Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Mekinist sollte von einem in der Anwendung onkologischer Arzneimittel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Mekinist ist in zwei Darreichungsformen erhältlich: als Tabletten und als Pulver zum Herstellen einer Lösung zum Einnehmen.
Vor der Einnahme von Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll das Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation gemäss der zugelassenen Indikation anhand eines validierten Tests bestätigt sein. Mekinist in Kombination mit Dabrafenib soll nicht in Patienten angewandt werden, welche einen BRAF Wild-Typ Tumor aufweisen (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Übliche Dosierung
Filmtabletten
Bei erwachsenen Patienten, die Mekinist in Kombination mit Dabrafenib anwenden, beträgt die empfohlene Dosis für Mekinist Filmtabletten 2 mg oral einmal täglich und die empfohlene Dosis Dabrafenib 150 mg oral zweimal täglich unabhängig vom Körpergewicht (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
Bei pädiatrischen Patienten richtet sich die empfohlene Dosis für Mekinist nach dem Körpergewicht (Tabelle 1 für Tabletten und Tabelle 2 für Pulver).
Tabelle 1: Empfohlene gewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Tabletten für pädiatrische Patienten (Körpergewicht ≥26kg)
Körpergewicht Empfohlene Anfangsdosis von Mekinist Empfohlene Anfangsdosis von Dabrafenib
26 bis 37 kg 1 mg QD 75 mg BID
38 bis 50 kg 1.5 mg QD 100 mg BID
≥51 kg 2 mg QD 150 mg BID
Tabelle 2: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Körpergewicht Empfohlene Anfangsdosis Gesamtmenge der Lösung zum Einnehmen einmal täglich
(Kilogramm) (Gehalt an Trametinib)
8 kg 6 ml (0.3 mg)
9 kg 7 ml (0.35 mg)
10 kg 7 ml (0.35 mg)
11 kg 8 ml (0.4 mg)
12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg)
14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg)
18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg)
22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg)
26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg)
30 bis 33 kg 20 ml (1 mg)
34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg)
38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg)
42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg)
46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg)
≥51 kg 40 ml (2 mg)
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Bei unerwünschten Reaktionen kann eine Unterbrechung der Behandlung, eine Dosisreduktion oder der Behandlungsabbruch erforderlich werden (siehe "Tabelle 3, 4, 5 und 6" ).
Tabelle 3: Empfohlene Dosisreduktion von Mekinist Filmtabletten in Kombination mit Dabrafenib bei erwachsenen Patienten
Dosisreduktionen Dosis von Mekinist
Startdosis 2 mg oral einmal täglich
Erste Dosisreduktion 1.5 mg oral einmal täglich
Zweite Dosisreduktion 1 mg oral einmal täglich
Dritte Dosisreduktion keine weitere Dosisreduktion
Die Empfehlungen zur Dosisanpassungen von Dabrafenib sind der Fachinformation von Dabrafenib zu entnehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Mekinist 1 mg als Filmtabletten oral einmal täglich muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn es nicht verträglich ist.
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Die empfohlenen Dosierungen und Dosisreduktionen für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen basieren auf dem Körpergewicht (Tabelle 4)
Tabelle 4: Empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierung und Dosisreduktion für Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Körpergewicht (Kilogramm) Empfohlene Dosis Gesamtmeng Dosisreduktionen
e der Lösung zum Einnehmen
einmal täglich (Gehalt an
Trametinib)
Erste Dosisreduktion Zweite Dosisreduktion
(einmal täglich) (einmal täglich)
8 kg 6 ml (0.3 mg) 5 ml 3 ml
9 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
10 kg 7 ml (0.35 mg) 5 ml 4 ml
11 kg 8 ml (0.4 mg) 6 ml 4 ml
12 bis 13 kg 9 ml (0.45 mg) 7 ml 5 ml
14 bis 17 kg 11 ml (0.55 mg) 8 ml 6 ml
18 bis 21 kg 14 ml (0.7 mg) 11 ml 7 ml
22 bis 25 kg 17 ml (0.85 mg) 13 ml 9 ml
26 bis 29 kg 18 ml (0.9 mg) 14 ml 9 ml
30 bis 33 kg 20 ml (1 mg) 15 ml 10 ml
34 bis 37 kg 23 ml (1.15 mg) 17 ml 12 ml
38 bis 41 kg 25 ml (1.25 mg) 19 ml 13 ml
42 bis 45 kg 28 ml (1.4 mg) 21 ml 14 ml
46 bis 50 kg 32 ml (1.6 mg) 24 ml 16 ml
≥51 kg 40 ml (2 mg) 30 ml 20 ml
Dauerhaft absetzen, wenn
maximal zwei Dosisreduktion
en nicht vertragen werden.
