Unerwünschte WirkungenDie im Folgenden beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) berücksichtigen verschiedene Quellen von Sicherheitsinformationen, einschliesslich klinischer Studien, Berichte nach der Markteinführung und Literaturberichte.
Die Häufigkeit der in Tabelle 7 unten beschriebenen UAW basiert auf der integrierten Sicherheitspopulation von 1228 erwachsenen Patienten mit BRAF V600-mutiertem inoperablem oder metastasiertem Melanom Stadium III, BRAF V600-mutiertem Melanom nach vollständiger Resektion mit adjuvanter Behandlung, fortgeschrittenem NSCLC und fortgeschrittenen soliden Tumoren.
Alle Patienten wurden mit 2 mg Mekinist einmal täglich und 150 mg Dabrafenib zweimal täglich behandelt. Von diesen Patienten wurden 559 in zwei randomisierten Phase-III-Studien, MEK115306 (COMBI-d) und MEK116513 (COMBI-v) für BRAF V600-mutiertes-Melanom behandelt, 435 in der adjuvanten Behandlung von BRAF V600-mutiertem Melanom im Stadium III nach vollständiger Resektion in einer randomisierten Phase-III-Studie BRF115532 (COMBI-AD), 93 für BRAF-V600-mutiertes NSCLC in einer nicht-randomisierten Phase-II-Multi-Kohortenstudie BRF113928 und 141 in einer nicht-randomisierten Phase-II-Studie in fortgeschrittenen BRAF-V600E-mutierten soliden Tumoren (Studie BRF117019) behandelt.
Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20 %) für Mekinist in Kombination mit Dabrafenib waren: Pyrexie, Müdigkeit, Übelkeit, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Durchfall, Erbrechen, Arthralgie und Hautausschlag.
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Systemorganklasse und dann entsprechend ihrer Häufigkeit – die am häufigsten auftretenden zuerst – gemäss der folgenden Konvention aufgeführt: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000, < 1/100); selten (≥1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar), einschliesslich Einzelberichten. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads angegeben.
Tabelle 7: Nebenwirkungen, die in der integrierten Sicherheitspopulation von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in den Studien MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 und BRF117019 (n = 1228) berichtet wurden
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Sehr häufig Nasopharyngitis (11 %)
Häufig Harnwegsinfektion, Cellulitis, Follikulitis, Paronychie, pustulärer
Hautausschlag
Gutartige, bösartige und
nicht spezifizierte
Neubildungen (einschl.
Zysten und Polypen)
Häufig Kutanes Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma,
SCC)b,Papillomec, seborrhoische Keratose
Gelegentlich Neues Primärmelanomd, Acrochordon (Fibrome)
Erkrankungen des Blutes-
und des Lymphsystems
Häufig Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie
Erkrankungen des Immunsyste
ms
Gelegentlich Überempfindlichkeite ,Sarkoidose
Nicht bekannt* Hämophagozytische Lymphohistiozytose
Stoffwechsel- und
Ernährungsstörungen
Sehr häufig Verminderter Appetit (14 %)
Häufig Dehydration, Hyponaträmie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
Nicht bekannt Tumorlysesyndrom
Erkrankungen des Nervensyst
ems
Sehr häufig Kopfschmerzen (33%), Schwindelgefühl (11%)
Häufig Periphere Neuropathie
Gelegentlich Guillain-Barré syndrom
Augenerkrankungen
Häufig Verschwommene Sicht, Sehverschlechterung, Uveitis
Gelegentlich Chorioretinopathie, Ablösung des Netzhautpigmentepithels/
Netzhautablösung (RPED), periorbitales Ödem
Herzerkrankungen
Häufig Verminderte Ejektionsfraktion, Atrioventrikulärer Blockl,
Gelegentlich Bradykardie, Bündelzweigblockm
Selten Myokarditis*
