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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XC17
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper.
Wirkungsmechanismus
Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 monoklonaler Antikörper, der an den Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) bindet. Dadurch wird dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1 Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell Aktivität, der an der Steuerung der T-Zell Immunantwort beteiligt ist. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 sind auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen und anderen Zellen der Tumorumgebung exprimiert. Durch die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 wird die T-Zell Proliferation und Zytokinsekretion gehemmt. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und potenziert so die T-Zell Aktivität, darunter auch die Antitumorimmunantwort. Die Blockierung von PD-1 zeigte in syngenen Mausmodellen ein verringertes Tumorwachstum.
Die durch die Kombination von Nivolumab (anti-PD-1) und Ipilimumab (anti-CTLA-4) vermittelte Inhibition (der T-Zell-Regulation) führt zu einer verstärkten T-Zell-Funktion, welche potenter ist als die Wirkungen jedes einzelnen Antikörpers alleine. Dies führt zu einem verbesserten antitumoralen Ansprechen. In syngenen Tumor-Mausmodellen führte die duale Blockade von PD-1 und CTLA-4 zu synergetischer antitumoraler Aktivität.
Pharmakodynamik
keine Angaben.
Atypisches Ansprechen
Atypisches Ansprechen (d.h. ein anfänglicher transienter Anstieg der Tumorgrösse oder kleine neue Läsionen innerhalb der ersten Monate, gefolgt von Tumorschrumpfung) wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten beobachtet, die Nivolumab als Monotherapie in klinischen Studien zu SCCHN, NSCLC, Melanom und RCC erhielten. Es wird empfohlen, die Behandlung mit OPDIVO oder OPDIVO in Kombination mit Ipilimumab bei klinisch stabilen Patienten, die anfängliche Hinweise auf eine Progression der Erkrankung haben, fortzusetzen, bis die Krankheitsprogression bestätigt ist.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 2232 Patienten, die mit Nivolumab Monotherapie 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 287 (12,9%) Patienten positiv. 16 Patienten (0,7%) wiesen neutralisierende Antikörper gegen Nivolumab auf.
Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 23,8-26,0%, wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 37,8%, wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern gegen Nivolumab war 0,5 -1,9% wenn 3 mg/kg Nivolumab gefolgt von 1 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde und 4,6% wenn 1 mg/kg Nivolumab gefolgt von 3 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen verabreicht wurde. Bei Patienten, bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 4,1-8,4% und von neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab 0-0,3%.
Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf einen Wirksamkeitsverlust oder Veränderungen des Toxizitätsprofils in Gegenwart von Anti-Nivolumab-Antikörpern, sowohl bei Monotherapie als auch bei der Kombination.
Klinische Wirksamkeit
Basierend auf der modellierten Beziehung zwischen Exposition und Wirksamkeit/Sicherheit, unterstützt durch limitierte klinische Daten, ergeben sich für die Nivolumab Dosierungen von 240 mg alle 2 Wochen oder 3 mg/kg alle 2 Wochen keine klinisch relevanten Unterschiede.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209057) - fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209057) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist, einschliesslich einer möglichen Erhaltungstherapie. Eine zusätzliche Linie mit TKI-Therapie war bei Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation zulässig. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Die Patienten erhielten randomisiert entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). In der Studie wurde untersucht, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit war.
Insgesamt wurden 582 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 292) oder Docetaxel (n = 290) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 21-85) mit 34% im Alter von ≥65 Jahren und 7% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (92%) und männlich (55%). Bei 39% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 62,5% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (31%) oder 1 (69%). Insgesamt 79% der Patienten waren frühere/aktive Raucher.
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 413 Ereignisse vorlagen (93% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (95,92% KI: 0,59; 0,89; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0015). Das mediane OS betrug 12,2 Monate (95% KI: 9,7; 15,0) für Nivolumab und 9,4 Monate (95% KI: 8,1; 10,7) für Docetaxel. Die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 50,5% (95% KI: 44,6; 56,1) für Nivolumab und bei 39,0% (95% KI: 33,3; 44,6) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 28,7% (95% KI: 23,6; 34,0) für Nivolumab und bei 15,8% (95% KI: 11,9; 20,3) für Docetaxel.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR betrug 19,2% (56/292, 95% KI: 14,8; 24,2) in der Nivolumab-Gruppe und 12,4% (36/290, 95% KI: 8,8; 16,8) in der Docetaxel-Gruppe (p-Wert des stratifizierten Cochran-Mantel-Haenzel-Tests: 0,0246). Es gab vier Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen Fall in der Docetaxel-Gruppe. Zur Zeit dieser Analyse sprachen 29/56 (52%) der Nivolumab-Patienten und 5/36 (14%) der Docetaxel-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen weiterhin auf die Behandlung an (laut letzter Tumor-Beurteilung vor der Zensierung). Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieb die ORR bei 19,2% für Nivolumab und bei 12,4% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 17,2 Monaten (Bereich: 1,8; 33,7+) bzw. 5,6 Monate (Bereich: 1,2+; 16,8).
Das mediane PFS betrug 2,33 Monate (95% KI: 2,17; 3,32) für Nivolumab und 4,21 Monate (95% KI: 3,45; 4,86) für Docetaxel. Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 11,9% (95% KI: 8,3; 16,2) für Nivolumab und 1,0% (95% KI: 0,2; 3,3) für Docetaxel.
Bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression in der OPDIVO-Gruppe bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Docetaxel, während das Überleben bei Patienten mit geringer oder keiner tumoralen PD-L1-Expression ähnlich wie unter Docetaxel war.
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209017) - fortgeschrittenes oder metastasiertes plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (squamous NSCLC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209017) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).
Insgesamt wurden 272 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 135) oder Docetaxel (n = 137) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 39-85) mit 44% im Alter von ≥65 Jahren und 11% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (93%) und männlich (76%). Bei 31% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 45% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (24%) oder 1 (76%).
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel mit einer Hazard Ratio von 0,59 (96,85% KI: 0,43; 0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate (95% KI: 7,3; 13,3) für Nivolumab und 6,0 Monate (95% KI: 5,1; 7,3) für Docetaxel. Die 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 42,2% (95% KI: 33,8, 50,4) für Nivolumab und bei 24,1% (95% KI: 17,3, 31,5) für Docetaxel. Die Überlebensraten nach 24 Monaten lagen bei 22,9% (95% KI: 16,2; 30,3) für Nivolumab und bei 8,0% (95% KI: 4,3; 13,3) für Docetaxel. Für die vordefinierten Grenzwerte von 1%, 5% und 10% für die Expression von PD-L1 auf der Tumorzellmembran wurden unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus ähnliche Überlebenswerte beobachtet. Der beobachtete OS-Nutzen wurde konsistent in allen Patienten-Subgruppen belegt.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (Odds Ratio: 2,64 [95% KI: 1,27; 5,49], p = 0,0083). Die bestätigte ORR betrug 27/135 (20%) in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 12/137 (8,8%) in der Docetaxel-Gruppe. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten blieben die ORR bei 20,0% für Nivolumab und bei 8,8% für Docetaxel, mit einer medianen Dauer des Ansprechens von 25,2 Monaten (Bereich: 2,9; 30,4) bzw. 8,4 Monate (Bereich: 1,4+; 18,0+).
Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 21,0% (95% KI: 14,3; 28,6) und 7,2% (95% KI: 3,4; 12,8). Die PFS-Raten nach 24 Monaten betrugen 15,6% (95% KI: 9,7; 22,7) für Nivolumab und für Docetaxel gab es nach 24 Monaten keine Patienten „at risk“, da alle Patienten entweder eine Krankheitsprogression hatten, zensiert wurden oder «Lost-to-Follow-up» waren.
Nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Dacarbazin (CA209066)
Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF-Wildtyp im Stadium III oder IV. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen, leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n=210), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Dacarbazin (n=208), das zu 1000 mg/m2 Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Behandlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäss der «Response Evaluation Criteria in Solid Tumours» (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Randomisierung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirksamkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirksamkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete progressionsfreie Überleben (progression-free survival = PFS) und die objektive Ansprechrate (objective response rate = ORR).
Die Ausgangsmerkmale der Gruppen waren etwa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18-87), 59% waren männlich und 99,5% waren weiss. Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 (64%) oder 1 (34%). 61% der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74% der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11% ein Melanom der Schleimhaut; 35% der Patienten hatten PD-L1-positives Melanom (>5% Tumorzellmembranexpression). 16% der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Behandlung war Interferon (9%). 4% der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH-Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,42 (99,79% KI: 0,25; 0,73; p-Wert <0,0001). Das mediane OS wurde für Nivolumab noch nicht erreicht und betrug 10,8 Monate (95% KI: 9,3; 12,1) für Dacarbazin. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 73% (95% KI: 66; 79) für Nivolumab und bei 42% (95% KI: 33; 51) für Dacarbazin.
Der beobachtete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in verschiedenen Patienten-Untergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon beobachtet, ob die PD-L1-Expression über oder unter einer PD-L1-Tumormembranexpressionsgrenze von 5% oder 10% lag.
Nivolumab zeigte zusätzlich eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Dacarbazin mit einer Hazard Ratio von 0,43 (95% KI: 0,34; 0,56; p-Wert <0,0001). Das mediane PFS betrug 5,1 Monate (95% KI: 3,5; 10,8) für Nivolumab und 2,2 Monate (95% KI: 2,1; 2,4) für Dacarbazin. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab lagen nach 6 und 12 Monaten bei jeweils 48% (95% KI: 41; 55) und 42% (95% KI: 34; 49).
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher im Vergleich zur Dacarbazin-Gruppe (Odds Ratio 4,06 [95% KI: 2,52; 6,54]: p-Wert <0.0001). Das ORR betrug 40% (84/210; 95% KI, 33,3; 47,0) unter Nivolumab und 13,9% (29/208; 95% KI, 9,5; 19,4) unter Dacarbazin. Komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 16 Patienten (7.6%) mit Nivolumab beobachtet. Die mediane Dauer des Ansprechens war nicht erreicht für Nivolumab (Bereich: 0+ bis 12,5+ Monate).
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Chemotherapie (CA209037)
Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, offenen Phase-III Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipilimumab und, bei positiver BRAF-V600-Mutation, auch unter oder nach einer Behandlung mit einem BRAF-Kinase-Inhibitor zu einer Progression kam. Patienten mit akuter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS oder früheren unter Ipilimumab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Müdigkeit, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 405 Patienten im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab (n=272), das in einer Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Chemotherapie (n=133). Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Dacarbazin (1000 mg/m2 alle 3 Wochen) oder Carboplatin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m2 alle 3 Wochen). Die Randomisierung wurde nach BRAF- und PD-L1-Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipilimumab stratifiziert. Tumorbewertungen wurden 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Wirksamkeitskriterien waren bestätigtes ORR, beurteilt nach RECIST 1.1 durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirksamkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.
Zum Zeitpunkt der initialen Analyse wurden die Resultate von 120 mit Nivolumab behandelten Patienten und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, welche mindestens ein Follow-up von 6 Monaten aufwiesen. Das ORR basierend auf bestätigtem objektivem Ansprechen gemäss IRRC betrug 31,7% (38/120; 95% KI: 23,5; 40,8) in der Nivolumab-Gruppe und 10,6% (5/47; 95% KI: 3,5; 23,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Von den 38 Nivolumab-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen, sprachen 36 zum Zeitpunkt der Analyse weiterhin auf die Behandlung an. Es gab 4 Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe. Die Daten zum Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch nicht ausgereift. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten, betrug die ORR unter allen randomisierten Patienten 27,2% (95% KI: 22,0; 32,9) in der Nivolumab-Gruppe und 9,8% (95% KI: 5,3, 16,1) in der Chemotherapie-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 31,9 Monate (Bereich: 1,4+-31,9) bzw. 12,8 Monate (Bereich: 1,3+-13,6+).
Bei der Interims-OS Analyse und beim 24-Monate Follow-up gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die OS-Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfolgender Therapien adjustiert, wobei 54 (41%) Patienten im Chemotherapiearm nachfolgend eine Anti-PD1-Behandlung erhielten. Im Nivolumab-Arm hatten mehr Patienten ein erhöhtes LDH (51,5%) und Hirnmetastasen (20,2%) als im Chemotherapie-Arm (erhöhtes LDH, 38,3%; Hirnmetastasen, 13,5%).
Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Nivolumab als Monotherapie vs. Ipilimumab (CA209067)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie vs. Ipilimumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-3-Studie (CA209067) untersucht. An der Studie nahmen erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bestätigtem, nicht resezierbarem Stage III oder IV Melanom unabhängig von der PD-L1-Expression teil. Die Patienten mussten einen ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 aufweisen. Patienten, die zuvor keine systemische Krebstherapie für ihr nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom erhalten hatten, wurden aufgenommen. Eine vorherige adjuvante oder neoadjuvante Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 6 Wochen vor der Randomisierung abgeschlossen wurde. Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, Okular-/Uveamelanom oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS waren von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 945 Patienten entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 314), Nivolumab als Monotherapie (n = 316) oder Ipilimumab als Monotherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinations-Studienarm erhielten Nivolumab 1 mg/kg über 60 Minuten und Ipilimumab 3 mg/kg über 90 Minuten, intravenös verabreicht alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab-Monotherapie-Studienarm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichs-Studienarm erhielten Ipilimumab 3 mg/kg und ein Nivolumab-entsprechendes Placebo intravenös alle 3 Wochen für die ersten 4 Dosen gefolgt von Placebo alle 2 Wochen. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach PD-L1-Expression, BRAF-Status und M-Stage gemäss Klassifizierung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Behandlung wurde fortgesetzt, so lange ein klinischer Nutzen beobachtet wurde, oder beendet, wenn die Behandlung von dem Patienten nicht mehr vertragen wurde. Tumorbewertungen wurden 12 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen im ersten Jahr und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren progressionsfreies Überleben(PFS) und OS. ORR und die Dauer bis zum Ansprechen wurden ebenfalls beurteilt. In dieser Studie wurde bewertet, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die co-primären Endpunkte war.
