Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FB01
Wirkungsmechanismus
Inotuzumab Ozogamicin ist ein CD22-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (AWK). Inotuzumab ist ein humanisierter lgG4-Antikörper, welcher spezifisch menschliches CD22 erkennt. Die niedermolekulare Verbindung Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist ein zytotoxisches halbsynthetisches natürliches Produkt. Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid ist mit dem Antikörper kovalent durch einen säureabspaltbaren Linker verknüpft. Nichtklinische Daten legen nahe, dass die Antikrebswirkung von Inotuzumab Ozogamicin auf die Bindung des AWK an CD22-exprimierende Tumorzellen, gefolgt von der Internalisierung des AWK-CD22-Komplexes und die intrazelluläre Freisetzung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid durch die hydrolytische Spaltung des Linkers zurückgeht. Die Aktivierung von Calicheamicin-N-acetyl-gamma-dimethylhydrazid induziert Doppelstrangbrüche in der DNA, was in der Folge Zellzyklusarrest und apoptotischen Zelltod induziert.
Pharmakodynamik
Während des Behandlungszeitraums war die pharmakodynamische Antwort auf Inotuzumab Ozogamicin durch den Abbau von CD22-positiven leukämischen Blasten gekennzeichnet.
Klinische Wirksamkeit
Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL, die 1 oder 2 Vorbehandlungsschema(ta) für ALL durchlaufen haben – Studie 1
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inotuzumab Ozogamicin bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer ALL wurden in einer randomisierten, offenen, internationalen, multizentrischen Phase-3-Studie untersucht (Studie 1). Es wurden Patienten ≥18 Jahre mit Ph- oder Ph+ rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL eingeschlossen. Alle Patienten mussten ≥5% Blastenzellen im Knochenmark haben und 1 oder 2 vorherige Induktionschemotherapie(n) für ALL erhalten haben. Bei Patienten mit Ph+ B-Vorläuferzellen-ALL musste die Behandlung mit mindestens 1 Tyrosinkinaseinhibitor sowie eine Standardchemotherapie fehlgeschlagen sein. Tabelle 1 zeigt die Dosierungen zur Behandlung der Patienten (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Insgesamt wurden 326 Patienten in dieser Studie randomisiert.
Von den 326 Patienten, welche randomisiert wurden, um Inotuzumab Ozogamicin (N=164) oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers zu erhalten (N=162), hatten 215 (66%) Patienten 1 Vorbehandlungsschema für ALL durchlaufen und 108 (33%) Patienten hatten 2 Vorbehandlungsschemata für ALL durchlaufen. Das Durchschnittsalter lag bei 47 Jahren (Range: 18-79 Jahre), 276 (85%) Patienten hatten Ph ALL, 206 (63%) Patienten hatten eine Dauer der ersten Remission von <12 Monaten und 55 (18%) Patienten hatten eine HSCT durchlaufen, bevor ihnen Inotuzumab Ozogamicin verabreicht oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfers durchgeführt wurde. Die 2 Behandlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen in Bezug auf die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika zu Studienbeginn.
Alle auswertbaren Patienten hatten B-Vorläuferzellen-ALL, die CD22 exprimierte, wobei ≥90% der auswertbaren Patienten auf ≥70% ihrer Leukämieblasten CD22-Expression hatten, wie vor der Behandlung durch Durchflusszytometrie in einem Zentrallabor nachgewiesen wurde.
Die primären Endpunkte waren CR/CRi, die von einem verblindeten, unabhängigen EAC bewertet wurden, und das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Endpunkte schlossen MRD-Negativität, die Dauer der Remission (DoR), die HSCT-Rate und das progressionsfreie Überleben (PFS) ein. CR/CRi, MRD und DoR wurden in den initialen 218 randomisierten Patienten untersucht, und OS, PFS und HSCT-Rate wurden in allen 326 randomisierten Patienten untersucht. Tabelle 5 zeigt die Wirksamkeitsergebnisse dieser Studie.
Tabelle 5: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer B-Vorläuferzellen-ALL, die mit Inotuzumab Ozogamicin oder einer Chemotherapie nach Wahl des Prüfers behandelt wurden (FLAG, MXN/Ara-C oder HIDAC)

ALL: akute lymphoblastische Leukämie; Ara-C: Cytarabin; CI: Konfidenzintervall; CR: vollständige Remission; CRi: komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration; DoR: Dauer der Remission; EAC: Endpunkt-Evaluationskommittee; FLAG: Fludarabin + Cytarabin + Granulocyten-Kolonie-stimulierender Faktor; HIDAC: hochdosiertes Cytarabin; HR: Hazard Ratio; HSCT: hämatopoetische Stammzelltransplantation; MRD: minimale Resterkrankung; MXN: Mitoxantron; N/n: Anzahl der Patienten; OS: Gesamtüberleben; PFS: progressionsfreies Überleben.