Mekinist Lösung zum Einnehmen ist dauerhaft abzusetzen, wenn es nach der zweiten Dosisreduktion nicht verträglich ist.
Die empfohlenen Dosisreduktionen für Mekinist-Tabletten bei pädiatrischen Patienten finden Sie in Tabelle 5.
Tabelle 5: Empfohlene Dosisreduktionen für Mekinist Tabletten bei pädiatrischen Patienten
Dosisreduktion Empfohlene Anfangsdosis
1 mg oral QD 1.5 mg oral QD 2 mg oral QD
Erste Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD 1.5 mg oral QD
Zweite Dosisreduktion 0.5 mg oral QD 1 mg oral QD
Mekinist ist dauerhaft abzusetzen, wenn die niedrigste empfohlene Dosis nicht verträglich ist.
Tabelle 6: Empfohlene Dosierungsänderungen für Mekinist bei Nebenwirkungen
Schweregrad der Nebenwirkung [siehe Dosierungsänderung für Mekinistb
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen] a
Blutung
-Schweregrad 3 Mekinist unterbrechen. -Bei Besserung setzen Sie Mekinist
mit einer niedrigeren Dosis fort. -Falls keine Besserung
eintritt, Mekinist dauerhaft absetzen.
-Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
Venöse Thromboembolie
-Unkomplizierte tiefe Venenthrombose Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei
(TVT) oder Lungenembolie (LE) Besserung auf Schweregrad 0-1 Mekinist mit niedrigerer
Dosis wieder aufnehmen. -Wenn keine Besserung eintritt,
setzen Sie Mekinist dauerhaft ab.
-Lebensbedrohliche LE Mekinist dauerhaft absetzen.
Kardiomyopathie
-Asymptomatische, absolute Abnahme der Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 4 Wochen. -Wenn sich
linksventrikulären Ejektionsfraktion der LVEF-Wert auf einen normalen Wert verbessert hat,
(LVEF) von 10 % oder mehr gegenüber setzen Sie die Behandlung mit Mekinist mit einer
dem Ausgangswert und unterhalb der niedrigeren Dosis fort. -Wenn sich der LVEF-Wert nicht
institutionellen Untergrenze des auf den normalen Wert verbessert, muss Mekinist dauerhaft
Normalwerts (LLN) abgesetzt werden.
-Symptomatische Kardiomyopathie Mekinist dauerhaft absetzen.
-Absoluter Rückgang der LVEF von mehr
als 20 % gegenüber dem Ausgangswert,
der unter LLN liegt
Okulare Toxizitäten
-Abhebungen des retinalen Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei
Pigmentepithels (RPED) Besserung Mekinist mit gleicher oder niedrigerer Dosis
wieder aufnehmen. -Wenn keine Besserung eintritt, setzen
Sie Mekinist dauerhaft ab oder nehmen Sie Mekinist mit
einer niedrigeren Dosis wieder auf.
-Netzhautvenenverschluss (RVO) Mekinist dauerhaft absetzen.
Lungen
-Interstitielle Lungenerkrankung Mekinist dauerhaft absetzen.