Die Baseline-Charakteristika waren zwischen den drei Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 18 bis 90 Jahre), 65% der Patienten waren Männer und 97% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status war 0 (73%) oder 1 (27%). Die Mehrzahl der Patienten hatte eine AJCC-Stage IV Erkrankung (93%); 58% hatten eine M1c-Erkrankung bei Studienbeginn. 22% der Patienten hatten zuvor adjuvante Therapie erhalten. 32% der Patienten hatten ein BRAF-Mutation-positives Melanom; 26,5% der Patienten hatten PD-L1-positive Expression (≥5% Tumorzellmembranexpression). 4% der Patienten hatten in der Vorgeschichte Hirnmetastasen und 36% der Patienten hatten erhöhte Ausgangswerte der LDH bei Studienbeginn.
Bei einem minimalen Follow-up von 9 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zu Ipilimumab. Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,42 (99,5% KI: 0,31; 0,57; p<0,0001) bzw. 0,57 (99,5% KI: 0,43; 0,76; p<0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate (95% KI: 8,9; 16,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 6,9 Monate (95% KI: 4,3; 9,5) für Nivolumab Monotherapie und 2,9 Monate (95% KI: 2,8; 3,4) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten betrugen jeweils 62% (95% KI: 56; 67), 52% (95% KI: 46; 57), und 29% (95% KI: 24; 34). Die PFS-Raten nach 9 Monaten betrugen jeweils 56% (95% KI: 50; 61), 45% (95% KI: 40; 51) und 21% (95% KI: 17; 26). Bei einem minimalen Follow-up von 28 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS verglichen mit Ipilimumab. Die HR betrug 0,55 (98% KI: 0,42; 0,72; p<0,0001) bzw. 0,63 (98% KI: 0,48; 0,81; p<0,0001). Das mediane OS wurde sowohl für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab als auch für Nivolumab als Monotherapie (95% KI: 29,1; NE) nicht erreicht. Das mediane OS für Ipilimumab betrug 20,0 Monate (95% KI: 17,1; 24,6). Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 73% (95% KI: 68; 78), 74% (95% KI: 69; 79) bzw. 67% (95% KI: 61; 72). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 64% (95% KI: 59; 69), 59% (95% KI: 53; 64) bzw. 45% (95% KI: 39; 50). Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab Monotherapie zeigten zudem eine Verbesserung der vom Prüfarzt beurteilten ORR im Vergleich zu Ipilimumab. Die Odds Ratio betrug 6,5 (95% KI: 3,8; 11,1) bzw. 3,5 (95% KI: 2,1; 6,0). Die ORR betrug 59% (185/314; 95% KI: 53,3; 64,4) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 45% (141/316; 95% KI: 39,1; 50,3) für Nivolumab Monotherapie, und 19% (60/315; 95% KI 14,9; 23,8) für Ipilimumab. Ein komplettes Ansprechen wurde bei 54 (17%) Patienten, 47 (15%) Patienten, bzw. 14 (4%) Patienten beobachtet.
Die mediane Dauer des Ansprechens wurde zum Zeitpunkt der Analyse mit minimalem Follow up von 28 Monaten noch nicht erreicht im Nivolumab-Ipilimumab-Kombinationsarm (NA), sie betrug 31 Monate (95% KI 31; NA) im Nivolumab-Arm und 18 Monate (95% KI 8,3; NA) im Ipilimumab-Arm. Es bestand ein fortwährendes Ansprechen in den Studienarmen wie folgt: 67% (124/185) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, 67% (94/141) der ansprechenden Patienten auf Nivolumab-Monotherapie und 50% (30/60) der ansprechenden Patienten auf Ipilimumab-Monotherapie. Die beobachteten OS, PFS- und ORR-Ergebnisse für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab als Monotherapie wurden konsistent bei allen Patienten-Subgruppen gezeigt. Ein Vorteil konnte unabhängig vom BRAF-Status oder PD-L1-Expressionslevel gezeigt werden. Im Vergleich zur gesamten Studienpopulation wurden keine bedeutsamen Unterschiede beim Sicherheitsprofil beobachtet, welche auf dem BRAF-Status und tumorale PD-L1-Expressionslevel basierten.
Randomisierte Phase-2-Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab oder Ipilimumab (CA209069)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zu ausschliesslich Ipilimumab zur Behandlung von fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie (CA209069) untersucht. Die wichtigsten Einschlusskriterien und das Studiendesign waren denen von CA209067 ähnlich. Die Patienten wurden unabhängig von der PD-L1-Expression aufgenommen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR laut Bestimmung des Prüfarztes bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierten BRAF-Wildtyp-Melanom unter Verwendung von RECIST 1.1. Zusätzlicher Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom.
Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 95 auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 47 auf Ipilimumab. Die Baseline-Charakteristika der Studienpopulation waren generell ausgewogen zwischen den Behandlungsgruppen mit Ausnahme von Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (4% im Studienarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keiner im Studienarm Ipilimumab), akralem Melanom/Schleimhautmelanom (jeweils 8% und 21%) sowie kutanem Melanom (jeweils 84% und 62%). 77% der Patienten hatten ein BRAF-Wildtyp-Melanom und 23% der Patienten hatten ein BRAF-Mutationpositives Melanom.
44 von 72 (61%) der Patienten mit einem BRAF Wildtyp Melanom, welche mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab behandelt wurden, zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des ORR im Vergleich zu 4 von 37 (11%) mit Ipilimumab behandelten Patienten. Das Odds Ratio betrug 13 (95% KI: 4; 54; p-Wert <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen wurde bei 16 (22%) Patienten nach Behandlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und keines in der Ipilimumab-Gruppe beobachtet. Bei einem minimalen Follow-up von 11 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Ipilimumab mit einer HR von 0,40 (95% KI: 0,23; 0,68; p=0,0006). Das mediane PFS der Patienten mit BRAF Wildtyp war für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab nicht erreicht und betrug 4,4 Monate (95% KI: 2,8; 5,8) für Ipilimumab. Die PFS-Raten nach 6 Monaten waren 68% (95% KI: 55; 77) bzw. 31% (95% KI: 16; 47). Nach 12 Monaten betrugen die geschätzten PFS-Raten 55% (95% KI: 42; 66) bzw. 22% (95% KI: 9; 39). Bei einem minimalen Follow-up von 36 Monaten zeigte Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Ipilimumab. Die HR betrug 0,62 (95% KI: 0,35; 1,10). Das mediane OS wurde nicht erreicht (95% KI: 29,3; NE) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und betrug 32,9 Monate (95% KI: 10,3; NE) für Ipilimumab. Die OS-Raten nach 12 Monaten betrugen 78% (95% KI: 66, 86) bzw. 62% (95% KI: 44, 75). Die OS-Raten nach 24 Monaten betrugen 68% (95% KI: 56; 78) bzw. 53% (95% KI: 36; 68). Die OS-Raten nach 36 Monaten betrugen 61% (95% KI: 49; 71) bzw. 44% (95% KI: 28; 60).
