosistitration Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Anpassung des Dosierungsschemas erforderlich.
Bei Patienten unter Dialyse liegen keine Erfahrungen mit Uptravi vor. Deshalb sollte Uptravi diesen Patienten nicht verabreicht werden.
Dosierung bei der gleichzeitigen Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Dosierung bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Anpassung des Dosierungsschemas erforderlich.
Bei Patienten über 75 Jahre liegt beschränkte klinische Erfahrung vor. Deshalb ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Uptravi bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht gezeigt.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
·Gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hyperthyreoidismus
Unter Behandlung mit Uptravi und anderen Prostazyklin-Rezeptor-Agonisten wurde das Auftreten von Hyperthyreoidismus beobachtet. Bei gegebener klinischer Indikation werden Schilddrüsenfunktionstests empfohlen.
Pulmonale Venenverschlusskrankheit
Bei Auftreten von Anzeichen eines Lungenödems sollte die Möglichkeit einer begleitenden pulmonalen Venenverschlusskrankheit in Betracht gezogen werden. Wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Uptravi zu beenden.

Interaktionen

Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit durchlaufen einen oxidativen Metabolismus, welcher hauptsächlich durch CYP2C8 und in einem geringeren Ausmass auch durch CYP3A4 katalysiert wird. Die Glucuronidierung des aktiven Metaboliten wird durch UGT1A3 und UGT2B7 katalysiert. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind Substrate von OATP1B1 und OATP1B3. Selexipag ist ein schwaches Substrat der P-gp Effluxpumpe. Der aktive Metabolit ist ein schwaches Substrat des Transporters Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP).
Selexipag und sein aktiver Metabolit bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen weder eine Hemmung noch eine Induktion der P450-Enzyme. Selexipag und sein aktiver Metabolit hemmen Transportproteine nicht.
Spezifische Untersuchungen zu Interaktionen mit anderen Arzneimitteln haben Folgendes ergeben:
PAH-Therapien: In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH resultierte bei kombinierter Gabe sowohl mit einem ERA als auch einem PDE-5-Inhibitor eine um 30% erniedrigte Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten.
Antikoagulantien oder Thrombozytenaggregationshemmer: Selexipag hemmt die Thrombozytenaggregation in vitro. In der placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde unter Selexipag, auch bei gleichzeitiger Gabe von Selexipag und Antikoagulantien (wie Heparin oder Antikoagulantien vom Coumarin-Typ) oder Thrombozytenaggregationshemmern, kein erhöhtes Blutungsrisiko im Vergleich zu Placebo beobachtet. In einer Studie bei gesunden Probanden verursachte Selexipag (400 µg zweimal täglich) keine Veränderung der Exposition gegenüber S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) oder R-Warfarin (CYP3A4-Substrat) nach einer Einzelgabe von 20 mg Warfarin. Selexipag hatte keinen Einfluss auf die pharmakodynamische Wirkung von Warfarin auf die Internationale Normalisierte Ratio. Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde durch Warfarin nicht beeinflusst.
Transporter Inhibitoren (Lopinavir/Ritonavir): Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von OATP (OATP1B1 und OATP1B3) und P-gp, stieg die Selexipag-Exposition auf ungefähr das Doppelte an, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. Da die pharmakologischen Wirkungen grösstenteils auf dem aktiven Metaboliten basieren, ist dieser Effekt nicht klinisch relevant.
Starke Inhibitoren von CYP2C8: Die gleichzeitige Anwendung von Selexipag und Gemfibrozil, einem starken Inhibitor von CYP2C8, verursachte einen ausgeprägten (11-fachen) Anstieg der Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag. Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi und starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Gemfibrozil) ist daher kontraindiziert.
Clopidogrel: Die gleichzeitige Anwendung von Uptravi mit Clopidogrel (Initialdosis von 300 mg oder Erhaltungsdosis von 75 mg einmal täglich), einem mässig starken Inhibitor von CYP2C8, hatte keinen relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Selexipag (<1.5 und ~1.1-facher Anstieg nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis von Clopidogrel) und erhöhte die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Uptravi ungefähr 2.2- bis 2.7-fach nach der Initialdosis bzw. der Erhaltungsdosis.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 (z.B. Clopidogrel, Deferasirox, Teriflunomid) soll Uptravi nur einmal täglich verabreicht werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken Inhibitoren von CYP2C8 gestoppt wird, soll Uptravi wieder zweimal täglich verabreicht werden.