Gefässerkrankungen
Sehr häufig Hypertonie (17 %), Hämorrhagief (19%)
Häufig Hypotonie, Lymphödem
Erkrankungen der Atemwege,
des Brustraums und
Mediastinums
Sehr häufig Husten (20 %)
Häufig Dyspnoe
Gelegentlich Pneumonitis
Erkrankungen des Gastrointe
stinaltrakts
Sehr häufig Übelkeit (38 %), Diarrhö (31 %), Erbrechen (29 %), Bauchschmerzen
(17%)g, Verstopfung (14 %)
Häufig Mundtrockenheit, Stomatitis
Gelegentlich Pankreatitis, Kolitis
Selten gastrointestinale Perforation
Leber und Gallenerkrankunge
n
Sehr häufig Erhöhte Alaninaminotransferase (14 %), Erhöhte
Aspartataminotransferase (14 %)
Häufig Erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Erhöhte Konzentrationen der
Gamma-Glutamyltransferase
Erkrankungen der Haut und
des Unterhautgewebes
Sehr häufig Ausschlag (25 %), Trockene Haut (13 %), Pruritus (11 %), Erythemh
(10%)
Häufig akneiforme Dermatitis, aktinische Keratose, Nachtschweiss,
Hyperkeratose, Alopezie, Erythrodysästhesie-Syndrom der Handflächen
und Fusssohlen, Hautläsion, Hyperhidrose, Hautfissuren, Pannikulitis,
Lichtempfindlichkeiti
Nicht bekannt Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom),
Tattoo-assoziierte Hautreaktionen*
Skelettmuskulatur-,
Bindegewebs- und Knochenerk
rankungen
Sehr häufig Arthralgie (26%), Myalgie (15 %), Schmerzen in den Extremitäten (11
%), Muskelkrämpfek (10%)
Häufig Erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut
Erkrankungen der Nieren
und Harnwege
Häufig Nierenversagen
Gelegentlich Nephritis
Allgemeine Erkrankungen
und Beschwerden am
Verabreichungsort
Sehr häufig Pyrexie (57 %), Müdigkeit (38 %), Schüttelfrost (31 %), peripheres
Ödem (16 %), Asthenie (15 %), grippaler Infekt (10%)
Häufig Schleimhautentzündung, Gesichtsödem
a Das Sicherheitsprofil von MEK116513 ähnelt im Allgemeinen dem von MEK115306, mit folgenden Ausnahmen: 1) Die folgenden Nebenwirkungen haben eine höhere Häufigkeitskategorie im Vergleich zu MEK115306: Muskelkrämpfe (sehr häufig); Nierenversagen und Lymphödem (häufig); akutes Nierenversagen (gelegentlich); 2) Die folgenden Nebenwirkungen traten in MEK116513 auf, aber nicht in MEK115306: Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Dysfunktion, interstitielle Lungenerkrankung (gelegentlich). 3) Die folgende Nebenwirkung ist in MEK116513 und BRF115532 aufgetreten, aber nicht in MEK115306 und BRF113928: Rhabdomyolyse (gelegentlich)
b schliesst die, SCC der Haut, SCC in-situ (Morbus Bowen) und Keratoakanthom ein
c schliesst Papillome, Hautpapillome ein
d schliesst bösartiges Melanom; metastasiertes, bösartiges Melanom und oberflächlich spreitendes Melanom im Stadium III ein
e schliesst Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimittel ein
f Blutungen von verschiedenen Stellen, einschliesslich intrakranieller Blutungen und tödlicher Blutungen
g schliesst Abdominalschmerz, Oberbauchschmerzen und Unterbauchschmerzen ein
h schliesst Erythem, generalisiertes Erythem ein
i Fälle von Lichtempfindlichkeit wurden auch während der Post-Marketing-Erfahrung beobachtet. Alle in den klinischen Studien COMBI-d und COMBI-v berichteten Fälle waren vom Grad 1 und es war keine Dosisänderung erforderlich.
k schliesst Muskelkrämpfe und muskuloskelettale Steifigkeit ein
*Häufigkeit basiert auf dem Bericht nach der Markteinführung
lDer atrioventrikuläre Block umfasst den atrioventrikulären Block, den atrioventrikulären Block ersten Grades, den atrioventrikulären Block zweiten Grades und den vollständigen atrioventrikulären Block.
m Der Bündelzweigblock umfasst den rechten Bündelzweigblock und den linken Bündelzweigblock.