(ILD)/Pneumonitis
Fieberreaktionen
-Fieber von 38°C bis 40°C (oder erste Unterbrechen Sie Mekinist, bis das Fieber abgeklungen
Symptome bei Rezidiv) ist, und setzen Sie dann Mekinist mit derselben oder
einer niedrigeren Dosis fort.
-Fieber über 40°C -Fieber, kompliziert -Unterbrechen Sie Mekinist bis die fieberhaften
durch Schüttelfrost, Hypotonie, Reaktionen für mindestens 24 Stunden abgeklungen sind,
Dehydration oder Nierenversagen und setzen Sie dann Mekinist mit einer niedrigeren Dosis
fort. Oder -Mekinist dauerhaft absetzen.
Hauttoxizitäten
-Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar Unterbrechen Sie Mekinist für bis zu 3 Wochen. -Bei
-Schweregrad 3 oder 4 Besserung setzen Sie Mekinist mit einer niedrigeren Dosis
fort. -Wenn keine Besserung eintritt, dauerhaft absetzen.
-Schwere kutane Nebenwirkungen (SCARs) Mekinist dauerhaft absetzen.
Andere Nebenwirkungen
-Schweregrad 2, wenn nicht tolerierbar Mekinist unterbrechen. -Bei Besserung auf Schweregrad 0-1
-Schweregrad 3 mit niedrigerer Dosis fortfahren. -Wenn keine Besserung
eintritt, dauerhaft absetzen.
-Erstes Auftreten von Schweregrad 4 -Unterbrechen Sie Mekinist, bis sich die Behandlung auf
Schweregrad 0-1 verbessert hat, und setzen Sie die
Behandlung dann mit einer niedrigeren Dosis fort. Oder
-Mekinist dauerhaft absetzen.
-Rezidiv Schweregrad 4 Mekinist dauerhaft absetzen.
a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0.
b Siehe Tabellen 3, 4 und 5 für empfohlene Dosisreduktionen von Mekinist.
c Für die folgenden Nebenwirkungen werden keine Dosisanpassungen für Mekinist empfohlen, wenn es zusammen mit Dabrafenib verabreicht wird: nicht-kutane maligne Erkrankungen und Uveitis. Eine Dosisanpassung von Mekinist ist bei neuen primären Malignomen der Haut nicht erforderlich.
Beachten Sie die Fachinformation von Dabrafenib für Dosisanpassungen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Dabrafenib.
Sobald die unerwünschten Wirkungen bei einem Patienten wirksam unter Kontrolle gebracht wurden, kann eine Reeskalation der Dosis nach den gleichen Dosierungsschritten wie im Fall einer Deeskalation der Dosis erwogen werden. Die Mekinist-Dosis sollte 2 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Verabreichungsschema
Mekinist und Dabrafenib sind ohne Nahrungsmittel, d.h. mindestens eine Stunde vor bzw. frühestens zwei Stunden nach einer Mahlzeit einzunehmen (siehe "Pharmakokinetik" ).
Wenn Mekinist und Dabrafenib in Kombination eingenommen werden, ist die einmal tägliche Dosis Mekinist jeden Tag zur selben Uhrzeit entweder mit der morgendlichen oder der abendlichen Dabrafenib-Dosis einzunehmen. Die Pharmakokinetik der abendlichen Einnahme von Mekinist ist nicht untersucht worden, so dass die morgendliche Einnahme vorzuziehen ist.
Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Bei Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen handelt es sich um eine Flasche mit Pulver, das der Patient zur individuellen Zubereitung oder als gebrauchsfertige Lösung verwenden kann. Nachdem die Lösung zubereitet wurde, muss sie innerhalb von 35 Tagen verbraucht werden. Nicht verbrauchte Lösung muss 35 Tage nach der Rekonstitution verworfen werden.