Von den 44 BRAF-Wildtyp-Patienten, die auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab randomisiert wurden und die ein objektives Ansprechen zeigten, hielt bei 36 (82%) das Ansprechen zum Zeitpunkt der aktualisierten Analyse, mit einem minimalen Follow-up von 11 Monaten, an.
Bei den 38 Patienten mit BRAF-Wildtyp-Melanom, bei denen Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab aufgrund von unerwünschten Wirkungen abgesetzt wurde, betrug die bestätigte ORR 71% (27/38), wobei 26% (10/38) ein vollständiges Ansprechen (CR) verzeichneten.
Melanom adjuvant nach vollständiger Resektion
Randomisierte Phase 3 Studie zu Nivolumab 3 mg/kg oder Ipilimumab 10 mg/kg (CA209238)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in einer randomisierten, doppel-blinden Phase 3 Studie untersucht (CA209238). In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit einem ECOG Performance Status von 0 oder 1 und einem Stage IIIB/C oder Stage IV, gemäss American Joint Committee on Cancer (AJCC) 7. Auflage, histologisch bestätigtem Melanom, das vollständig reseziert worden war, eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1 Status eingeschlossen. Patienten mit okulären/uvealen Melanom, vorgängiger Autoimmunerkrankung und einem Krankheitsbild, das eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (≥10 mg Prednison-Äquivalente pro Tag) oder andere immunsuppressive Medikation erfordert, sowie Patienten mit vorangegangener Therapie für Melanom ausser Chirurgie, adjuvanter Radiotherapie nach Neurochirurgischer Entfernung von Läsionen des Zentralnervensystems, und vorangegangenem adjuvantem Interferon das ≥6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen war, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt wurden 906 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 2 Wochen, oder Ipilimumab 10 mg/kg (n = 453), verabreicht alle 3 Wochen für 4 Dosen, dann alle 12 Wochen ab Woche 24 bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoraler PD-L1 Expression (≥5% und <5% / unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäss AJCC staging system. Tumorbewertungen wurden während der ersten 2 Jahre alle 12 Wochen vorgenommen und anschliessend alle 6 Monate. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war Rezidiv-freies Überleben (recurrence-free survival, RFS). RFS, beurteilt durch den Studienarzt, war definiert als Zeitspanne zwischen Randomisierung und erster Wiederkehr des Tumors (lokal, regional oder entfernte Metastasen), neues primäres Melanom oder Tod durch alle Ursachen, je nach dem was zuerst eintraf.
Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 18-86), 58% waren männlich und 95% waren weiss. ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (90%) oder 1 (10%). Die Mehrheit der Patienten waren im Krankheitsstadium Stage III (81%, Stadium IIIB 34%, Stadium IIIC 47%) und 19% waren in Stage IV. 42% der Patienten waren positiv auf die BRAF V600 Mutation, 45% waren BRAF Wildtyp und für 13% war der BRAF Status unbekannt. 48%der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32% eine Ulzeration des Tumors. 34% der Patienten hatten gemäss klinischem Studientest eine tumorale PD-L1-Expression ≥5%. Unter den Patienten mit quantifizierbarer tumoraler PD-L1 Expression war die Verteilung zwischen den Gruppen ausgeglichen. Die tumorale PD-L1 Expression wurde mittels PD-L1 IHC 28-8 pharmDx Test bestimmt.
Nach einem minimalen Follow-up von etwa 24 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit dem Ipilimumab 10 mg/kg Arm in der gesamten randomisierten Population. Die Hazard Ratio betrug 0,66 (95% KI: 0,54; 0,81; stratifizierter log-rank Test p-Wert <0,0001). Das geschätzte mediane RFS (95% KI) betrug 30,8 Monate (30,75; NE) im Nivolumab Arm und 24,1 Monate (16,56; NE) im Ipilimumab Arm. Die RFS-Rate (95% KI) nach 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten betrug 70,4% (65,9; 74,4), 65,8% (61,2; 70,0) und 62,2% (57,9; 67,0) für Nivolumab und 60,0% (55,2; 64,5), 53,0% (48,1; 57,6) und 50,2% (45,3; 54.8) für Ipilimumab. Der RFS Vorteil zeigte sich über Subgruppen hinweg konsistent, einschliesslich tumorale PD-L1 Expression, BRAF Status und Krankheitsstadium.
Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch ausstehend.
Nierenzellkarzinom
Randomisierte Phase-3-Studie zu Nivolumab vs. Everolimus (CA209025)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209025) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine oder zwei antiangiogene Therapien, insgesamt aber nicht mehr als 3 vorangegangene, systemische Therapien, zu einer Progression gekommen ist. Eine weitere Voraussetzung war ein Karnofsky-Performance-Score (KPS) ≥70%. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer Vorbehandlung mit einem mTOR-Inhibitor (mammalian target of rapamycin), einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
Patienten wurden entweder auf Nivolumab, das in einer Dosis von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder auf Everolimus, welches in einer Dosis von 10 mg täglich oral verabreicht wurde, randomisiert. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach der Randomisierung, danach, im ersten Jahr, alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Die Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS).
Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert um entweder Nivolumab (n = 410) oder Everolimus (n = 411) zu erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 18–88) mit 40% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75%) und weiss (88%), darunter waren alle Risikogruppen gemäss Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) vertreten und 34% bzw. 66% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die Mehrheit der Patienten (72%) hat sich zuvor einer antiangiogenen Therapie unterzogen. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab-Gruppe als auch bei der Everolimus-Gruppe, 2,6 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 5,5 Monate (Bereich: 0–29,6+ Monate) bei den mit Nivolumab behandelten Patienten und 3,7 Monate (Bereich: 6 Tage–25,7+ Monate) bei den mit Everolimus-behandelten Patienten.
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Everolimus zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 398 Ereignisse vorlagen (70% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (98,52% KI: 0,57; 0,93; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0018). Das mediane OS betrug 25 Monate (95% KI: 21,7; NE) für Nivolumab und 19,6 Monate (95% KI: 17,6; 23,1) für Everolimus. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,2% (85,7; 91,8) bzw. 76,0% (71,5; 79,9) für Nivolumab; und 81,2% (77,0; 84,7) bzw. 66,7% (61,8; 71,0) für Everolimus. Der OS-Nutzen wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 25.1% (103/410, 95% KI: 21,0; 29,6) in der Nivolumab-Gruppe und 5.4% (22/411, 95% KI: 3,4; 8,0) in der Everolimus-Gruppe (Cochran-Mantel Haenszel Test p-Wert <0,0001). Dabei gab es vier Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und zwei in der Everolimus-Gruppe. Das mediane PFS betrug 4,6 Monate (95% KI: 3,71; 5,39) für Nivolumab und 4,4 Monate (95% KI: 3,71; 5,52) für Everolimus.