Spezialpopulationen
Pädiatrische Patienten
Mekinist in Kombination mit Dabrafenib
Die Sicherheit von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib wurde bei 171 pädiatrischen Patienten in zwei Studien untersucht (Studie DRB436G2201; n=123 und Studie TMT212 X2101, n = 48), davon 159 mit BRAF V600E-Mutation-positivem Gliom.
Das allgemeine Sicherheitsprofil in der pädiatrischen Population war ähnlich wie das bei Erwachsenen beobachtete Sicherheitsprofil. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥20%) waren Fieber (Pyrexie) (65%), Hautausschlag (47%), Kopfschmerzen (39%), Erbrechen (38%), trockene Haut (34%), Müdigkeit (Fatigue) (33%), Diarrhoe (30%), Blutungen (29%), Neutropenie (25%), Übelkeit (25%), akneiforme Dermatitis (25%), Bauchschmerzen (23%), Husten (21%) und Transaminasen erhöht (21.6%).
Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde eine unerwünschte Arzneimittelwirkung in Form einer Gewichtszunahme mit einer Häufigkeit von 16 % (sehr häufig) festgestellt. Bei 61 von 171 Patienten (36 %) war der BMI im Vergleich zu Baseline um ≥2 BMI-Perzentilkategorien gestiegen.
In Studie DRB436G2201 wurde bei 20,5% (15 von 73) der pädiatrischen Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt wurden, eine COVID-19 Infektion berichtet, in einem Fall vom Schweregrad ≥3.
Im pädiatrischen Sicherheitspool wurde bei 8,7% (14 von 161) der pädiatrischen Patienten unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib eine Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) von 10 % oder mehr gegenüber dem Ausgangswert und unterhalb der institutionellen Untergrenze des Normalwerts (LLN) beobachtet.
Weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu erwachsenen Patienten häufiger auftraten, waren Neutropenie, akneiforme Dermatitis, Paronychie, Anämie, Leukopenie, Papillom der Haut (sehr häufig); generalisierte exfoliative Dermatitis, Überempfindlichkeit und Pankreatitis (häufig). Darüber hinaus war in der LGG-Kohorte der Studie G2201 die relative Inzidenz von Lymphozytenerhöhungen, Magnesiumerhöhungen und niedrigem systolischem Blutdruck bei zielgerichteter Therapie höher als bei Chemotherapie.
Tabelle 8: Häufigste unerwünschte Arzneimittelwirkungen vom Grad 3/4 (≥2%) bei Mekinist in Kombination mit Dabrafenib bei pädiatrischen Patienten
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Mekinist in Kombinat
ion mit Dabrafenib
N=171
Grade 3 und 4 (%)
Neutropenie1 25 (15)
Fieber (Pyrexie) 19 (11)
Transaminasen erhöht2 11 (6)
Gewichtszunahme (Gewicht erhöht) 9 (5)
Kopfschmerzen 5 (3)
Erbrechen 5 (3)
Hypotension 4 (2)
Hautausschlag3 4 (2)
Alkalische Phosphatase im Blut erhöht 4 (2)
1 Neutropenie umfasst Neutrophilenzahl erniedrigt, Neutropenie und febrile
Neutropenie. 2 Erhöhte Transaminasen umfassen erhöhte
Aspartat-Aminotransferase, erhöhte Alanin-Aminotransferase,
Hypertransaminasämie und erhöhte Transaminasen 3 Ausschlag umfasst Ausschlag,
Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, erythematöser Hautausschlag und
Ausschlag makulös.
Bei pädiatrischen Patienten unter 6 Jahren wurden unter kombinierter Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib mehr schwerwiegende Ereignisse berichtet als bei Patienten im Alter zwischen 6 und 12 Jahren. Fieber trat bei Kindern unter 6 Jahre häufiger auf als bei älteren pädiatrischen Patienten.
Der pädiatrische Sicherheitspool enthält nur vier Kinder im Alter zwischen 1 und 2 Jahren, so dass das Sicherheitsprofil in dieser Alterkategorie unvollständig charakterisiert ist.
QT-Verlängerung
Für Informationen zu QT-Verlängerung siehe "Eigenschaften/Wirkungen" .
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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