Bei der Anwendung von Mekinist als Lösung zum Einnehmen muss der Arzt bzw. die Ärztin die Patienteninformation und die Anweisung zur Zubereitung und Einnahme von Mekinist durchlesen und mit dem Patienten oder der/den Pflegeperson(en) besprechen. Der Arzt sollte sich vergewissern, dass der Patient oder die Pflegeperson(en) verstehen, wie Mekinist Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen mit Wasser zu mischen und die richtige Tagesdosis zu verabreichen ist.
Eine vollständige und bebilderte Gebrauchsanweisung für die Herstellung der Lösung zum Einnehmen finden Sie in der Rubrik "Hinweise für die Anwendung und Handhabung" .
Therapiedauer
Eine Fortführung der Therapie wird bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Nebenwirkungen empfohlen.
Bei der adjuvanten Therapie des Melanoms ist die Therapiedauer auf maximal 1 Jahr begrenzt.
Bei pädiatrischen Patienten mit LGG wird eine Fortführung der Therapie bis zur Krankheitsprogression oder bis zu inakzeptabler Toxizität empfohlen. Dabei ist zu beachten, dass in den klinischen Studien bei pädiatrischen Patienten mit LGG deutliche Unterschiede in der Beurteilung der Wirksamkeit zwischen der unabhängigen Überprüfung und den Prüfzentren beobachtet wurden, die auch die Feststellung einer Krankheitsprogression umfassten (siehe auch "Klinische Wirksamkeit" ). Darüber hinaus gibt es nur begrenzte Daten zur Langzeit-Anwendung und optimaler Therapiedauer der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib in der pädiatrischen Population (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die mediane Therapiedauer in den relevanten klinischen Studien betrug bisher ca. 24 Monate (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Weiterhin liegen nur begrenzte Daten über Patienten mit LGG im Alter von über 18 Jahren vor, die eine erste systemische Therapie benötigen. Daher sollte die Fortsetzung der Behandlung bis ins Erwachsenenalter auf der Grundlage der vom Arzt bzw. der Ärztin vorgenommenen Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.
Behandlung von Pyrexie: Die Therapie sollte unterbrochen werden (Mekinist, wenn es als Monotherapie angewendet wird, bzw. sowohl Mekinist als auch Dabrafenib, wenn sie in Kombination angewendet werden), wenn die Körpertemperatur eines Patienten ≥38 °C (≥100,4 °F) beträgt. Im Falle eines Rezidivs kann die Therapie auch beim ersten Symptom einer Pyrexie unterbrochen werden. Eine Behandlung mit Antipyretika wie Ibuprofen oder Paracetamol sollte eingeleitet werden. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion untersucht werden (siehe Abschnitt "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die Behandlung mit Mekinist bzw. sowohl mit Mekinist als auch mit Dabrafenib, wenn diese in Kombination angewendet werden, sollte wieder aufgenommen werden, wenn der Patient seit mindestens 24 Stunden symptomfrei ist: Entweder (1) in der gleichen Dosisstufe oder (2) um eine Dosisstufe reduziert, falls die Pyrexie rezidivierend auftritt und/oder von anderen schweren Symptomen wie Dehydratation, Hypotonie oder Nierenversagen begleitet war. Die Anwendung von oralen Kortikosteroiden sollte in den Fällen in Betracht gezogen werden, in denen Antipyretika nicht ausreichend wirken.
Wenn unter gleichzeitiger Behandlung mit Mekinist und Dabrafenib behandlungsbedingte Toxizitätserscheinungen auftreten, sollten die Dosen beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert oder beide Behandlungen unterbrochen bzw. ganz abgebrochen werden, wobei die unten stehenden Ausnahmen gelten.
Ausnahmen, bei denen nur bei Mekinist eine Dosisänderung erforderlich ist:
-Reduzierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF)
-Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]), Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Chorioretinopathie
-Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease, ILD)
Behandlung von LVEF-Reduktion/Linksventrikuläre Dysfunktion
LVEF soll vor Einleitung der Behandlung mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib sowie einen Monat nach Einleitung der Therapie und danach alle 3 Monate während der Behandlung mittels Ultraschall des Herzens oder mittels MUGA (multi-gated acquisition) Scan beurteilt werden.