Randomisierte Phase-3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Sunitinib (CA209214)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit bisher unbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom und einem Karnofsky-Performance-Status (KPS) ≥70% und verfügbarem Tumorgewebe zur PD-L1 Testung eingeschlossen. Die Population zur primären Wirksamkeit umfasste Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche 1 oder mehr von 6 prognostische Risikofaktoren gemäss der International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) Kriterien (weniger als 1 Jahr vom Zeitpunkt der initialen Diagnose des Nierenzellkarzinom bis zur Randomisierung; KPS <80%; Hämoglobin unterhalb des Normwertes; korrigiertes Serumkalzium von mehr als 10 mg/dl; Thrombozyten oberhalb des Normwertes; absolute Neutrophilenzahl oberhalb des Normwertes) besassen. Die Patienten wurden ungeachtet ihres PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit einer Vorgeschichte von oder aktuell noch vorhandenen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach prognostischer Punktzahl (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko gemäss IMDC) und Region (US vs. Kanada/Europa vs. Rest der Welt) stratifiziert.
Patienten wurden entweder auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab, gefolgt von Nivolumab als Monotherapie, oder auf Sunitinib randomisiert. Im Nivolumab-Ipilimumab-Arm wurden während der Kombinationsphase 3 mg/kg Nivolumab über 60 min und 1 mg/kg Ipilimumab über 30 min alle 3 Wochen für 4 Dosen intravenös verabreicht und während der anschliessenden Monotherapiephase wurde 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen intravenös verabreicht. Im Sunitinib-Arm wurden täglich 50 mg Sunitinib über 4 Wochen oral verabreicht, gefolgt von 2 Wochen Pause pro Zyklus. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 12 Wochen nach der Randomisierung und im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), und das progressionsfreie Überleben (PFS), mit einem zugeordneten Alpha von 0,04, 0,001 bzw. 0,009, bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil. ORR und PFS wurden durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (Independent Radiological Review Committee; IRRC) bestimmt.
Insgesamt haben 847 Patienten mit Nierenzellkarzinom und intermediärem/ungünstigem Risikoprofil entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n = 425) oder Sunitinib (n = 422) erhalten. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 61 Jahre (Bereich: 21–85) mit 38% im Alter von ≥65 Jahren und 8% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (73%) und weiss (87%) und 31% bzw. 69% der Patienten hatten einen KPS von jeweils 70 bis 80% bzw. 90 bis 100%. Die mediane Zeitdauer von der Erstdiagnose bis zur Randomisierung betrug, sowohl bei der Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg Gruppe als auch bei der Sunitinib Gruppe, 0,4 Jahre. Die mediane Behandlungsdauer betrug 7,9 Monate (Bereich: 1 Tag–21,4+ Monate) bei den mit Nivolumab + Ipilimumab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Bereich: 1 Tag–20,2+ Monate) bei den mit Sunitinib behandelten Patienten. Bei 29% der Patienten wurde die Behandlung mit Nivolumab + Ipilimumab über eine Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt.
Bei einem minimalen Follow-up von 17,5 Monaten zeigte die Studie bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risiko (n = 847), welche auf Nivolumab + Ipilimumab randomisiert wurden im Vergleich zu Sunitinib, überlegenes OS und ORR und eine Verbesserung des PFS. Die Hazard Ratio (HR) für OS betrug 0,63 (99,8% KI: 0,44; 0,89; stratifizierter log-rank Test 2-sided p-Wert <0,0001) zum Zeitpunkt der geplanten Interimsanalyse für OS. Das mediane OS wurde in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe nicht erreicht (95% KI: 28,2; NE) und betrug 25,9 Monate (95% KI: 22,1; NE) in der Sunitinib Gruppe. Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten und 12 Monaten betrug 89,5% (86,1; 92,1) bzw. 80,1% (75,9; 83,6) für Nivolumab + Ipilimumab; und 86,2% (82,4; 89,1) bzw. 72,1% (67,4; 76,2) für Sunitinib. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig vom PD-L1-Expressionsstatus beobachtet.
Die, gemäss IRRC anhand der RECIST v1.1 Kriterien beurteilte, bestätigte ORR betrug 41,6% (95% KI: 36,9; 46,5) in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 26,5% (95% KI: 22,4; 31,0) in der Sunitinib Gruppe, mit einem stratifizierten Unterschied in ORR von 16,0% (95% KI: 9,8; 22,2; DerSimonian-Laird Test p <0,0001). Ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR) wurde von 40 (9,4%), der Patienten in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und von 5 (1,2%), der Patienten in der Sunitinib Gruppe erzielt. Die HR für PFS gemäss IRRC betrug 0,82 (99,1% KI: 0,64; 1,05; stratifizierter log-rank Test 2-sided p = 0,0331) und favorisierte Nivolumab + Ipilimumab verglichen mit Sunitinib. Der Unterschied erreichte keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,6 Monate (95% KI: 8,71; 15,51 in der Nivolumab + Ipilimumab Gruppe und 8,4 Monate (95% KI: 7,03; 10,81) in der Sunitinib Gruppe, was einen Unterschied von 3,2 Monaten im medianen PFS darstellt.
Klassisches Hodgkin-Lymphom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie zur Behandlung des rezidivierenden oder refraktären cHL im Anschluss an eine ASCT und die Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurde in einer weltweiten, multizentrischen, offenen, einarmigen Multikohortenstudie der Phase 2 (CA209205) bewertet.
In Kohorte B waren 80 Patienten eingeschlossen, die im Anschluss an eine ASCT und Brentuximab Vedotin-Behandlung alle 2 Wochen 3 mg/kg Nivolumab über 60 Minuten intravenös als Monotherapie erhielten. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 9 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt.
Das primäre Wirksamkeitsergebnis war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), bestimmt von einen Independent Radiological Review Committee (IRRC). Als ein weiteres Wirksamkeitskriterium diente die Dauer des Ansprechens. Die Nachbeobachtung war zum Zeitpunkt der Dateneinreichung noch nicht abgeschlossen.
Das mediane Alter betrug 37 Jahre (Altersspanne: 18-72). Die Mehrzahl der Patienten war männlich (64%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (52,5%) oder 1 (47,5%). 49% der Patienten hatten ≥5 vorherige systemische Therapiezyklen erhalten. 92,5% der Patienten hatten eine vorherige ASCT und 7,5% hatten ≥2 vorherige ASCT. Die mediane Dauer von der jüngsten Transplantation bis zur ersten Dosis der Studientherapie betrug 3,4 Jahre (Streuung: 0,2-19,0).