Rifampicin: Unter der Gabe von 600 mg Rifampicin einmal täglich, einem Induktor von CYP2C8 und UGT-Enzymen, veränderte sich die Exposition gegenüber Selexipag nicht, wohingegen die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um die Hälfte vermindert war. Eine Dosisanpassung von Uptravi kann erforderlich sein.
Midazolam: Im Steady-State, nach Hochtitration von Selexipag auf zweimal täglich 1600 μg, veränderte sich die Exposition gegenüber Midazolam, einem sensitiven intestinalen und hepatischen CYP3A4 Substrat, oder seinem Metaboliten, 1-Hydroxymidazolam, nicht. Die gleichzeitige Anwendung von Selexipag mit CYP3A4 Substraten erfordert keine Dosisanpassung.
Inhibitoren oder Induktoren von UGT1A3 und UGT2B7: Der Einfluss von Inhibitoren (z.B. Valproinsäure, Probenecid und Fluconazol) auf die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde nicht in klinischen Studien untersucht. Ihre gleichzeitige Anwendung mit Selexipag sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen, da eine pharmakokinetische Wechselwirkung nicht ausgeschlossen werden kann.
Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4: Unter der Gabe von 400/100 mg Lopinavir/Ritonavir zweimal täglich, einem starken Inhibitor von CYP3A4, stieg die Exposition gegenüber Selexipag auf ungefähr das Doppelte, wohingegen sich die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten von Selexipag nicht veränderte. In Anbetracht der 37-fach stärkeren Wirksamkeit des aktiven Metaboliten ist dieser Effekt nicht klinisch relevant. Dass ein starker Inhibitor von CYP3A4 keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten zeigt, deutet darauf hin, dass der CYP3A4-Eliminationsweg für die Elimination des aktiven Metaboliten nicht von Bedeutung ist. Daher werden durch Induktoren von CYP3A4 keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik des aktiven Metaboliten erwartet.
Hormonelle Kontrazeptiva: Spezifische Arzneimittelinteraktionsstudien mit hormonellen Kontrazeptiva wurden nicht durchgeführt. Da Selexipag die Exposition gegenüber den CYP3A4-Substraten Midazolam und R-Warfarin und dem CYP2C9 Substrat S-Warfarin nicht beeinflusste, wird keine Minderung der Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva erwartet.
Pharmakodynamische Interaktionen: Blutdruckabfall kann auftreten, wenn Uptravi mit Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren verabreicht wird.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Zur Anwendung von Uptravi bei schwangeren Frauen liegen nur begrenzte Daten vor.
Tierexperimentelle Studien zeigten keine direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
Als Vorsichtsmassnahme sollte die Anwendung von Uptravi während der Schwangerschaft vermieden werden, sofern die Anwendung nicht eindeutig erforderlich ist.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Selexipag oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergeht.
Bei Ratten werden Selexipag bzw. seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden.
Das Stillen wird während der Behandlung mit Uptravi nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Uptravi auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit Maschinen zu bedienen kann infolge unerwünschter Wirkungen wie beispielsweise Kopfschmerzen oder niedrigem Blutdruck beeinträchtigt sein.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit den pharmakologischen Wirkungen von Uptravi sind Kopfschmerzen, Diarrhö, Übelkeit und Erbrechen, Kieferschmerzen, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten, Flushing und Arthralgie. Diese Wirkungen treten während der Titrationsphase häufiger auf. Die meisten dieser Wirkungen sind leicht bis mittelschwer.
Die Sicherheit von Selexipag wurde in einer placebokontrollierten Phase-3-Langzeitstudie bei 1156 Patienten mit symptomatischer PAH beurteilt. Die mittlere Behandlungsdauer betrug bei den Patienten, die Selexipag erhielten, 76,4 Wochen (Median: 70,7 Wochen) im Vergleich zu 71,2 Wochen (Median: 63,7 Wochen) bei Patienten, die Placebo erhielten. Die Expositionsdauer gegenüber Selexipag betrug bis zu 4,2 Jahre.
In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Zusammenhang mit Selexipag während der gesamten Behandlungsphase in dieser Studie dargestellt.
Die Häufigkeit wird innerhalb der einzelnen Systemorganklassen gemäss folgender Definition angegeben:
sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000) und sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 1: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen*