a CR wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten ≥100x109/l und absolute Neutrophilenzahl [ANC] ≥1x109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
b CRi wurde vom EAC wie folgt definiert: <5% Blastenzellen im Knochenmark und das Nichtvorhandensein von leukämischen Blastenzellen im peripheren Blut, teilweise Wiederherstellung des peripheren Blutbilds (Thrombozyten <100x109/l und/oder ANC <1x109/l) und Beseitigung jeglicher extramedullärer Erkrankungen.
c p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von Chi-Quadrat-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Die Abfolge des Gatekeeping-Verfahrens für die Endpunkte war CR/CRi, gefolgt von MRD und dann PFS.
d MRD-negativ wurde nach der Durchflusszytometrie definiert, d.h. leukämische Zellen umfassen <1x10-4 (<0.01%) der kernhaltigen Zellen des Knochenmarks.
e Rate wurde definiert als Anzahl der Patienten, die MRD-Negativität erreichten geteilt durch die Anzahl der Patienten, die CR/CRi nach EAC erreichten.
f DoR, basierend auf einem späteren Stichtag als CR/CRi wurde definiert für Patienten, die CR/CRi gemäss Bewertung des Prüfers erreichten, als Zeit ab dem ersten Ansprechen von CRa oder CRib entsprechend der Bewertung des Prüfers bis zum Zeitpunkt eines PFS-Ereignisses oder dem Zeitpunkt der Zensierung, falls kein PFS-Ereignis dokumentiert wurde.
g Schätzung unter Zuhilfenahme der stratifizierten Cox-Regression.
h p-Wert bei einseitigem Test, bei Einsatz von stratifiziertem Log-Rank-Test. Das einseitige Gesamt-alpha der Studie wurde zwischen den primären Endpunkten CR/CRi und OS aufgeteilt; Daher wurde ein p-Wert <0.0125 als Grenzwert für statistische Signifikanz angenommen. Hingegen wurde nach dem Berichtigen für die geplante Interim-Analyse ein p-Wert <0.0104 als Grenzwert für statistische Signifikanz in der finalen OS-Auswertung angenommen.
In den initial randomisierten 218 Patienten erreichten 64/88 (73%) und 21/88 (24%) der laut Endpoint Adjudication Committee (EAC) auf die Therapie ansprechenden Patienten CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms mit Inotuzumab Ozogamicin, und 29/32 (91%) und 1/32 (3%) der laut EAC auf die Therapie ansprechenden Patienten erreichten eine CR/CRi in den Zyklen 1 und 2 des Behandlungsarms der vom Prüfer gewählten Chemotherapie.
Die Ergebnisse für CR/CRi, MRD und DoR in den initialen 218 Patienten waren konsistent mit denen in allen 326 randomisierten Patienten.
Unter allen 326 randomisierten Patienten betrug die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten 22.8% im Inotuzumab Ozogamicin-Arm und 10.0% im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie. Obwohl die Häufigkeit früher Todesfälle nach HSCT im Inotuzumab Ozogamicin-Arm höher war (bis Tag 100), wurde bei Patienten, die sich einer HSCT unterzogen, im Inotuzumab Ozogamicin-Arm eine Verbesserung des Überlebens gegenüber der vom Prüfer gewählten Chemotherapie beobachtet.
Insgesamt hatten 79/164 (48.2%) Patienten im Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin und 35/162 (21.6%) Patienten im Behandlungsarm der vom Prüfer gewählten Chemotherapie eine nachfolgende HSCT. Dies schliesst jeweils 71 und 18 Patienten aus dem Behandlungsarm mit Inotuzumab Ozogamicin bzw. der vom Prüfer gewählten Chemotherapie mit ein, welche direkt eine HSCT anschlossen. Bei jenen Patienten, die direkt zu einer HSCT übergingen, betrug der mediane Abstand zwischen der letzten Dosis Inotuzumab Ozogamicin und der HSCT 4.9 Wochen (Bereich: 1-19 Wochen). Bei Patienten, die sich einer Follow-up-HSCT unterzogen hatten, betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) unter Inotuzumab Ozogamicin 11.9 Monate (95% KI: 9.2, 20.6) gegenüber 18.6 Monaten (95% KI: 14.6, 27.8) unter der vom Prüfarzt gewählten Chemotherapie und die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 24 Monaten lag bei 37.8% (95% KI: 27.2, 48.4) vs. 36.2% (95% KI: 20.3, 52.3).