In Kohorte B dieser Studie erzielten 68% (KI 95%: 56; 78) der Patienten ein objektives Ansprechen, wobei 8% (KI 95%: 3; 16) eine vollständige Remission und 60% (KI 95%: 48; 71) eine teilweise Remission erzielten. Die mediane Ansprechdauer betrug 13,1 Monate (KI 95%: 8,7; NE; Streuung: 0,0+; 14,2+). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,1 Monate (Streuung: 1,6; 11,1) gemeldet mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 15,4 Monaten (Streuung: 1,9; 18,5).
CA209039 war eine unterstützende, offene, multizentrische Dosiseskalations- und Multidosisstudie der Phase 1b zu Nivolumab bei rezidivierenden/refraktären hämatologischen Malignitäten mit 23 cHL-Patienten, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie behandelt wurden, von denen 15 Patienten zuvor eine Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie im Anschluss an eine ASCT erhalten hatten, was vergleichbar mit Kohorte B der Studie CA209205 war. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 4 Wochen nach Behandlungsbeginn durchgeführt und danach bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Abbruch der Behandlung fortgesetzt. Die primäre Wirksamkeitsbeurteilung war die vom Prüfarzt beurteilte ORR, die retrospektiv vom IRRC bewertet wurde.
In dieser Studie hatten 9 der 15 Patienten (60%) mit vorheriger Brentuximab Vedotin-Behandlung als Salvage-Therapie nach einer ASCT ein objektives Ansprechen erzielt, das bei allen als Teilremission eingestuft wurde.
Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie für die Behandlung von metastasierendem oder rezidivierendem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN) wurden in einer randomisierten, Open-Label Phase 3 Studie (CA209141) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden platinbasierten Therapie gekommen ist und die einen Performance Score von 0 oder 1 aufwiesen. Vorhergehende platinbasierte Therapie wurde entweder im adjuvanten, neo-adjuvanten, primären, rezidivierenden oder metastasierten Setting verabreicht. Patienten wurden unabhängig von ihrem Status bezüglich tumoralem PD-L1 oder Humanem Papilloma Virus (HPV) eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Erkrankungen die eine Immunsuppression erforderten, rezidivierendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom, mit Plattenepithelkarzinom von unbekannter Primär- oder Speicheldrüsenhistologie, mit Tumoren von nicht-plattenepithelialer Histologie (z.B. Melanom der Schleimhaut), oder mit unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie sie mindestens 2 Wochen vor Studieneinschluss wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und die Kortikosteroide entweder gestoppt oder unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 240), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Therapie nach Wahl des Prüfarztes (Investigator's Choice), bestehend aus entweder Cetuximab (n = 15), 400 mg/m2 Ladedosierung gefolgt von 250 mg/m2 wöchentlich, oder Methotrexat (n = 52), 40 bis 60 mg/m2 wöchentlich, oder Docetaxel (n = 54), 30 bis 40 mg/m2 wöchentlich, randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach vorhergehender Behandlung mit Cetuximab. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1, wurden erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Eine Behandlung über eine vom Prüfarzt definierte Progression gemäss RECIST Version 1.1 hinaus, wurde für Patienten die Nivolumab erhielten gestattet, wenn ein klinischer Nutzen ersichtlich war und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Bereich: 28–83) mit 31% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (83%) und weiss (83%). Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (20%) oder 1 (78%). 77% waren aktive/frühere Raucher, 90% waren im Krankheitsstadium IV und 66% hatten zwei oder mehr Läsionen. Der Anteil Patienten, die 1, 2 oder 3 und mehr vorhergehende Therapien erhalten hatten betrug 45%, 34% und 20%. 25% waren HPV-16 positiv.
Nach einem Follow-up von mindestens 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS für Patienten welche auf Nivolumab randomisiert wurden im Vergleich mit Investigator's Choice. Die Hazard Ratio betrug 0,71 (95% KI: 0,55; 0,90; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0048). Das mediane OS betrug 7.72 Monate (95% KI: 5,68; 8,77) für Nivolumab und 5.06 Monate (95% KI: 4,04; 6,24) für Investigator's Choice. Die OS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten, 12 Monaten und 18 Monaten betrug 71.3% (65.1, 76.6), 56,5% (49,9; 62,5), 34,0% (28,0; 40,1) bzw. 21,5% (16,2; 27,4) für Nivolumab; und 74.2% (65.4, 81.1), 43,0% (34,0; 51,7), 19,7% (13,0; 27,3) bzw. 8,3% (3,6; 15,7) für Investigator's Choice. In der Nivolumab-Gruppe bestand bei Patienten mit einer tumoralen PD-L1-Expression gemäss aller vordefinierten Expressionslevel eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich mit denen in der Investigator's Choice-Gruppe. Das Ausmass des Überlebensvorteils war einheitlich für PD-L1 Expressionslevel von ≥1%, ≥5% und ≥10%.
Das mediane PFS betrug 2,04 Monate (95% KI: 1,91; 2,14) für Nivolumab und 2,33 Monate (95% KI: 1,97; 3,12) für Investigator's Choice. Die PFS-Rate (95% KI) nach 3 Monaten, 6 Monaten und 12 Monaten betrug 37.0% (30.7, 43.3), 21,0% (15,9; 26,6) bzw. 9,5% (6,0; 13,9) für Nivolumab und 42.4% (33.2, 51.3), 11,1% (5,9; 18,3) bzw. 2,5% (0,5; 7,8) für Investigator's Choice. Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR betrug 13,3% (32/240, 95% KI: 9,3; 18,3) in der Nivolumab-Gruppe und 5,8% (7/121, 95% KI: 2,4; 11,6) in der Investigator's Choice-Gruppe. Dabei gab es sechs Patienten mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen in der Investigator's Choice-Gruppe. Die mediane Ansprechdauer betrug 9,7 Monate (2,8; 20,3+) für Nivolumab und 4,0 Monate (1,5+; 8,5+) für Investigator's Choice.
Patienteneinschätzungen (patient-reported outcomes, PROs) wurden mittels dreier Fragebogen erhoben: dem EORTC QLQ-C30, dem EORTC QLQ-H&N35 und der 3-level Version des EQ-5D. Über 15 Wochen Follow-up wiesen Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden in den Befragungen generell stabile Resultate auf, während die Patienten der Investigator's Choice Gruppe klinisch bedeutsame Verschlechterungen von Funktion (z.B. körperlich, Rollenfunktion, sozial) und Gesundheitszustand sowie Zunahmen in Symptomatologie (z.B. Müdikeit, Dyspnoe, Appetitsverlust, Schmerzen, sensorische Probleme, Probleme mit Sozialkontakten) aufwiesen. Die Resultate der Patientenbefragungen im Kontext des Open-Label Studiendesigns sollten mit Vorsicht interpretiert werden.
Kolorektales Karzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie und Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg zur Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms mit dMMR oder MSI-H wurde in einer nicht-vergleichenden, Open-Label Mehrkohorten-Phase 2 Studie (CA209142) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit lokal bestimmtem dMMR- oder MSI-H-Status eingeschlossen, bei denen es während einer, im Anschluss an eine oder nach Intoleranz auf eine vorangegangene Behandlung mit Fluoropyrimidin und Oxaliplatin oder Irinotecan zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem tumoralen PD-L1-Status in diese Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen.