Doppelblind PAH
GRIPHON

Systemorganklasse

Selexipag
N = 575

Placebo
N = 577

Häufigkeitskategorie

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie

8% (48)

5% (31)

Häufig

Verringerte Hämoglobinwerte**

9% (48)

5% (28)

Häufig

Erkrankungen des Nervensystems

Kopfschmerzen

65% (375)

32% (182)

Sehr häufig

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhö

42% (244)

18% (106)

Sehr häufig

Übelkeit

33% (192)

18% (105)

Sehr häufig

Erbrechen

18% (104)

9% (49)

Sehr häufig

Bauchschmerzen

8% (48)

6% (33)

Häufig

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

6% (34)

3% (19)

Häufig

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Kieferschmerzen

26% (148)

6% (33)

Sehr häufig

Schmerzen in den Extremitäten

17% (97)

8% (44)

Sehr häufig

Myalgie

16% (92)

6% (34)

Sehr häufig

Arthralgie

11% (62)

8% (44)

Sehr häufig

Gefässerkrankungen

Flushing

12% (70)

5% (28)

Sehr häufig

Hypotonie

5% (29)

3% (18)

Häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Hautausschlag

11% (64)

8% (48)

Sehr häufig

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Schmerzen

3% (18)

1% (3)

Häufig

Endokrine Erkrankungen

Hyperthyreoidismus

1% (8)

(0)

Häufig

* Die bei >3% in der aktiven Gruppe vs Placebo häufiger auftraten und/oder
durch Laborbefunde bestätigt wurden und/oder
wenn die Nebenwirkung mit der Pharmakologie des Wirkstoffes übereinstimmte und daher ein Kausalzusammenhang zumindest möglich war.
** % (n) Patienten mit gemeldeten therapiebedingten Hämoglobin-Laborwerten unter 100 g/L
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit der Dosistitration und der Erhaltungstherapie
Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit der pharmakologischen Wirkung von Selexipag wurden häufig beobachtet, insbesondere während der Phase der individualisierten Dosistitration. Die placebokorrigierten Häufigkeiten während der Titrations- bzw. Erhaltungsphase waren: Kopfschmerzen (36 bzw. 20%), Diarrhö (24 bzw. 16%), Kieferschmerzen (22 bzw. 17%), Übelkeit (16 bzw. 10%), Myalgie (10 bzw. 6%), Erbrechen (10 bzw. 2%), Schmerzen in den Extremitäten (9 bzw. 7%), Flushing (7 bzw. 7%) und Arthralgie (2 und 4%). Diese Wirkungen sind normalerweise vorübergehend oder können symptomatisch behandelt werden.
Veränderungen der Blutwerte
Hämoglobinwertabnahme
In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH betrugen die mittleren absoluten Veränderungen des Hämoglobinwertes bei den regulären Visiten gegenüber dem Ausgangswert in der Selexipag-Gruppe −0,34 bis −0,02 g/dl im Vergleich zu −0,05 bis 0,25 g/dl in der Placebogruppe. Bei 8,6% der mit Selexipag behandelten Patienten und 5,0% der mit Placebo behandelten Patienten wurde eine Abnahme der Hämoglobinkonzentration gegenüber dem Ausgangswert auf unter 10 g/dl berichtet.
Schilddrüsenfunktionstests
In einer placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PAH wurde in der Selexipag-Gruppe bei den meisten Visiten eine Abnahme der medianen Thyreotropin (TSH)-Konzentration (bis zu −0,3 mU/l gegenüber einem medianen Ausgangswert von 2,5 mU/l) beobachtet. In der Placebogruppe waren geringfügige Veränderungen der Medianwerte erkennbar. In keiner der beiden Gruppen traten Veränderungen der Trijodthyronin- oder Thyroxinwerte auf.