Bei Patienten, die mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib behandelt werden, ist die Mekinist-Behandlung zu unterbrechen bei Patienten mit asymptomatischer, absoluter Abnahme der LVEF um >10% gegenüber Behandlungsbeginn und einer Ejektionsfraktion unterhalb der unteren Normbereichsgrenze (LLN) für die jeweilige Einrichtung (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Mit Dabrafenib kann in unveränderter Dosierung weiterbehandelt werden. Wenn die LVEF wiederhergestellt ist, kann erneut mit der Mekinist-Behandlung begonnen werden, allerdings in einer um eine Dosisstufe reduzierten Dosis bei sorgfältiger Überwachung. Bei linksventrikulärer kardialer Dysfunktion vom Grad 3 oder 4 oder wenn die LVEF nicht wiederhergestellt werden kann, ist Mekinist dauerhaft abzusetzen.
Behandlung von Netzhautvenenverschluss (RVO [retinal vein occlusion]), Ablösung des Netzhautpigmentepithels/Netzhautablösung (RPED [retinal pigment epithelial detachment]) und Chorioretinopathie
Falls Patienten unter der Behandlung mit Mekinist über neu aufgetretene Sehstörungen berichten, wie zentrale Visusstörung, Verschwommensehen oder Verlust des Sehvermögens, ist eine dringende ophthalmologischen Abklärung notwendig. Bei Patienten, bei denen eine RVO diagnostiziert wird, sollte die Behandlung mit Mekinist endgültig abgesetzt werden. Die Therapie mit Dabrafenib kann in gleicher Dosierung weitergeführt werden. Falls eine RPED oder eine Chorioretinopathie diagnostiziert wird, folgen Sie dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-6 – die Behandlung mit Dabrafenib wird in derselben Dosis fortgesetzt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Behandlung Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Bei Pneumonitis- und ILD-Ereignissen folgen Sie nur dem Dosisanpassungsplan für Mekinist in Tabellen 3-5; es ist keine Änderung der Dabrafenib-Dosis erforderlich.
Kombinationstherapie
Angaben zur Dosisänderung von Dabrafenib finden Sie in der vollständigen Arzneimittelinformation von Dabrafenib.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung ist keine Dosisanpassung erforderlich. In einer populationspharmakokinetischen Analyse unterschieden sich die orale Clearance von Trametinib, und damit auch die Exposition, nicht signifikant zwischen Patienten mit leichter Leberfunktionsbeeinträchtigung und lebergesunden Patienten. Verfügbare Daten von Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung weisen auf eine begrenzte Auswirkung auf die Trametinib-Exposition hin (siehe "Pharmakokinetik" ). Mekinist soll bei Personen mit mässiger bis hochgradiger Leberfunktionsbeeinträchtigung mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Eine leichte bis mässige Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keine relevanten Auswirkungen auf die Populationspharmakokinetik von Trametinib (siehe "Pharmakokinetik" ).
Es liegen keine klinischen Daten zu Mekinist bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion vor, daher lassen sich bezüglich der Notwendigkeit einer Dosisanpassung keine Angaben machen.
Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Pädiatrische Population
Die Anwendung von Mekinist bei pädiatrischen Patienten im Alter von weniger als 1 Jahr ist nicht zugelassen. Aufgrund der renalen Toxizität von Dabrafenib in Untersuchungen zur juvenilen Toxizität bei Ratten wurden diese Patienten von klinischen Studien mit Mekinist in Kombination mit Dabrafenib ausgeschlossen. Für Kinder zwischen 1 und 2 Jahren liegen nur begrenzte Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine Dosis Mekinist vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 12 Stunden verbleiben. Wenn eine Dosis Dabrafenib vergessen wurde, sollte die Dosis nicht nachgeholt werden, wenn bis zur nächsten planmässigen Dosis weniger als 6 Stunden verbleiben.
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