Nivolumab als Monotherapie (Kohorten m1 und m2)
Insgesamt erhielten 74 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen gemäss RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Die Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, PFS und OS.
Das mediane Alter betrug 53 Jahre (Bereich: 26–79) mit 23% im Alter von ≥65 Jahren und 5% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 88% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (43%) oder 1 (55%), 16% der Patienten waren positiv auf BRAF-Mutation, 35% waren positiv auf KRAS-Mutation und 31% wiesen das Lynch Syndrom auf. 15%, 30%, 30% und 24% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien auf. 42% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem EGFR-Inhibitor.
In dieser Studie mit einem minimalen Follow-up von etwa 15,7 Monaten erzielten 33,8% (KI 95%: 23,2; 45,7) der Patienten ein bestätigtes objektives Ansprechen, von denen 9,5% ein komplettes Ansprechen (CR), und 24,3% ein Teilansprechen (PR) erzielten. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,76 Monate (Streuung: 1,2; 19,8) gemeldet. Das mediane PFS betrug 6,6 Monate (KI 95%: 3,0; NE). Die Überlebensraten nach 6 bzw. 12 Monaten betrugen 83,3% (KI 95%: 72,4; 90,1) und 72,0% (KI 95%: 60,0; 80,9). Von den 25 Patienten mit bestätigtem Ansprechen gemäss IRRC Beurteilung zeigten 20 (80%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus und dem tumoralen PD-L1 Expressionslevel beobachtet.
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (Kohorten c1 und c2).
Insgesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Nivolumab 3 mg/kg plus Ipilimumab 1 mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
Das mediane Alter der 119 Patienten betrug 58 Jahre (Bereich: 21–88) mit 32% im Alter von ≥65 Jahren und 9% im Alter von ≥75 Jahren, 59% waren männlich und 92% waren weiss. Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (45%) oder 1 (55%) und 29% der Patienten wiesen das Lynch Syndrom auf. Bei den 119 Patienten, erhielten 69% eine vorangegangene Therapie mit Fluoropyrimidin, Oxaliplatin und Irinotecan; 23%, 36%, 24%, und 16% erhielten 1, 2, 3 oder 4 oder mehr vorangegangene Therapielinien. 29% der Patienten erhielten bereits eine Behandlung mit einem anti-EGFR-Antikörper.
In dieser Studie mit einem medianen Follow-up von etwa 25,4 Monaten (minimales Follow-up von 21,4 Monaten), wurde die IRRC-bewertete ORR bei 65 (54,6%) Patienten beobachtet (KI 95%: 45,2; 63,8). Ein komplettes Ansprechen (CR) wurde bei 13 Patienten (10,9%) und ein Teilansprechen (PR) wurde bei 52 Patienten (43.7%) beobachtet. Die Dauer des Ansprechens wurde noch nicht erreicht (Bereich: 1,9; 33,4+ Monate). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen wurde als 2,9 Monate (Bereich: 1,1; 33,4) gemeldet. Das mediane PFS und das OS wurden nicht erreicht. Die PFS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen 68,4% (KI 95%: 59,1; 76,0) bzw. 60,0% (KI 95%: 50,1; 68,6). Die Überlebensraten nach 12 und 24 Monaten betrugen 84,9% (KI 95%: 77,1; 90,2) bzw 74,4% (KI 95%: 65,4; 81,4). Von den 65 Patienten mit bestätigtem Ansprechen, gemäss IRRC Beurteilung, zeigten 53 (81,5%) zum Zeitpunkt der Analyse ein anhaltendes Ansprechen. Bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF- und KRAS-Mutationsstatus beobachtet
Urothelkarzinom
Einarmige Phase-2-Studie CA209275
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in einer einarmigen, multizentrischen, Open-Label Phase 2 Studie (CA209275) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) eingeschlossen, bei denen es während oder im Anschluss an eine Platin-basierte Chemotherapie für eine fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung, oder innerhalb von 12 Monaten nach oder während einer neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung mit einer Platin-basierten Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem Tumor-PD-L1-Status in die Studie eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert, wurden von der Studie ausgeschlossen.
Insgesamt erhielten 270 Patienten 3 mg/kg Nivolumab intravenös über 60 min alle 2 Wochen verabreicht. Die Wirksamkeit wurde anhand von diesen Patienten, bei einem medianen Follow-up von 24,5 Monaten (minimales Follow-up 21,3 Monate), beurteilt. Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden erstmals 8 Wochen nach Beginn der Behandlung und danach alle 8 Wochen, für bis zu 48 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt, bis es zu einer Progression oder einem Absetzen der Behandlung kam, je nachdem, was später eintrat. Tumorbewertungen wurden bei Patienten, die die Behandlung aus anderen Gründen als einer Krankheitsprogression beendet haben, fortgesetzt. Eine Behandlung, über eine vom Prüfarzt gemäss RECIST, Version 1.1-definierte Progression hinaus, wurde gestattet, wenn für den Patienten ein klinischer Nutzen ersichtlich war, der Patient keine rapide Progression aufwies und das Prüfpräparat nach Urteil des Prüfarztes vertragen wurde. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR) gemäss RECIST 1.1, beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), mit einem zweiseitigen 95% KI gemäss der Clopper-Pearson Methode. Darüber hinaus wurde die Dauer der Ansprechzeit (DOR), bestimmt durch ein IRRC, explorativ analysiert. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das durch ein IRRC gemäss RECIST 1.1 beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Bereich: 38–90) mit 55% im Alter von ≥65 Jahren und 14% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (86%) und männlich (78%). Der ECOG-Performance-Status bei Baseline betrug 0 (54%) oder 1 (46%). 96,7% der Patienten hatten eine metastasierte und 3,3% eine lokal fortgeschrittene, nicht resezierbare Erkrankung. 84,1% der Patienten hatten viszerale Metastasen, einschliesslich 27,8% mit Lebermetastasen. 76% hatten einen Primärtumor im unteren Harntrakt und 24% hatten einen Primärtumor im oberen Harntrakt. 34,2% der Patienten erhielten ein platinhaltiges Regime im neo-/adjuvanten Setting (27.5% Cisplatin und 6.7% Carboplatin) und 65,8% im metastasierten Setting als letzte vorangegangene Therapie, die mit Rezidiven oder Progressionen assoziiert war. Von allen behandelten Patienten erhielten 29,3% im metastasierten Setting 2 oder mehr vorangegangene systemische Chemotherapien. Im metastasierten Setting erhielten 43,7% der Patienten vorgängig Cisplatin und 30% Carboplatin (einschliesslich 7,4%, die beides erhalten haben).