Überdosierung

Es wurden vereinzelte Fälle von Überdosierungen von bis zu 3200 µg berichtet. Als einzige Folge bei Überdosierung wurde leichte vorübergehende Übelkeit berichtet. Je nach Bedarf sind unterstützende Massnahmen einzuleiten.
Die Wirksamkeit einer Dialyse ist unwahrscheinlich, da Selexipag und sein aktiver Metabolit in hohem Masse an Proteine gebunden werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC27
Wirkungsmechanismus
Die vasoprotektiven Wirkungen von Prostazyklin (PGI2) werden durch den Prostazyklin-Rezeptor (IP-Rezeptor) vermittelt. Eine verminderte Expression von IP-Rezeptoren und eine verminderte Synthese von Prostazyklin tragen zur Pathophysiologie der PAH bei.
Selexipag ist ein oral wirksamer selektiver IP-Rezeptor-Agonist, der sich strukturell und pharmakologisch von Prostazyklin und dessen Analoga unterscheidet. Selexipag wird durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert, welcher ungefähr 37-fach potenter als Selexipag ist. Selexipag und sein aktiver Metabolit sind hochaffine IP-Rezeptor-Agonisten mit einer hohen Selektivität für den IP-Rezeptor gegenüber anderen Prostanoid-Rezeptoren (EP1-EP4, DP, FP und TP). Selektivität gegenüber EP1, EP3, FP und TP ist wichtig, da es sich bei diesen Rezeptoren um gut beschriebene kontraktile Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt und in Blutgefässen handelt. Selektivität gegenüber EP2, EP4 und DP1 ist wichtig, da diese Rezeptoren immunsuppressive Wirkungen vermitteln.
Die Stimulation des IP-Rezeptors durch Selexipag und den aktiven Metaboliten ruft sowohl vasodilatatorische als auch antiproliferative und antifibrotische Wirkungen hervor. In einem PAH-Modell der Ratte verbesserte Selexipag hämodynamische Parameter und beugte kardialem und pulmonalem Remodelling vor. Bei diesen PAH-Ratten korrelieren die durch Selexipag hervorgerufenen pulmonalen und peripheren Vasodilatationen. Daraus kann geschlossen werden, dass die periphere Vasodilatation die pulmonalen pharmakodynamischen Wirkungen widerspiegelt. Selexipag verursacht keine Desensibilisierung des IP-Rezeptors in vitro und keine Tachyphylaxie in einem Modell bei Ratten.
PAH-Patienten weisen unterschiedliche Grade der IP-Rezeptorexpression auf. Interindividuelle Unterschiede der Erhaltungsdosis von Selexipag können auf unterschiedliche Grade der IP-Rezeptorexpression zurückzuführen sein.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
In einer umfassenden QT-Studie bei gesunden Probanden zeigten wiederholte Dosen von 800 und 1600 µg Selexipag zweimal täglich keine Wirkung auf die kardiale Repolarisation (QTc-Intervall) oder Erregungsleitung (PR- und QRS-Intervall) und hatten eine geringgradige beschleunigende Wirkung auf die Herzfrequenz.
Pulmonale Hämodynamik
In einer doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie wurden hämodynamische Parameter nach 17-wöchiger Behandlung bei Patienten mit PAH WHO FC II–III untersucht, die gleichzeitig ERA und/oder PDE-5-Inhibitoren erhielten. Patienten, bei welchen Selexipag bis zu einer individuell tolerierten Dosis hochtitriert wurde (in Schritten von 200 µg zweimal täglich bis zu einer Dosis von 800 µg zweimal täglich; N = 33), erreichten eine statistisch signifikante mittlere Reduktion des pulmonalen Gefässwiderstandes von 30,3% (95%-Konfidenzintervall [KI] −44,7%, −12,2%; P = 0,0045) und einen Anstieg des kardialen Index (medianer Behandlungseffekt) von 0,41 l/min/m2 (95%-KI: 0,10, 0,71) im Vergleich zu Placebo (N = 10).
Klinische Wirksamkeit
Wirksamkeit bei Patienten mit PAH
Die Wirkung von Selexipag auf die Progression der PAH wurde in einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Phase-3-Langzeitstudie (maximale Expositionsdauer ungefähr 4,2 Jahre) mit Parallelgruppen bei 1156 Patienten mit symptomatischer [WHO FC I–IV] PAH gezeigt. Die Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit Placebo (N = 582) oder Selexipag (N = 574) zweimal täglich zugeteilt. Die Dosis wurde in wöchentlichen Abständen um jeweils 200 µg zweimal täglich zur Bestimmung der individualisierten Erhaltungsdosis (200–1600 µg zweimal täglich) erhöht.
Primärer Endpunkt der Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines Morbiditäts- oder Mortalitätsereignisses bis zum Ende der Behandlung, definiert als zusammengesetzter Endpunkt aus Tod (alle Ursachen) oder Krankenhauseinweisung aufgrund PAH oder Progression der PAH, die eine Lungentransplantation oder atriale Ballonseptostomie oder die Einleitung einer parenteralen Prostanoidtherapie oder chronischen Sauerstofftherapie erforderlich machte, oder andere Ereignisse einer Krankheitsprogression (bei Patienten der modifizierten New York Heart Association [NYHA] / WHO FC II oder III zu Beginn der Studie), bestätigt durch eine Verringerung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert (≥15%) und Verschlechterung der NYHA/WHO FC oder (bei Patienten der modifizierten NYHA/WHO FC III oder IV zu Beginn der Studie) bestätigt durch eine Verringerung der 6-MWD gegenüber dem Ausgangswert (≥15%) und Bedarf für eine zusätzliche PAH-spezifische Therapie.
Alle Ereignisse wurden von einem gegenüber der Behandlungszuweisung verblindeten unabhängigen Bewertungsgremium (Adjudication Committee) bestätigt.
Das mittlere Alter der Patienten betrug 48,1 Jahre (Bereich: 18–80 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war kaukasischer Abstammung (65,0%) und weiblich (79,8%).17.9% der Patienten waren ≥65 und 1.1% ≥75 Jahre alt. Zu Beginn der Studie gehörten rund 1%, 46%, 53% bzw. 1% der Patienten der WHO FC I, II, III bzw. IV an.
Die häufigste Ätiologie in der Studienpopulation war eine idiopathische oder hereditäre PAH (58%), gefolgt von PAH infolge Bindegewebserkrankungen (29%), PAH im Zusammenhang mit einfach korrigierten kongenitalen Herzerkrankungen (10%) und PAH im Zusammenhang mit anderen Ätiologien (Arzneimittel und Toxine [2%] sowie HIV [1%]).
Zu Beginn der Studie wurden die meisten der in die Studie aufgenommenen Patienten (80%) mit einer spezifischen PAH-Therapie, entweder mit einem ERA (15%) oder einem PDE-5-Inhibitor (32%) oder einem ERA und einem PDE-5-Inhibitor (33%), in stabiler Dosierung behandelt.
Die mediane doppelblinde Gesamtbehandlungsdauer betrug 63,7 Wochen in der Placebogruppe und 70,7 Wochen in der mit Selexipag behandelten Gruppe.
Die Behandlung mit 200–1600 µg Selexipag zweimal täglich resultierte in einer Reduktion des Auftretens von Morbiditäts- oder Mortalitätsereignissen bis zu 7 Tagen nach der letzten Dosis um 40% (Hazard-Ratio [HR] 0,60; 99%-KI 0,46–0,78; einseitiger Log-Rank-p-Wert <0,0001) im Vergleich zu Placebo. Die vorteilhafte Wirkung von Selexipag war vorrangig einer Verringerung der Krankenhauseinweisungen aufgrund PAH und anderer Ereignisse der Krankheitsprogression zuzuschreiben. (Tabelle 2)
Tabelle 2: Primärer Endpunkt und seine Komponenten in GRIPHON