Die ORR betrug 20% (KI 95%: 15,7; 25,7). Dabei erzielten 17 (6,3%) Patienten ein vollständiges Ansprechen (complete response, CR). Ein objektives Ansprechen wurde unabhängig von der Baseline Tumor-PD-L1-Expression, gemessen mittels dem validierten Dako PD-L1 PharmDx IHC Kit Assay, beobachtet (ORR bei PD-L1<1% 16%, bei PD-L1≥1% 26% und bei PD-L1≥5% 31%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 17,7 Monate (Bereich: 1,8+-26,2+ Monate), wobei 17 Patienten zum Zeitpunkt der Datenanalyse ein fortwährendes Ansprechen zeigten. Das mediane PFS betrug 1,94 Monate (KI 95%: 1,87: 2,33). Die PFS-Rate betrug 17,5% (KI 95%: 13,2: 22,4) nach 12 Monaten und 7,9% (KI 95%: 4,4; 12,8) nach 24 Monaten. Das mediane OS betrug 8,6 Monate. Die OS-Rate betrug 40,3% (KI 95%: 34,4: 46,2) nach 12 Monaten und 29,4% (KI 95%: 23,9; 35,1) nach 24 Monaten. „+“ steht für eine zensierte Beobachtung.
Anwendung von Opdivo bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden
Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Opdivo bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. Aufgrund von Daten aus anderen Studien mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und aufgrund des unkontrollierten Designs der Studie CA209275 kann nicht ausgeschlossen werden, dass Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit in den ersten Monaten der Behandlung mit Opdivo eine höhere Sterblichkeit aufweisen als mit Chemotherapie. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert sein könnten sind rasch progrediente Erkrankung unter oder nach vorangegangener Chemotherapie (d.h. Progression <3 Monate nach Therapieabschluss) und Lebermetastasen.
Phase-1/2-Studie CA209032
CA209032 war eine open-label Phase 1/2 multi-Kohortenstudie, welche eine Kohorte von 78 Patienten mit ähnlichen Einschlusskriterien wie für Studie CA209275 beinhaltete, die mit 3 mg/kg Nivolumab als Monotherapie für Urothelkarzinom behandelt wurden. Bei einem minimalen Follow-up von 24 Monaten war die, durch den Prüfarzt beurteilte, bestätigte ORR 25,6% (KI 95%: 16,4; 36,8). Die mediane Ansprechdauer wurde nicht erreicht (Bereich: 4,1-30,4+). Das mediane OS betrug 10,04 Monate (KI 95%: 7,26; 18,56) und die OS-Raten waren 46,2% (KI 95%: 34,8; 56,7) nach 12 Monaten und 37,0% (KI 95%: 26,4; 47,6) nach 24 Monaten.
Adenokarzinom des Magens und gastroösophagealen Übergangs
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab Monotherapie für die Behandlung von fortgeschrittenem oder rezidivierendem Magenkarzinom (einschliesslich Karzinom des gastroösophagealen Übergangs) wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studie (ONO-4538-12/CA209316) untersucht. Die Studie schloss erwachsene Patienten ein, die mit zwei oder mehr vorangegangenen Therapien behandelt worden waren und deren Krankheit refraktär war auf Standardtherapie oder welche Unverträglichkeit gegenüber Standardtherapie gezeigt hatten. Die Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1 und wurden unabhängig von ihrem PD-L1 Expressionslevel eingeschlossen. Patienten mit einer chronischen oder wiederkehrenden Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, einer interstitiellen Lungenerkrankung oder Lungenfibrose, symptomatischen Hirnmetastasen, Divertikulitis oder symptomatischen gastrointestinalen Ulzerationen waren von der Studie ausgeschlossen. (weitere Ausschlusskriterien siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
Insgesamt wurden 493 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 330), 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Placebo randomisiert. Die Randomisierung war stratifiziert nach geografischer Lage (Japan vs. Korea vs. Taiwan), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und der Anzahl Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Nivolumab-behandelten Patienten mit einer Progression der Krankheit gemäss RECIST version 1.1 wurde ein Fortführen der Therapie gestattet bis zu einer zweiten RECIST Beurteilung von Progression, vorausgesetzt sie erzielten einen klinischen Nutzen, vertrugen Nivolumab und behielten einen stabilen ECOG Performance Status bei. Tumor-Beurteilungen wurden im ersten Jahr alle 6 Wochen durchgeführt und danach alle 12 Wochen. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte beinhalteten das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR).
Die Baseline-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 20–83 Jahre) in der Nivolumab Gruppe, mit 141/330 (42,7%) im Alter von ≥65 Jahren und 30/330 (9,1%) im Alter von ≥75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich und 99,7% waren Asiaten. Die Krankheits-Charakteristika waren ausgeglichen zwischen den Gruppen. In der Nivolumab Gruppe hatten 41% eine rezidivierende Krankheit, 82,4% ein Karzinom des Magens und 9,1% ein Karzinom des gastroösophagealen Übergangs als primäre Lokalisation der Krankheit und 71% hatten einen ECOG Score von 1. Alle Patienten hatten mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten und die meisten mit Nivolumab behandelten Patienten hatten zuvor Fluoropyrimidin (99,7%), Platin (94,2%) oder Taxane (86,1%) erhalten.
Nach einem minimalen Follow-up von ungefähr 6 Monaten zeigte Nivolumab ein überlegenes Gesamtüberleben in der gesamten randomisierten Population, mit einer signifikanten Reduktion des Sterberisikos (37%) gegenüber Placebo (Hazard Ratio HR 0,63 [95% KI: 0,51; 0,78], stratifizierter log-rank Test, einseitig p <0,0001). Die Kaplan-Meier Schätzung des medianen OS betrug 5,26 Monate (95% KI: 4,60; 6,37) in der Nivolumab Gruppe und 4,14 Monate (95% KI: 3,42; 4,86) in der Placebo Gruppe. Die OS Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 46,1% (40,5; 51,4) für Nivolumab und 34,7% (27,4; 42,1) für Placebo. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 1,61 Monate (95% KI: 1,54; 2,30) für Nivolumab und 1,45 Monate (95% KI: 1,45; 1,54) für Placebo. Die PFS Rate nach 6 Monaten betrug 20,2% (95% KI: 15,7; 25,1) für Nivolumab und 6,8% (95% KI: 3,3; 11,8) für Placebo. Die Ansprechrate, beurteilt durch den Prüfarzt nach RECIST v.1.1, in der Nivolumab Gruppe betrug 11,2%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,53 Monate (95% KI: 6,14; 9,82).
Die Wirksamkeit wurde auch in einer separaten, open-label Phase 1/2 Studie (CA209032), durchgeführt in Europa und den Vereinigten Staaten, untersucht, die 42 Patienten einschloss welche mit Nivolumab 3 mg/kg gegen ein Karzinom des Magens (16/42; 38%) oder des gastroösophagealen Übergangs (26/42; 62%) behandelt wurden und welche mindestens zwei vorangegangene Therapien erhalten hatten. Nach einem minimalen Follow-up von 8 Monaten wurde klinische Aktivität beobachtet.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren Patienten (<65 Jahre) berichtet.
Daten zu ≥65 Jahre alten Patienten mit klassischem Hodgkin-Lymphom sind zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation ziehen zu können.

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