UPTRAVI
N=574

Placebo
N=582

Hazard Ratio
(99% CI)

P-Wert

n

%

n

%

Primäre Endpunktereignisse bis zum Therapieende

Alle primären Endpunktereignisse

155

27.0

242

41.6

0.60
[0.46,0.78]

<0.0001

Als erstes Ereignis:

·Hospitalisierung aufgrund der PAH

78

13.6

109

18.7

·Andere Krankheitsprogression (Abnahme der 6MWD plus Verschlechterung der Funktionsklasse oder Bedarf für eine andere Therapie)

38

6.6

100

17.2

·Tod

28

4.9

18

3.1

·Parenterale Prostanoid- oder chronische Sauerstofftherapie

10

1.7

13

2.2

·Bedarf für eine Lungentransplantation oder atriale Ballonseptostomie aufgrund Verschlechterung der PAH

1

0.2

2

0.3

Es ist nicht bekannt, ob das Mehr an Todesfällen in der Selexipag-Gruppe im Zusammenhang mit dem Medikament steht, da es so wenige Todesfälle gab und sich das Ungleichgewicht in GRIPHON erst nach 18 Monaten Studiendauer zeigte.
Der beobachtete Effekt von Selexipag im Vergleich zu Placebo hinsichtlich des primären Endpunkts war unabhängig von der erreichten individuellen Erhaltungsdosis (IED):
IED 200 bis 400 µg zweimal täglich (23.2% der Patienten): HR 0.60 (95% KI: 0.41, 0.88, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0.0038).
IED 600-1000 µg zweimal täglich (31.4% der Patienten): HR 0.53 (95% KI: 0.38, 0.72, einseitiger Log-Rank p-Wert <0,0001).
IED 1200-1600 µg zweimal täglich (42.9% der Patienten): HR 0.64 (95% KI: 0.49, 0.82, einseitiger Log-Rank p-Wert = 0,0002).
Die Wirksamkeit von Selexipag auf den primären Endpunkt war konsistent in alle Subgruppen nachzuweisen (Alter, Geschlecht, Rasse, Ätiologie, geographische Region, WHO FC) und als Monotherapie oder in Kombination mit einem ERA oder PDE-5- Hemmer oder Dreifachkombination mit einem ERA und einem PDE-5 Hemmer.
Symptomatischer Endpunkt
Als ein sekundärer Endpunkt wurde die körperliche Belastungsfähigkeit beurteilt. Die Behandlung mit Selexipag bewirkte eine placebokorrigierte mediane Verlängerung der zum Trough-Zeitpunkt (d.h. etwa 12 Stunden nach Dosisgabe) gemessenen 6-MWD in Woche 26 um 12 Meter (99%-KI 1–24, einseitiger p-Wert = 0,0027). Bei Patienten ohne PAH-spezifische Begleittherapie betrug der zum Trough-Zeitpunkt gemessene Behandlungseffekt 34 Meter (99%-KI 10–63).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten wurde vorrangig bei gesunden Probanden untersucht. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten war sowohl nach Einzelgabe von Dosen bis zu 800 µg als auch nach Mehrfachgabe von Dosen bis zu 1800 µg zweimal täglich dosisproportional. Nach Mehrfachgabe wurden Steady-State-Bedingungen von Selexipag und dem aktiven Metaboliten innerhalb von 3 Tagen erreicht. Nach Mehrfachgabe trat keine Akkumulation der Ausgangssubstanz oder des aktiven Metaboliten auf.
Die interindividuelle Variabilität der Exposition (Bereich unter der Kurve über einem Dosierungsintervall) im Steady-State betrug bei gesunden Probanden 43% für Selexipag bzw. 39% für den aktiven Metaboliten. Die intraindividuelle Variabilität der Exposition betrug 24% für Selexipag bzw. 19% für den aktiven Metaboliten.
Die Exposition gegenüber Selexipag und dem aktiven Metaboliten im Steady-State war zwischen PAH-Patienten und gesunden Probanden vergleichbar. Die Pharmakokinetik von Selexipag und dem aktiven Metaboliten wurde bei PAH-Patienten nicht durch den Schweregrad der Erkrankung beeinflusst und veränderte sich nicht mit der Zeit.
Absorption
Selexipag wird rasch absorbiert und durch Carboxylesterasen zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert.
Die beobachteten maximalen Plasmakonzentrationen von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten werden nach oraler Gabe innerhalb 1–3 Std. bzw. 3–4 Std. erreicht.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Selexipag beträgt etwa 49%. Bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme war die Exposition gegenüber Selexipag nach einer Einzeldosis von 400 µg bei Probanden kaukasischer Abstammung um 10% erhöht, bei japanischen Probanden dagegen um 15% verringert, während die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten um 27% (Probanden kaukasischer Abstammung) bzw. 12% (japanische Probanden) verringert war. Bei Gabe im Nüchternzustand berichteten mehr Probanden über unerwünschte Ereignisse als nach Gabe im postprandialen Zustand.
Distribution
Selexipag und sein aktiver Metabolit werden in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden (zu etwa 99% insgesamt und in gleichem Ausmass an Albumin und saures Alpha-1-Glycoprotein).
Das Verteilungsvolumen von Selexipag im Steady-State beträgt 11,7 l.
Metabolismus
Selexipag wird durch Carboxylesterasen in der Leber und im Darm zu seinem aktiven Metaboliten hydrolysiert. Ein hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringerem Ausmass auch durch CYP3A4 katalysierter oxidativer Metabolismus führt zur Bildung von hydroxylierten und dealkylierten Produkten. UGT1A3 und UGT2B7 sind an der Glucuronidierung des aktiven Metaboliten beteiligt. Mit Ausnahme des aktiven Metaboliten überschreitet keiner der zirkulierenden Metaboliten im humanen Plasma 3% des gesamten arzneimittelbezogenen Materials.
Nach oraler Gabe ist sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten die Exposition im Steady-State gegenüber dem aktiven Metaboliten ungefähr drei- bis viermal so hoch wie gegenüber der Ausgangssubstanz.
Elimination
Die Elimination von Selexipag erfolgt vorrangig über den Metabolismus bei einer mittleren terminalen Halbwertszeit von 0,8–2,5 Std. Der aktive Metabolit hat eine Halbwertszeit von 6,2–13,5 Std. Die Gesamtkörperclearance von Selexipag beträgt 17.9 l/Std. Die Ausscheidung war bei gesunden Probanden 5 Tage nach der Gabe vollständig erfolgt und geschah hauptsächlich über die Fäzes (etwa 93% der verabreichten Dosis) im Vergleich zu 12% über den Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Sowohl bei gesunden Probanden als auch bei PAH-Patienten wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Geschlechts, der ethnischen Zugehörigkeit, des Alters oder des Körpergewichts auf die Pharmakokinetik von Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.
Niereninsuffizienz
Bei Personen mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate <30 ml/min/1,73 m2) wurde ein 1,4- bis 1,7-facher Anstieg der Exposition (maximale Plasmakonzentration und Bereich unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten beobachtet.
Leberinsuffizienz
Bei Personen mit leichter (Child-Pugh A) oder mittelschwerer (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz war die Exposition gegenüber Selexipag nach Gabe einer Einzeldosis von 400 µg Selexipag doppelt bzw. viermal so hoch wie bei gesunden Probanden. Die Exposition gegenüber dem aktiven Metaboliten blieb bei Personen mit leichter Leberinsuffizienz nahezu unverändert und war bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz verdoppelt. Selexipag wurde nur an zwei Personen mit schwerer (Child-Pugh C) Leberinsuffizienz verabreicht. Die Exposition gegenüber Selexipag und seinem aktiven Metaboliten war bei diesen beiden Personen mit derjenigen bei Personen mit mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) vergleichbar.
Basierend auf Daten aus Datenmodellen und Datensimulationen in einer Studie bei Personen mit eingeschränkter Leberfunktion wird bei Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) unter einmal täglicher Gabe eine etwa doppelt so hohe Exposition gegenüber Selexipag im Steady-State wie bei gesunden Probanden unter zweimal täglicher Gabe vorhergesagt. Gegenüber dem aktiven Metaboliten wird bei diesen Patienten unter einmal täglicher Gabe eine mit der bei gesunden Probanden unter zweimal täglicher Gabe vergleichbare Exposition im Steady-State vorhergesagt. Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) wiesen unter einmal täglicher Gabe vergleichbare vorhergesagte Expositionen im Steady-State wie Patienten mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion auf.

Präklinische Daten

In den Toxizitätsstudien mit wiederholter Dosisgabe an Nagetieren rief starker Blutdruckabfall als Folge der übersteigerten pharmakologischen Wirkung vorübergehende klinische Anzeichen sowie verringerte Futteraufnahme und Gewichtszunahme hervor. Bei erwachsenen und jugendlichen Hunden wurden Darm und Knochen/Knochenmark als die hauptsächlichen Zielorgane nach Behandlung mit Selexipag identifiziert. Bei unter 1 Jahr alten Hunden wurden sporadisch Darminvaginationen als Folge prostazyklinbedingter Wirkungen auf die Darmmotilität beobachtet. Diese Wirkung trat bei der fünffachen humanen Exposition (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 415-fach auf der Basis der Gesamtexposition) (aktiver Metabolit) auf. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des No-observed-adverse-Effect-Levels (NOAEL) des aktiven Metaboliten, korrigiert hinsichtlich der Differenz der Potenz am Rezeptor zwischen Mensch und Hund, entsprach dem Zweifachen (d.h. korrigiert hinsichtlich der Potenz; 180-fach auf der Basis der Gesamtexposition) der humanen Exposition unter einer Dosierung von 1600 µg Selexipag zweimal täglich. Dieser Befund wurde in den Toxizitätsstudien bei Mäusen oder Ratten nicht beobachtet. Aufgrund der speziesspezifischen Empfänglichkeit von Hunden für die Entwicklung von Darminvaginationen und des Sicherheitsabstands wird diese Beobachtung als nicht relevant für erwachsene Menschen erachtet.
Gesteigerte Knochenossifikation und damit einhergehende Veränderungen des Knochenmarks in Studien an Hunden werden der Aktivierung von EP4-Rezeptoren beim Hund zugeschrieben. Da humane EP4-Rezeptoren durch Selexipag oder seinen aktiven Metaboliten nicht aktiviert werden, handelt es sich um eine speziesspezifische und daher für den Menschen nicht relevante Wirkung.
Selexipag und der aktive Metabolit sind auf der Basis der Gesamtevidenz aus den durchgeführten Genotoxizitätsstudien nicht genotoxisch.
In den zweijährigen Karzinogenitätsstudien verursachte Selexipag eine erhöhte Inzidenz von Schilddrüsenadenomen bei Mäusen und Leydigzelladenomen bei Ratten. Dabei handelt es sich um nagerspezifische Mechanismen. Diese Befunde wurden unter Expositionen beobachtet, die über dem 25-Fachen der Exposition beim Menschen lagen, und sind deshalb für den Menschen nicht relevant. Nach zweijähriger Behandlung wurde nur bei Ratten Tortuositas der retinalen Arteriolen festgestellt. Mechanistisch wird diese Wirkung auf die lebenslange Vasodilatation und nachfolgende Veränderungen der okulären Hämodynamik zurückgeführt. Der Sicherheitsfaktor auf der Basis des NOAELs des aktiven Metaboliten entsprach dem 35-Fachen der Exposition beim Menschen. Dieser Befund wird als speziesspezifisch angesehen.
Selexipag hat sich bei Ratten und Kaninchen als nicht teratogen erwiesen und keine Auswirkung auf die Fertilität von männlichen und weiblichen Ratten gezeigt. In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten hatte Selexipag keine Auswirkungen auf die maternale und auf den Nachwuchs bezogene reproduktive Funktion.
Selexipag und sein aktiver Metabolit haben sich in vitro als phototoxisch erwiesen. Eine speziell hierzu durchgeführte klinische Studie ergab keine Hinweise auf ein phototoxisches Potenzial von Selexipag beim Menschen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65643 (Swissmedic).

Packungen

Packungen mit 60 oder 140 (Titrationspackung) Filmtabletten zu 200 µg [B]
Packungen mit 60 Filmtabletten zu 400, 600, 800, 1000, 1200, 1400 oder 1600 µg [B]

Zulassungsinhaberin

Actelion Pharmaceuticals Ltd., 4123 Allschwil.

Stand der Information

April 2019.

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